Clase farmacología neonatal

3. Grupos por Edades de la Población
Pediátrica
Grupos Edad
Pretérmino o prematuro Menos de 36 semanas de gestación
Neonato Menos de 30 días de edad
Infante De 1 mes hasta 1 año de edad
Niño De 1 año hasta 12 años de edad
Adolescente De 12 años hasta 18 años de edad

5. Farmacocinética
relacionada con la
edad diferencias en
niños comparados con
Adultos

6. Neonato Infante Niño
Absorción
Acidez Gástrica Disminuída Disminuída Igual
Tiempo de llenado
Gástrico
Disminuída Igual Igual
Motilidad GI Disminuída Disminuída Igual
Actividad de
Enzimas
Pancreáticas
Disminuída Disminuída Igual
Area de superficie
GI
Aumentada Aumentada Aumentada
Permeabilidad
cutánea
Aumentada Igual Igual
Distribución
Composición
corporal
Barrera Hemato-
Encefálica
Disminuída Igual Igual
Proteínas
Plasmáticas
Disminuída Igual Igual
Farmacocinética relacionada con la edad diferencias en niños
comparados con Adultos

7. Metabolismo
Hígado Disminuída Disminuída
Igual/
Aumentada
Eliminación
Flujo
Sanguíneo
Renal
Disminuída Disminuída Igual
Filtración
Glomerular
Disminuída Disminuída Igual
Función
Tubular
Disminuída Disminuída Igual
Neonato Infante Niño
Farmacocinética relacionada con la edad diferencias en niños
comparados con Adultos

8. Distribución
 Distribución de los fármacos en el neonato depende
sobre todo de:
• Cantidad de agua y lípidos en el cuerpo, y la unión del fármaco
a proteínas.
 Agua corporal (AC)
• Neonatos tienen mas AC que los adultos (70% vs 50%)
• A término: 70% del peso corporal es agua
• Pretérmino: 85% del peso corporal es agua.
 Lípidos corporales
• Los infantes pretérmino tienen mucho menos lípidos que los
infantes a término.
• Los fármacos solubles en Lípidos pueden no ser acumulados.
 Fármacos unidos a proteínas plasmáticas
• La unión de fármacos a la albúmina es reducida.
• Puede ocurrir competencia de los fármacos para unirse a la
albúmina.

9. Excreción de los Fármacos
 Tasa de FG es mucho menor en los recién nacidos que
en los infantes mayores, niños o adultos
 Esta limitación persiste durante los primeros días de
vida y mejora a partir de entonces.
 Tasa de FG Neonatal basada en la superficie corporal
• Nacimiento: Sólo el 30-40% del valor de adultos.
• 3 semanas: 50-60% del valor adulto.
• 6-12 meses: alcanza valores adultos.
Por lo tanto, se produce la eliminación renal es muy lento al principio.
 Los niños pequeños
Tienen una eliminación del fármaco más corta (t½) que los niños mayores
y los adultos. Probablemente debido a aumento de la eliminación renal y el
metabolismo.

10. Cumplimiento
 El cumplimiento puede ser difícil de lograr ya
que implica muchos factores
• Errores de medición
• Derrame y escupido o regurgitado.
 Recomendaciones para mejorar el
cumplimiento.
• Cajas de pastillas.
• Cuchara para la medicina calibrada.
• Pregunte si el padre da otra dosis después de escupir el
fármaco.
• Importancia del estrés por la duración del tratamiento.
• Indique si se debe despertar al niño durante la dosificación
cada 6 horas.
• Dale algo de responsabilidad al niño por su cuidado.

11. Dosis Pediatrica de Fármacos
 La mayoría de los fármacos aprobados para uso en
niños tienen dosis pediatrica en mg/Kg.
 Si no existe disponible recomendaciones, una
aproximación puede ser hecha por cualquiera de
los muchos métodos disponibles.
 Métods incluyen : Edad, peso, o area/superficie.
• Edad: Regla de Young
• Peso: Regla de Clark
• Dosis basadas sobre edad o peso son conservadoras.
• Dosis basadas sobre area son mucho mas adecuadas.
 En el cálculo de una dosis pediátrica,la dosis
nunca deberia exceeder la dosis de adulto.

