Diplomado en validación

2
Plan
• Validación
– Propósito
– Origen
– Objetivos
– Definiciones
– Marco regulatorio

3
El PrincipalEl Principal ObjetivoObjetivo de lade la
ValidaciónValidación eses protegerproteger alal
PACIENTEPACIENTE

4
Pero hay otros beneficios
Un proceso validado es un proceso robusto
y capaz, que incrementa la calidad, reduce
desperdicios y en consecuencia reduce
costos.

5
Origenes
• Establecimiento de las cGMP´s (Actuales Practicas
de Fabricación) por parte de la FDA (1963)
• La aplicación de la validación en la industría
farmacéutica inició a mediados de los 70´s
• No adquirió carácter obligatorio hasta principios de
los 80´s
• Inició enfocada en los procesos más críticos
(Parenterales) y fue extendiendose a todos los
aspectos relativos a la calidad del producto
(Software y certificación de proveedores)

6
Origenes
• En 1987 emite la “Guía de Principios Generales para
la Validación de Procesos
• En 1998 la Secretaría de Salud emite la “NOM-059-
SSA1-1993” Buenas prácticas de fabricación para
establecimientos de la industria químico farmacéutica
dedicados a la fabricación de medicamentos.
• En Octubre de 2005 se emite el Proyecto de Norma
NOM-059-SSA1-2004, la cual establece (Sección
1.1) los requerimientos mínimos necesarios para el
proceso de los medicamentos

7
Validación ¿vs? Calificación

8
Calificación
• Definiciones:
– Calificación, a la evaluación de las características de los elementos
del proceso.
– Calificación del diseño, la evidencia documentada de que el diseño
propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para
el propósito proyectado
– Calificación de la instalación, la evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las
especificaciones de diseñopreviamente establecidas
– Calificación operacional, la evidencia documentada de que el
equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de
acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas.
– Calificación de la ejecución o desempeño, la evidencia
documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se
desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente
establecidos

9
Validación (Definiciones):
– VALIDACIÓN: Es la evidencia documentada que demuestra
que a través de un proceso específico se obtiene un producto
que cumple consistentemente con las especificaciones de
calidad establecidos. (NOM 059)
– Plan Maestro de Validación, documento que especifica la
información para la validación de la compañía, donde se
definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con
dicho plan deben ser establecidas.
– Validación Retrospectiva: Aplica a sistemas que han sido
utilizados por muchos años y que cuentan con gran cantidad de
evidencia de que funcionan adecuadamente. Solo aplicable
cuando el proceso ha sido robusto estadisticamente.
DESCARTADA

10
Calificación vs Validación
• Calificación
– Orientada a verificar y recabar evidencia
documental de que un equipo funciona conforme
a lo establecido
• Validación
– Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o
PROCESO funciona conforme a lo establecido
Calificación Validación
Pero no a la inversa

12
• Métodos Analíticos
¿?
¿Que debe validarse?
–Sístemas de
información
¿?

13
–Sistemas Críticos
¿?
• Limpiezas
¿?

14
• Procesos
¿?
–Instalaciones
¿?

15
–Equipo
¿?
–¿Personal?

16
¿Como validar /calificar todo?
• Plan
• Unidades
• Pruebas
• Resultados
• Revisión
• Reporte.

17
Costos de Validación
• Por tiempo invertido en:
– Documentación
– Elaboración de protocolos
– Elaboración de PNO´s
– Trabajo en campo
– Colección de datos
– Análisis de la información
– Etc.

18
Marco Regulatorio
• Normas Oficales Mexicanas
– NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación
para establecimientos de la industria químico
farmacéutica dedicada a la fabricación de medicamentos.
– PROY-NOM-059-SSA1-2004. Buenas prácticas de
fabricación para establecimientos de la industria químico
farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos
– NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación
para fármacos
• Internacionales
– Normas ISO
– Agencias regulatorias nacionales (FDA, INVIMA,
ANVISA, etc.)
– OMS

19
Validación de Procesos
NO Asépticos
Marzo 2008

20
NOM 059-SSA1-2006
Validación
3.82 Validación, a la evidencia documentada que
demuestra que a través de un proceso específico se
obtiene un producto que cumple consistentemente
con las especificaciones de calidad establecidas
(NOM 059)

