Este documento trata sobre farmacocinética y describe diferentes procesos como la administración, absorción, distribución y eliminación de fármacos en el organismo. Explica conceptos como las vías de administración, los diferentes tipos de tejidos por los que las drogas pueden pasar, y los mecanismos de transporte como la difusión y los transportadores iónicos que facilitan el movimiento de fármacos. También analiza factores que afectan la absorción de drogas a través de membranas como la piel, pulmones e intest

1. FARMACOCIN ÉTICA 2º Semestre 2007

2. Farmacocinética: En este curso, el concepto de cinética alude al conjunto de procesos y variables que determinan la concentración de una droga en los distintos compartimientos relevantes para su acción a lo largo del tiempo.

6. Modalidades de pasaje Para pasar de un compartimiento a otro, las drogas pueden hacerlo a través de las células o entre las células. Este concepto se aplica en absorción, distribución y excreción. Tomado de un curso de la WSU.

10. Intestino y talla Koffeman et al ., Best Pract Res Clin Gastroenterol 17:879, 2003

11. Absorción de péptidos en intestino Di - y trip é ptid o s, ATB β-lact á m ico s, inhibidores de la ECA y varias prodrogas son captadas contra gradiente por los transportadores de péptidos 1 y 2 (PEPT1 y PEPT2 ), acoplados a movimiento de protones en ungradiente electroquímico de protones. La velocidad de transporte está determinada por el voltaje de membrana. Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

12. Algunos sustratos El panel b muestra la similitud estructural. Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

13. Absorción intestinal de colesterol El transportador NPC1L1 es el blanco de la ezetimiba, un inhibidor de la absorción de colesterol, empleado en dislipidemias. Levy et al ., Curr Op Lipidol 18:310, 2007

14. Más grande pero con menos resolución

20. Algunos transportadores son inhibibles por alimentos o sus componentes In vitro , 3 inhibidores (verapamil o , naringin a o hesperidin a ) redujeron el transporte por captación activa de fexofenadina por OATP1A2 Bailey et al ., Clinical Pharmacology & Therapeutics (2007) 81, 495

21. Algunos transportadores son inhibibles por alimentos o sus componentes En humanos (n=12), la administración de naringin a o jugo de pomelo redujeron la biodisponibilidad de fexofenadina (probablemente por inhibir OATP1A2 ). Bailey et al ., Clinical Pharmacology & Therapeutics (2007) 81, 495

23. Modelo de Transportadores heteroméricos de AA Cadena pesada Cadena liviana

24. Transportadores heteroméricos de aminoácidos: Modelo de intercambio secuencial 1 ) La unión de un sustrato a la cara externa (de mayor afinidad) aumenta afinidad por sustrato en la cara interna. ; 2 ) La unión de un sustrato en la cara interna forma un complejo ternario; 3 ) El transportador cambia la accesibilidad a ambas vías de transporte ; 4 ) La disociación del sustrato en la cara externa reduce la afinidad por el sustrato en la cara interna ; 5 ) Disociación del sustrato en la cara interna: Chillaron et al ., Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 281:F995 .

25. Reabsorción de aminoácidos en túbulo proximal Chillaron et al ., Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 281:F995 . El transporte requiere diferentes sistemas en membrana apical y basolateral. AA+ AA dibásicos

26. Piel como órgano de absorción

28. Administración subcutánea

30. Perfiles cinéticos de insulina humana y análogos Hirsch NEJM 352:174, 2005 Es un esquema!!! Puede haber enormes diferencias

31. Epitelio pulmonar en diferentes sitios Patton & Byron, Nat Rev Drug Discover 6:67, 2007

33. ¿Dónde se depositan las partículas inhaladas? Patton & Byron, Nat Rev Drug Discover 6:67, 2007

35. Barrera alvéolo-capilar Patton & Byron, Nat Rev Drug Discover 6:67, 2007

37. Efecto del tamaño Patton & Byron, Nat Rev Drug Discover 6:67, 2007 Se determinó el efecto del tamaño de las partículas de un aerosol sobre su depósito en el tracto respiratorio humano tras una inhalación lenta, conteniendo la respiración por 5 segundos. Las partículas más grandes se depositan en la vía aérea, en la boca o en la garganta. Las partículas más pequeñas se depositan en la región alveolar. Las partículas de menos de 1 µm pueden ser exhaladas, reduciendo el depósito profundo en el pulmón.