12. Regla de Clark
 Formula de la Regla de Clark's es:
Peso del niño en libras/150 (peso de un adulto
“normal”) X la dosis usual de adulto. (para convertir
lbs a kg dividir por 2.2046.
 La dosis de adulto de una medicación es 30mg el niño
pesa 15lbs. ¿Cual es la dosis correcta?
30/150 = 1/5
1/5 x 30 mg = 6 mg
 Metodo preferido.

13. Regla de Young
 Las dosis pediátricas para niños mayores de 2
años basado en la dosis para adultos. No es tan
precisa como regla de Clark.
 Tome la edad del niño en años y dividala por su
edad mas 12.
 Multiplique esto por el numero de veces de la
dosis del adulto.
Dosis Pediátrica = [Edad/(Edad + 12)] x dosis de
adulto
 2/14 X 250mg = 35 mg para un niño de 2 años.

14. Absorción oral de Fármacos en Neonatos
vs Adultos
Fármaco Absorción Oral
Acetaminofen Disminuída
Ampicilina Aumentada
Diazepan Normal
Digoxina Normal
Penicilina G Aumentada
Fenobarbital Disminuída
Fenitoína Disminuída
Sulfonamidas Normal

16. Cloramfenicol en Infantes
 3320 gm infante, 44 semanas de gestación.
 Manchado de meconio, mal olor, el ROM
desconocido.
 Recibe procaína penicilina (50,00 unidades) +
cloramfenicol (250 mg) IM q8h - 230 mg/kg/dia x 72
hr
 Dia 4, color gris & frio, piel húmeda.
 Muere en la 106 hr, 8 hr despues de inicio de
colapso vascular.
Sutherland, Am J Dis Child 97:761-7, 1959

17. Cloramfenicol en Infantes Prematuros
All Infants 2001-2500 gm
n Deaths n Deaths
No antibiotics 32 6 17 1
Pen + strep 33 6 24 0
Chloramphenicol 30 19 16 8
Pen + strep +
chloramphenicol 31 21 15 6
Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959
Niños Prematuros nacidos ≥24 hrs después
de Ruptura de Membranas

18. Sindrome del Niño Gris
0 10 20 30 40 50 60 70 80
No Antibiotics
Pen + Strep
Chloramphenicol
% of Infants
Ictericia
Vomitos
Anorexia
Distress Resp.
Distención Abd.
Cianosis
Heces verdes
Letargo
Color ceniza
Muerte
4
4.1
4.3
4.5
4.6
4.7
5
5.3
5.7
Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959

19. Cloramfenicol niveles en Sangre
0
50
100
150
200
0 1 2 3 4
Dias de Vida
Total Nitro
Compuestos
[µg/ml]
Rango Terapéutico
Cloramfenicol dosis
Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959

20. Cloramfenicol Farmacocinética
Weiss et al., NEJM 262:787-94, 1960
4
6
8
10
30
50
0 12 24 36 48 60
Tiempo [hr]
Total Nitro
Compuestos
[µg/ml]
4-5 años. (n=3)
1-2 días (n=5)
10-16 días (n=3)
t1/2 - 26 hrs
t1/2 - 4 hrs
t1/2 - 10 hrs

21. Uso de Farmacos en Infantes y
Niños
 Escala dosis para adultos basado en el peso
corporal o área de superficie no tiene en cuenta los
cambios del desarrollo que afectan a la disposición
de fármacos o la sensibilidad del tejido / órgano.
 Impacto farmacológico de cambios de desarrollo a
menudo se descubre cuando toxicidad inesperada o
severa en bebés y niños conduce a estudios
farmacológicos detallados.
 Tragedias terapéuticas podrían evitarse mediante la
realización de estudios farmacológicos pediátricos
durante el proceso de desarrollo de medicamentos
(uso antes de gran propagación de agentes en
bebés y niños).

22. Ontogenia y Farmacología
 Órgano excretor (hígado y riñones) desarrollo tiene el mayor
impacto en la disponibilidad de fármacos (farmacocinética).
 Los cambios más dramáticos se producen durante los primeros
días o meses de vida.
 Anticipar las diferencias relacionadas con la edad en la
disposición de fármacos basados en el conocimiento de la
ontogenia.
 Efecto de la ontogenia en la sensibilidad del tejido / órgano para
medicamentos (farmacodinámica) está poco estudiada.
 Los estados de enfermedad pueden alterar PK / PD de un
medicamento.