21
Procesos
• Proceso: Método, sistema adoptado para llegar a
un determinado fin (Pequeño Larrouse Ilustrado)
• Proceso NO Aséptico
– Aquel que no requiere de condiciones que involucren
esterilidad, ejemplos:
• Sintesis de activos
• Fabricación Tabletas
• Fabricación Cápsulas
• Fabricación Suspensiones y Jarabes
• Fabricación Cremas y Tópicos
• Acondicionamiento Primario
• Acondicionamiento Secundario

22
Validación de procesos
• Objetivo
– Cumplir expectativas del cliente
• Cumplir marco regulatorio
• Asegurar calidad de producto
• Reducir costo
• Método
– Controlar las fases del proceso que son
significativas para la calidad del producto o
servicio
– Parte de un programa de calidad

23
• ¿Evidencia documentada?
– Da un alto grado de aseguramiento
– La validación NO es absoluta, un proceso
validado tiene cierta posibilidad de falla
– Hay que definir cual es el grado aceptable de
certidumbre
NOM 059-SSA1-2006

24
NOM 059-SSA1-2006
• Protocolos
– Calificación de Diseño (DQ)
– Calificación de Instalación (IQ)
– Calificación de Operación (OQ)
– Calificación de Funcionamiento (PQ)
– Validación de Procesos
• Aspectos a considerar al elaborar protocolo:
– Personal
– Áreas
– Materias primas
– Equipo
– Sistemas generales

25
CALIFICACIÓN DE
FUNCIONAMIENTO
CALIFICACIÓN DE
OPERACIÓN
CALIFICACIÓN DE
INSTALACIÓN
CALIFICACIÓN DE
DISEÑO
CONSTRUCCIÓN
DEL SISTEMA
ESPECIFICACIONES
DE REQUERIMIENTOS
DE USUARIO
ESPECIFICACIONES
FUNCIONALES
ESPECIFICACIONES
DE DISEÑO
INGENIERÍA BÁSICA/
DETALLE
Relacionado con
Relacionado con
Relacionado con
Relacionado
con

26
Especificaciones de Requerimientos
de Usuario
• Tips para elaborarlos
– Cada requerimiento enunciado, deberá ser únicamente
referenciado y no más largo de 250 palabras.
– Los requerimientos no deberán repetirse o contradecirse
– Las ERU deberán expresar requerimientos y no soluciones de
diseño
– Cada requerimiento deberá ser susceptible de probarse.
– Deberá distinguirse entre requerimientos
mandatorios/regulatorios y características deseadas.
– Revisión conjunta entre proveedor y usuario para verificar la
correcta interpretación de los requerimientos

27
Epecificaciones de
Requerimientos de Usuario
• Tips para elaborarlos
– Evite ambigüedades o lenguaje coloquial.
– No deben repetirse o contradecirse
– Las ERU deberán expresar requerimientos y
no soluciones de diseño
– Cada requerimiento deberá ser susceptible de
probarse.

28
Protocolos
• Objetivo
• Alcance
• Antecedentes
• Documentos de referencia
• Procedimiento
• Criterio de aceptación.
• Responsabilidades
• Planeación de la validación
• Anexos

29
Protocolo de Validación
• Se basa en un conocimiento claro y
profundo del proceso a validar
• Debe indicar un número suficiente de lotes
o corridas para demostrar la
reproducibilidad
• Se debe cubrir un análisis de riesgo que
permita afrontar los retos reales al sistema
o proceso

30
Planeación y análisis del
proceso de la validación
• Entrada - Proceso - Salida (EPS)
• Plan de validación.

31
Calificación de diseño
Objetivo
• Asegurar que existe evidencia documental que se
cubre con los criterios de calidad en el diseño del
equipo o sistema
• Establecer que sea apropiado para lograr los
resultados requeridos de forma segura, confiable
y robusta
• Adicionalmente es una forma de registrar los
conocimientos adquiridos por el equipo de
proyecto y el usuario final
• Debe contar con la revisión del equipo definido
en el PMV

32
• Esta calificación se aplicará en equipos/
sistemas/ procesos nuevos o modificados
y consistirá en contrastar el documento de
ingeniería básica o las especificaciones
técnicas del equipo/ sistema /proceso
contra dos aspectos:
– Requerimientos de usuarios
– Métodos de cálculo
– BPX´s y códigos de observancia para cada
empresa