38. La vía inhalatoria es muy rápida (como la IV) pero con menor biodisponibilidad Patton & Byron, Nat Rev Drug Discover 6:67, 2007 El panel superior muestra en voluntarios sanos la concentración plasmática tras morfina inhalada (8,8 mg) o por inyección I.V. (4 mg). El panel inferior muestra el perfil plasmático de rizatriptán (un agonista serotoninérgico empleado en jaqueca) en perros, tras la inhalación de un aerosol (12 mg) o inyección subcutánea (25 mg).

39. ¿Cómo evolucionó? Diabetes Insulina Proteína en DPI 2006 Fibrosis quística Tobramicina Antibiótico en nebulizador acuoso 1998 Asma Salbutamol MDI con hidrofluoroalcano 1997 Fibrosis quística Dornasa Proteína en nebulizador acuoso 1996 Asma Terbutalina DPI multidosis 1988 Asma Noradrenalina Inhalador de polvo seco (DPI) 1960 Asma Salbutamol Inhalador de dosis medida (MDI), con freón 1956 Asma Hidrocortisona Nebulizador acuoso 1955 Asma Isoproterenol Nebulizador acuoso 1951 Infección pulmonar Penicilina Nebulizador acuoso 1945 Diabetes Insulina Nebulizador acuoso 1925 ? ? Nebulizador portátil de Sales-Giron 1860 Asma ? Cigarrillos de Potter 1802 TBC ? Inhalación de Bennet 1662 DC ? ? “ vapores” egipcios 1500 AC Enfermedad Droga Formulación/dispositivo Año

42. Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

50. Importancia de transportadores ppt de R. Kim en el 6º International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 2005

51. ¿Cómo funciona un transportador?

55. Influjo de rifampicina en células

56. Un nefrón (visión farmacológica)

59. Repaso de Glicoproteína P Tomado de Lee & Gottesman, J Clin Invest 101:287, 1998

60. MDR-1 (gp-P) Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

61. Concepto de barrera Existen varios ejemplos relevantes: la hemato-encefálica (BHE), la placentaria, la testicular. Esencialmente, es un concepto funcional, que en farmacocinética alude a algún grado de permeabilidad selectiva en una estructura determinada. Entre sus componentes estructurales, el más notorio es el tipo y función del endotelio vascular en el territorio involucrado

62. Placenta humana

66. Barrera Hemato-Encefálica ¿cómo pasarla? Engañarla con precursores. Bodor & Buchwald, Drug Discov Today 7:766, 2002

67. Efecto de metabolismo sobre excreción ( Weinshilboum , NEJM 348:529, 2003)

69. Glossary Terms Definition Genotype Phenotype Pharmacogenetics Pharmacogenomics Single nucleotide polymorephism or SNP Genetic polymorphism DNA microarray Genetic type A biological characteristic Genetic variations that may impact pharmacological response Phenotypic or pharmacodynamic changes as a result of genetic variations A single nucleotide alteration found along the genetic sequence Genetic changes along the genetic sequence which may alter biological activity Method utilizing immobilized genetic sequence to determine the level of gene expression .

74. CYP en REL Hemo El grupo Hemo está desproporcionado. Este tipo de citocromos cataliza más de 60 reacciones químicas diferentes. Tomado de Black, FASEB J, 1992.

77. Transferencia de electrones

79. Inducción de CYP450 Wilkinson, NEJM 352:2211, 2005 Panel superior : Mecanismo general, ejemplificado por Receptor X de pregnano y Receptor X de retinoides. Panel Inferior : cambio resultante en nivel plasmático de la droga sustrato (ej.: felodipina).