23.  Tasa de Filtración Glomerular
• Baja al nacer.
• A termino neonato - 10-15 ml/min/m2
• Prematuro - 5-10 ml/min/m2
• TFG se duplica en la 1ra semana de edad
• Se alcanzan valores de adultos a los 6-12
meses de edad.
 Función Tubular
• Función Secretoria con discapacidad al nacer
• Desbalance Glomerulotubular
• Valores de Adulto al 1er año de edad.
Ontogenia Renal

24. Tasa de Filtración Glomerular
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 2 4 6 8 10 12 14
TFG
[ml/min/1.73 m2]
edad [meses]
Aperia, Acta Pædiatr Scand 64:393-8, 1975

25.  Fase 1 (oxidation, hydrolysis, reduction, demethylation)
• Actividad baja al nacer
• Madura a tasas variables
• Metabolismo oxidativo aumenta rapidamente despues de
nacer.
• Alcohol dehidrogenasa s encuenttra en niveles de adulto
a los 5 años
• Actividad en niños pequeños supera niveles adultos
 Fase 2 (conjugacion, acetilacion, metilacion)
• Conjugacion:
• Glucuronidacion al nacer
• Sulfatacion al nacer
• Acetilacion  al nacer, fenotipo “rapido” o “lento”
por 12-15 meses.
Ontogenia Hepática

26. Citocromos P450 (CYP) Enzimas
 Superfamilia de enzimas de Fase 1 (oxidación,
demetilación)
 Nomenclatura:
 17 Familias y 39 subfamilias en humanos
 CYP1, CYP2, CYP3 son enzimas primarias para la
metabolizacion de los fármacos.
 La mitad de todos los farmacos son metabolizados por la
subfailia CYP3A.
 CYP3A4 es la mas abundante enzima hepática del P450 y
metaboliza por lo menos 50 fármacos.
CYP3A4
Familia (>40%) Subfamilia (>55%)
Isoforma

27. Citocromos P450
PRESENTE EN FETO
APARECE AL
NACER
APARECE 3-4
MESES DE EDAD
CYP3A7* CYP2D6 CYP1A2
CYP1A1 CYP3A4*
CYP3A5 CYP2C9
CYP2C18/19
CYP2E1
* Most abundant formFormas mas abundantes

28. Ontogenia del CYP3A
0
0.5
1
1.5
0
0.05
0.1
0.15
<30s
>30s
<24h
1-7d
8-28d
1-3m
3-12m
>1año
Adulto
Fetus
Postnatal Age
CYP3A7
Actividad
CYP3A4
Actividad
LaCroix D et al. Eur J Biochem 247:625, 1997

29. Factores Afectan la distribución del
Fármaco
 Propiedades fisicoquimicas del farmaco.
 El gasto cardiaco/flujo sanguineo regional
 Grado de union a proteína/tejidos
 Composicion corporal.
• Agua Extracelular
• Tejido adiposo

30. Volumen de Distribución de Sulfas
Volumen de Distribucion [L/kg]
Routledge, J Antimicrob Chemother 34 Suppl A:19-24, 1994
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
Neonato
Infante
Niño
Adulto
Ancianos

31. Peso de Tejidos y Organos
% del Peso Total del Cuerpo
Feto Neonato Adulto
Musculo esqu. 25 25 40
Piel 13 4 6
Huesos 22 18 14
Corazón 0.6 0.5 0.4
Hígado 4 5 2
Riñones 0.7 1 0.5
Cerebro 13 12 2

32. Proteínas Plasmáticas
Cambios de los Valores de
Adultos
Neonato Infante Niño
Proteina Total   
Albumina   
1-Ac. glicoproteina   
Albumina Fetal Present Absent Absent
Globulina   

33. Conclusiones
 Niños (especialmente los recién nacidos) pueden
existir una reducida capacidad de eliminar los
fármacos.
 Anticipar los efectos de la ontogenia en el de
fármacos basado en vía de eliminación.
 Se necesitan más estudios farmacocinéticos
sistemáticos de los medicamentos en los niños.
 Sensibilidad de los tejidos a los efectos tóxicos
de los fármacos puede ser dependiente de la
edad.