33
• Requerimientos
• Cualquier necesidad o expectación de un sistema
debe estar detallados y reflejar como se usará el
sistema y donde estará localizado
• Punto de partida tanto para la validación, como
para la verificación.
• Los requerimientos reflejan las necesidades
establecidas o implícitas del cliente.
• Tipos de requerimientos: de diseño, funcionales,
de implementación, de desempeño o físicos

34
• El desarrollo de los requerimientos incluye la
identificación, análisis, y documentación de la
información acerca del dispositivo y su uso
propuesto.
• Considerar: distribución de las funciones del
sistema, condiciones de operación,
características del usuario, riesgos potenciales, y
tareas anticipadas.
• Especificar lo siguiente:
• Todas el rango de entradas al proceso
• Todas los requerimientos de salidas del sistema
• Todas las funciones que el sistema desarrollará.

35
• Ingeniería básica
• Documentación proveniente del proveedor
/diseñador en la fase de ingeniería de detalle para
describir los detalles de cosntrucción y funcionalidad
de la maquina
• Aspectos que deben presentarse en el documento:
– Descripción Funcional
– Requerimientos de Servicio
– Diagramas de Proceso e Instrumentación
– Plano general de ubicación
– Clave de identificación del equipo
– Especificación de componentes Mecánicos
– Lista de los lubricantes con posibilidad de contacto
incidental

36
• Ingeniería básica
• Aspectos que deben presentarse en el documento
(cont.):
– Planos eléctricos y neumáticos
– Planos de localización de instrumentos
– Sistemas de cómputo validados
– Especificaciones funcionales de diseño
– Especificaciones de diseño de sistemas de cómputo
(Hardware /Software)
– Lista preliminar de partes de repuesto

37
• Aspectos que deben revisarse en la CD:
– Sistemas de seguridad
• Protección de energía elcéctrica almacenada que
provoque accidentes
• Protección de superficies calientes
• Dispositivos de Bloqueo
• Alarmas
• Válvulas de alivio
– Aspectos de BPM
• De fácil limpieza
• Retención de residuos con filtros
• Acabados sanitarios sin zonas donde el producto
pueda retenerse

38
– Estándares de construcción
• Soldadura
• Arreglos
• Servicios
• Accesos
• Materiales de construcción
• Acabados
– Requerimientos de usuario
• Capacidad
• Temperatura
• Presión
• Volumen
• Visibilidad
• Cualquier requerimiento adicional

39
– Instrumentos críticos
• Listado de instrumentos críticos con su
incertidumbre, tolerancia y rango de operación
consistente
– Sistema eléctrico
• Diagrama de cableado
• Distribución de potencia
• Motores
• Relevadores

40
– Sistema de control
• Cotrolador
• Sensores de Instrumentación
– Interfase Hombre-Maquina
• Pantallas de programación (Displays)
• Niveles de acceso
• Alarmas
– Aspectos de mantenimiento
• Partes de repuesto
• Diagnóstico de fallas
• Programa sugerido de mantenimiento
– Documentación de soporte
• Manuales

41
Calificación de Instalación
• Verificará que todos los criterios de diseño e
instalación hallan sido concluidos
satisfactoriamente
• El procedimiento consiste por regla general
por un chequeo inicial de la maquina por
parte del fabricante (en presencia del
validador) bajo sus propios esquemas de
revisión y posteriormente se ejecutan las
pruebas requeridas en el protocolo del site

42
• Cada prueba a realizar debe cumplir con un
criterio de aceptación
• En caso de sistemas que se construyan en la
planta deberá realizarse auditorías aplicando
los PNO´s del constructor para verificar la
correcta construcción

43
• Deberán asimismo verificarse:
– Características del material de construcción con
certificados de análisis
– Calibración vigente y en rango de operación
– Sistemas instalados conforme a planos y diagramas
– Pasivación
• Toda prueba que no obtenga calificación
aprobatoria (No Conformidad) debe documentarse y
la calificación no se considerará concluida hasta
que se corrija o se justifique que no afectará la
calidad del proceso

44
Ejemplo
Prue
ba
No.
Nombre de la
Prueba
Método de Prueba Criterio de
Aceptación
Aceptado No
Aceptado
Iniciales Fecha
1.
1
Conexiones
Eléctricas
Verificar la tensión en
conexión, la
frequencia, el número
de fase presencia de
neutral y tierra en la
maquina
Los datos de conexión
eléctrica corresponden
con los definidos en
las especificaciones,
en la placa eléctrica de
la máquina y con el
manual del sistema
eléctrico suministrado
Manual del Sistema
Tension 415 V;
Frequencia 50 Hz;
Fases: 3; Neutral
(Si/No) Si; Tierra
(Si/No) Si.
RMP 22/Oct//06