80. Receptor X de retinoides Shulman & Mangelsdorf, NEJM 353:604, 2005.

82. Funciones del RXR Shulman & Mangelsdorf, NEJM 353:604, 2005.

83. Regulation of Cholesterol and Lipid Handling in Metabolic Organ Systems by Nuclear Receptors. The major actions of RXR heterodimer partners at sites that participate in intermediary metabolism, absorption, energy storage, energy expenditure, and lipid transport are indicated. Dysfunction in these organ systems contributes to the pathogenesis of the metabolic syndrome. LDL denotes low-density lipoprotein cholesterol, and VLDL very-low-density lipoprotein cholesterol.

91. El Cremophor NR es un derivado del aceite de ricino (aceite de castor) El ricino ( Ricinus communis ) es una planta que naturalmente crece en espacios libres de Buenos Aires (y muchos otros lugares). El de la foto es de la Reserva Ecológica . El aceite se extrae delas semillas.

92. Veámoslo un poco más… Tradicionalmente, el aceite de ricino se usaba como purgante, con una limitación adicional por su gusto particularmente desagradable. El gusto del Cremophor también es muy feo, difícilmente enmascarable con agregados diversos.

94. Ácidos biliares y metabolismo de drogas Riddick et al ., Drug Metab Dispos. 2004; 32:367

95. Biotransforma-ción puede generar tóxicos Ginsberg et al ., Environ Health Perspect. 2005;113:1243 .

96. Defensa contra xenobióticos

97. Métodos de estudio Aunque múltiples procedimientos han sido y son empleados, la herramienta por excelencia es la determinación de la concentración de la droga en algún líquido biológico a lo largo del tiempo. El paradigma es la curva concentración-tiempo .

100. Biodisponibilidad y Bioequivalencia Una de las consecuencias importantes de la farmacocinética es determinar si la droga va a alcanzar la concentración necesaria en el sitio y momento necesarios. Esto no siempre ocurre...

102. BIODISPONIBILIDAD: PROBLEMAS EN EL PASADO Estos problemas fueron detectados en los años ’70 y condujeron a reformas en los requerimientos regulatorios en países desarrollados, incluyendo en la década siguiente el concepto de producto genérico .

103. Clorpropamida en EEUU Con igual dosis, el pico con una de las marcas es el 50% de las otras dos!!!!.

110. BE: Criterios usuales.

127. FARMACOGEN ÉTICA Y POLIMORFISMOS

128. Farmacogenética de acetilación ( Weinshilboum , NEJM 348:529, 2003)

129. Farmacogenética de CYP2D6 ( Weinshilboum , NEJM 348:529, 2003)

130. CYP2D6 y ADT Tomado de Weinshilboum , NEJM 348:529, 2003

131. TPMT Tomado de Weinshilboum , NEJM 348:529, 2003

135. Interacciones entre drogas y nutrientes Son conocidas desde hace décadas. Definición : una alteración en la cinética o dinamia de una droga o de un elemento nutricional, por su presencia conjunta, o una alteración del estado nutricional como resultado del agregado de una droga.

138. EFECTO DEL JUGO DE POMELO...  Agua o 1 Vaso de Jugo  5 días de jugo Concentración  5,5 ± 3,4 o 17,9 ± 3,3  23,9 ± 8,5

140. Efecto del jugo de pomelo Primer paso en absorción oral, ilustrado con felodipina y jugo de pomelo Wilkinson, NEJM 352:2211, 2005

142. Impacto hemodinámico de los cambios en [felodipina] [felodipina] Frecuencia cardíaca TA sistólica TA diastólica Wilkinson, NEJM 352:2211, 2005

143. Hasta con fitoterápicos!!! (Ej. Hierba de San Juan, Hypericum perforatum) El tratamiento in vitro con extracto de Hierba de San Juan o su principio activo (hiperforina) aumenta la cantidad de ARNm que codifica citocromo P-450 3A4, sin modificar el ARNm de la ß-actina

145. MODIFICACIONES EN ANCIANOS

147. Ancianos: Cambios en absorción

148. Distribución Con la edad aumenta la proporción de grasa corporal (casi se duplica en >75 a). Ginsberg et al ., Environ Health Perspect. 2005;113:1243 .