45
Calificación de Operación
• Debe describir el propósito, método y
criterios de aceptación en detalle de cada
prueba a realizar durante la fase de
Calificación de operación
• Incluye:
– Pruebas de funcionamiento de operación
– Pruebas de paros de emergencia
– Sistemas de seguridad
– Panel de control
– Parámetros vs especificaciones
– Pruebas de falta de energía (paro y
rearranque)

46
Calificación de Operación
• Estos sistemas se retaran conforme al criterio de
peor de los casos (what if?)
• Adicionalmente deberán obtenerse las
condiciones de trabajo normal* (parámetros de
operación) sobre las que se redactarán los
PNO´s, incluyendo mantenimiento preventivo y
limpiezas.
• Otro aspecto a retar son las capacidades
máximas y mínimas del equipo
• La capacitación de los futuros operadores del
equipo se realiza en esta etapa
* De ser posible se deberían realizar las pruebas con elDe ser posible se deberían realizar las pruebas con el
productoproducto

47
Calificación de Funcionamiento /
Validación de Proceso
• Se realiza con operación normal
• Tres lotes (o ciclos de operación) como mínimo
• Requiere una definición de las variables de
proceso críticas
• Establecer intervalos de operación de variables
de control
• Realizar con muestreo de nivel alto del producto
que permita definir muestreo requerido para
contar con Control estadístico de procesos (CEP)
apropiado

48
¿ Qué causa variación ?
Manufac.
Tabletas
Entradas –
Variables de
Operación
Entradas –
Variables de
Operación
Salidas - medidas
de desempeño
Salidas - medidas
de desempeño
ProcesoProceso
• Todo puede ser visto como el producto de un proceso.
•Los factores que afectan el proceso causan variaciones en el
producto de dicho proceso.
Ruido (Causas
comunes de
Variación)
Ruido (Causas
comunes de
Variación)
Variables no
controlables
(Causas especiales
de Variación)
Variables no
controlables
(Causas especiales
de Variación)

49
Si no medimos,
nunca podremos
mejorar

50
Entendiendo las Variaciones
Interpretación de Histogramas
Cambio en el Proceso
2 fuentes afectan el proceso

51
• CAUSAS COMUNES
– Variación natural, inherente (causada por el diseño del sistema)
– Histograma - Muestra una distribución Normal
– Run Chart - No hay tendencias - No hay patrones
– Un proceso que solo tiene causas comunes de variación se lo
denomina ESTABLE o en control estadístico, es PREDECIBLE
Existen dos causas de variaciones distintas
Histogram
0
2
4
6
8
10
7.3 to <=
7.625
7.625 to
<= 7.95
7.95 to <=
8.275
8.275 to
<= 8.6
8.6 to <=
8.925
8.925 to
<= 9.25
9.25 to <=
9.575
9.575 to
<= 9.9
Class
#Observations
Normal Distribution
Mean = 8.5539
Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950
Run Chart
6
6.5
7
7.5
8
8.5
9
9.5
10
10.5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
X Axis
YAxis

52
• CAUSAS ESPECIALES DE VARIACION
– Variación Anormal
–Histograma - Muestra una distribución No-normal
–Run Chart - Patrones, espinas , tendencias, variaciones / cambios
abruptos
–Un proceso bajo la influencia de Causas Especiales de variación se
denomina INESTABLE, fuera de control estadístico, IMPREDECIBLE
Existen dos causas de variaciones distintas
Histogram
0
2
4
6
8
10
12
14
16
7.3 to <=
8.025
8.025 to
<= 8.75
8.75 to <=
9.475
9.475 to
<= 10.2
10.2 to <=
10.925
10.925 to
<= 11.65
11.65 to
<= 12.375
12.375 to
<= 13.1
Class
#Observations
Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
Run Chart
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
X Axis
YAxis

53
Centro del Proceso:
2
σ=σ
130 140 150 160 170
Distribución normal
n
)yy(
n
1i
2
i2
∑
=
−
=σ
n
y
y i
n
1i=
Σ
=
Varianza del proceso:
Nro de
veces que
se presentó
Desviación standard del proceso:

54
Distribución Normal
Ancho natural del proceso o
tolerancias naturales: + 3 sigma
1 sigma 68 %
2 sigmas 95 %
3 sigmas 99.73 %
¿Por qué medir
la calidad
en sigmas?

55
Capacidad de un proceso
• La habilidad del proceso de generar
productos que se encuentran dentro de
los límites de especificación

56
Indice de capacidad del proceso
La relación entre el ancho natural del proceso y las especificaciones del cliente
pueden expresarse en forma numeral llamada “Indice de Capacidad de Proceso”
(Cp). Este índice puede calcularse de la siguiente manera:
Cp =
Medida de Especificación
Medida del Proceso
Cp =
LS - LI
6 σ ’
Donde:
LS = Límite superior
LI = Límite inferior
σ ’ = Desviación estándar
de los puntos individuales
del proceso 10 14 16 18 20 22 24 26 30
Rango del Proceso
Especific. Cliente
LI LS-3 σ’ +3 σ’
Cp = LS - LI
6 σ ’
Cp = 30 - 10
6 (2)
Cp = 20
12
Cp = 1,667

57
Indice de capacidad del proceso
20 40
Cp =
20
25
= 0,8
20 40
Cp =
20
10
= 2,00
¿Qué es seis sigma?¿Qué es seis sigma?

58
Histogram
0
2
4
6
8
10
7.3 to <=
7.625
7.625 to
<= 7.95
7.95 to <=
8.275
8.275 to
<= 8.6
8.6 to <=
8.925
8.925 to
<= 9.25
9.25 to <=
9.575
9.575 to
<= 9.9
Class
#Observations
Normal Distribution
Mean = 8.5539
Std Dev = 0.6469
Histogram
0
2
4
6
8
10
7.3to<=
7.625
7.625to
<= 7.95
7.95to<=
8.275
8.275to
<= 8.6
8.6to<=
8.925
8.925to
<= 9.25
9.25to<=
9.575
9.575to
<= 9.9
Class
#Observations
NormalDistribution
Mean= 8.5539
StdDev = 0.6469
KS Test p-value= .6950
Histogram
0
2
4
6
8
10
12
14
16
7.3 to <=
8.025
8.025 to
<= 8.75
8.75 to <=
9.475
9.475 to
<= 10.2
10.2 to <=
10.925
10.925 to
<= 11.65
11.65 to
<= 12.375
12.375 to
<= 13.1
Class
#Observations
Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
Histogram
0
2
4
6
8
10
12
14
16
7.3to<=
8.025
8.025to
<=8.75
8.75to<=
9.475
9.475to
<= 10.2
10.2to<=
10.925
10.925to
<= 11.65
11.65to
<= 12.375
12.375to
<= 13.1
Class
#Observations
NormalDistribution
Mean= 9.7779
StdDev= 1.5198
KS Testp-value= .0839
ESTABLEINESTABLE
Buena capacidadMala capacidad
Capacidad vs. Estabilidad (En control estadístico)

59
Validación de Formas Sólidas
Marzo 2008

60
Prerrequisitos
• Primero que nada las instalaciones y equipos deben estar
calificados , de modo que aseguremos que todo el
equipo y los sistemas de control estan propiamente
instalados y funcionan conforme al diseño para soportar
cualquier proceso a validar
• Una vez cubierto este aspecto, cada proceso a desarrollar
en esa instalación deberá validarse para asegurar que
manufactura entregará producto consistentemente
• Finalmente es necesario realizar , especialmente en este
caso donde se presentan dificultades adicionales, una
validación de la limpieza y sanitización que permita
asegurar la eliminación de trazas de activo

61
Aspectos a cubrir en instalaciones
Servicios Requerimiento
Aire comprimido Sistema validado con al menos la misma calidad y
con los mismos requerimientos que el aire del
cuarto. Pruebas de integridad de filtros terminales
Agua Purificada Sistema validado con instrumentos calibrados,
programa de monitoreo microbiológico
/Fisicoqímico. Pruebas de integridad en flitros de
venteo
Agua potable Con sistema de cloración y monitoreo
microbiológico
Aire Acondicionado
/Cuarto
Sistema validado y conforme a la clase E del
proyecto NOM 059, programa de monitoreo
microbiológico /Fisicoqímico. Pruebas de integridad
de filtros terminales