149. CYP450 hepáticos Ginsberg et al ., Environ Health Perspect. 2005;113:1243 . Con el envejecimiento disminuye el contenido de los citocromos P-450 hepáticos.

150. Variación de vidas medias por el envejecimiento El impacto de la edad es diferente, dependiendo del mecanismo involucrado Ginsberg et al ., Environ Health Perspect. 2005;113:1243 .

151. Reacciones adversas: Efecto de la edad El número absoluto aumenta marcadamente, aunque no tanto si se considera la cantidad de medicamentos consumidos!!! Ginsberg et al ., Environ Health Perspect. 2005;113:1243 .

153. BIODISPONIBILIDAD

154. Fracción Biodisponible (F)

157. Lo que suele ser inaceptable es que sea impredecible ( NO permite saber cuánto hay que administrar!!!). Hay excepciones importantes, que permiten variaciones de magnitud, pero aún dentro de ciertos límites, debe ser previsible cuánto va a estar biodisponible

158. Farmacocinética como causa de efectos adversos El caso más obvio: generación de metabolitos tóxicos. El caso más común: el resultado de interacciones.

159. Etanol y toxicidad de paracetamol Lee, NEJM 349:474, 2003

160. The Role of Ethanol in the Formation of N -acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI), the Toxic Metabolite of Acetaminophen (APAP), and the Dynamics of Enzyme Induction. Panel A depicts the variation in urinary levels of NAPQI over time, when ethanol competes with acetaminophen for cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1). Panels B, C, and D depict three phases of this process. During the metabolism of acetaminophen, NAPQI formation is diminished when alcohol is present, and although the rate at which CYP2E1 degrades is slowed, the half-life of the enzyme increases, from 7 hours (Panel B) to 37 hours. As long as ethanol remains in the body, there is competition between acetaminophen and ethanol for CYP2E1, which is temporarily more available (Panel C). As Panel D shows, once ethanol is removed, NAPQI formation is enhanced, resulting in increased hepatic injury in the 24 hours after the cessation of alcohol consumption. Adapted from Thummel et al. 10

161. Mecanismos de daño hepático por drogas Lee, NEJM 349:474, 2003

162. Injury to liver cells occurs in patterns specific to the intracellular organelles affected. The normal hepatocyte shown in the center of the figure may be affected in at least six ways, labeled A through F. Disruption of intracellular calcium homeostasis leads to the disassembly of actin fibrils at the surface of the hepatocyte, resulting in blebbing of the cell membrane, rupture, and cell lysis. In cholestatic diseases, disruption of actin filaments (B) may occur next to the canaliculus, the specialized portion of the cell responsible for bile excretion. 11 Loss of villous processes and the interruption of transport pumps such as multidrug-resistance–associated protein 3 (MRP3) prevent the excretion of bilirubin and other organic compounds. Many hepatocellular reactions involve the heme-containing cytochrome P-450 system (C), generating high-energy reactions that can lead to the covalent binding of drug to enzyme, thus creating new, nonfunctioning adducts. These enzyme–drug adducts migrate to the cell surface (D) in vesicles to serve as target immunogens for cytolytic attack by T cells, stimulating a multifaceted immune response involving both cytolytic T cells and cytokines. 12 Activation of apoptotic pathways by tumor necrosis factor (TNF- ) receptor or Fas may trigger the cascade of intercellular caspases (E), which results in programmed cell death with loss of nuclear chromatin. 13 Certain drugs inhibit mitochondrial function by a dual effect on both -oxidation (affecting energy production by inhibition of the synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide and flavin adenine dinucleotide, resulting in decreased ATP production) and the respiratory-chain enzymes (F). Free fatty acids cannot be metabolized, and the lack of aerobic respiration results in the accumulation of lactate and reactive oxygen species. The presence of reactive oxygen species may further disrupt mitochondrial DNA. This pattern of injury is characteristic of a variety of agents, including nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, which bind directly to mitochondrial DNA, as well as valproic acid, tetracycline, and aspirin. 14 Toxic metabolites excreted in bile may damage bile-duct epithelium (not shown). DD denotes death domain.