62
Aspectos a cubrir en proceso
Aspecto Requerimiento
Dispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos
del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados.
Granulación
líquida
Tamaño del lote, tipo de mezclador, incluyendo posición de
cuchillas, mamparas y desmunuzador, velocidad de impulsor y
granulador. Temperatura, cantidad forma y velocidad de adición
de la solución aglutinante. Secuencia de carga de materias
primas. Método de determinación de fin de granulación: Método
de descarga, incluyendo el raspado. Verficación de
homogeneidad
Secado Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la
entrada y en la salida. Temperatura final del producto, tiempo de
secado, frecuencia de agitación y contenido de humedad del
gránulo

63
Cribado y
molienda del
gránulo
Tamaño de malla, tipo de molino, velocidad y dirección de la
rotación, velocidad de alimentación. Sistema de transferencia al
mezclador. Determinación de la distribución del tamaño de
partícula
Mezclador Tamaño del mezclador, forma, velocidad de rotación. Tamaño del
lote, métodos de carga y descarga. Procedimiento de
premezclado, cuando aplique. Verificación de uniformidad de
contenido en varios puntos. Rendimiento
Compresión /
Tableteadora
Verificar uniformidad de contenido, de peso, dureza, espesor,
friabilidad y desintegración. Muestrear estratificadamente para
detectar demezclado. Verificación de fase final de contenido de
activos
Velocidad de la maquina, forma de alimentación, parámetros de
precompresión y compresión. Punzones y matrices
Sistemas de rechazo con base en monitoreo de fuerzas
compactación.
Detector de metales funcional
Rendimiento

64
Recubrimiento Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la
entrada y en la salida. Temperatura del producto en las diferentes
etapas, velocidad de alimentación de las suspensión, presión de
aire de atomización, tipo y números de las pistolas, verificación de
estado de boquillas. Velocidad de rotación del bombo. Duración
de las etapas. Verificación de apariencia, peso, desintegración y
disolución
Blister Método y velocidad de alimentación
Velocidad de la máquina, temperatura y presión de sellado.
Integridad del empaque (hermeticidad).
Detectores de código de barras, detección de fallas en llenado.
Sensores de paro.
Equipo para detección de pinholes

65
Validación de Formas
Semisólidas
Marzo 2008

66
Dispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos
del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados. Manejo de parafina
caliente (chaqueta de calentamiento verificada)
Recipientes
Auxiliares de
grasas
Materiales de manufactura, sellos, perfiles de calentamiento/
enfriamiento (con placebo), velocidad de agitador, tiempos
definidos de fundido de grasas pesada y de las de bajo punto de
fusión. Desempeño del motor. Procedimiento de Limpieza x
Tanque de
proceso
Revisar, material de manufactura de tanque, agitador, sellos y
raspadores. Perfiles de enfriamiento/ calentamiento, incluyendo
temp. máximas y mínimas de operación. Revisión características
de mezclador, parámetros de operación y rangos. Aforo del
tanque (o calibrado de celdas de carga). Calibración de
instrumentos: termómetros, manómetros, velocidad, consumo
eléctrico. Materiales y operación deválvulas. Consumo eléctrico
durante el proceso. Revisión de homogeneidad de la mezcla.
Limpieza

67
Molino coloidal /
Mezclador de alta
potencia
Material del equipo, revisión de homogeneidad de
contenido, control de temperatura. Procedimiento de
limpieza
Bahías de limpieza Pruebas de espreado, ciclos/ procesos de limpieza,
verificación de trazas, monitoreo microbiológico,
drenaje sanitario
Máquina llenadora Limpieza de tubos, consistencia de llenado, detectores
de tubo vacio, lectores de código de barras,
verificación de sellado, alineación de tubos. Calidad
del aire en punto de llenado
Tiempo de
almacenamiento
Condiciones de temperatura, almacenamiento y
tiempos máximos en los cuales pueda estar el granel
sin empacarse

68
Validación de Sistemas Críticos
Marzo 2008

69
¿Cuáles sistemas son críticos?
• Agua purificada
• Agua para inyección
• Vapor “puro”
• Aire comprimido
• Aire acondicionado

•• ProcedimientoProcedimiento
–– Calificación de Diseño :Calificación de Diseño :
•• Bases de cálculo consistentes a lo requeridoBases de cálculo consistentes a lo requerido
•• Especificaciones conforme a las guías de diseñoEspecificaciones conforme a las guías de diseño
que se establezcan como estandar (FDA, ISO,que se establezcan como estandar (FDA, ISO,
ISPE)ISPE)
•• Manejo de Materiales, Códigos, estándares,Manejo de Materiales, Códigos, estándares,
Procedimientos de operación y formatos para lasProcedimientos de operación y formatos para las
verificaciones del sistemaverificaciones del sistema
•• Fijar los instrumentos críticos y verificar susFijar los instrumentos críticos y verificar sus
característicascaracterísticas
VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS

••ProcedimientoProcedimiento
–– Calificación de Instalación :Calificación de Instalación :
•• Planos finales del sistema y Manuales de instalaciónPlanos finales del sistema y Manuales de instalación
•• Auditorias en el área con base en manuales yAuditorias en el área con base en manuales y
procedimientos con aval deprocedimientos con aval del área de Calidadl área de Calidad
•• Verificación de estado final del sistema contra los planosVerificación de estado final del sistema contra los planos
•• Realización y reporte de la prueba hidrostáticaRealización y reporte de la prueba hidrostática
VALIDACIÓN DE SISTEMAS
CRÍTICOS

•• ProcedimientoProcedimiento
–– Calificación de Operación :Calificación de Operación :
•• Verificación funcional del sistemaVerificación funcional del sistema
•• Establecimiento de intervalos de operación y AlarmasEstablecimiento de intervalos de operación y Alarmas
•• Procedimientos de operación del sistemaProcedimientos de operación del sistema
•• Pruebas de Alarmas y ParosPruebas de Alarmas y Paros
•• Filtros de venteoFiltros de venteo
VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOSVALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS

••ProcedimientoProcedimiento
–– Calificación de Funcionamiento :Calificación de Funcionamiento :
•• Establecimiento niveles de controlEstablecimiento niveles de control
•• Procedimientos de operación del sistemaProcedimientos de operación del sistema
•• Parámetros a seguir por operadores (Bitácoras) y AseguramientoParámetros a seguir por operadores (Bitácoras) y Aseguramiento
(Programa de monitoreos)(Programa de monitoreos)
VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOSVALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS
Sistema de Agua Destilada

••Puntos a considerarPuntos a considerar
–– Verificación de agua potable surtida a la plantaVerificación de agua potable surtida a la planta
–– Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)
–– Filtros de venteoFiltros de venteo (tipo, procedimiento para instalación y(tipo, procedimiento para instalación y
esterilización)esterilización)
–– Parámetros para la regeneración de sistemas deParámetros para la regeneración de sistemas de
tratamiento (Columnas de intercambio iónico)tratamiento (Columnas de intercambio iónico)
–– Contar con datos diferenciados del sistema de generación yContar con datos diferenciados del sistema de generación y
del de distribucióndel de distribución
–– Instrumentos calibradosInstrumentos calibrados (TOC y conductímetro(TOC y conductímetro
especialmente)especialmente)
–– PNO´s consistentes con el reporte de ValidaciónPNO´s consistentes con el reporte de Validación
–– Verificar la drenabilidad del sistemaVerificar la drenabilidad del sistema
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUAVALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA

••Puntos a considerarPuntos a considerar
–– Capacidad del compresorCapacidad del compresor
–– Cuidar que el compresor sea libre de aceiteCuidar que el compresor sea libre de aceite
–– Servicios requeridos (agua de enfriamiento)Servicios requeridos (agua de enfriamiento)
–– Pruebas y periodos de cambio de filtrosPruebas y periodos de cambio de filtros
–– Proceso de regeneración de los secadores de aireProceso de regeneración de los secadores de aire
VALIDACIÓN DE AIRE COMPRIMIDOVALIDACIÓN DE AIRE COMPRIMIDO

76
Monitoreos de condiciones ambientales
22. Apéndice A. Zonas de fabricación farmacéutica
Clase Ejemplos de Procesos Partículas No Viables/m3 Partículas Viables Velocidad y
Cambios de Aire
Retención
de
partículas
>0,5 µm
Presión
Diferencial,
Flujo de Aire,
Temperatura y
humedad
Vestimenta
Condiciones
Estáticas/Dinámicas1 Frecuencia
de
Monitoreo
(UFC’s) Frecuencia de
monitoreo
(0,5 – 5 µm) > 5 µm
A Preparación y Llenados
Asépticos
Llenado de soluciones
parenterales con
esterilización terminal
Pruebas de Esterilidad
Muestreo, pesado y surtido
de Materias Primas Estériles
Llenado de productos o
componentes biológicos
≤ 3 500/≤ 3 500
0 C/ 6
MESES
≤ 1/m3 y
≤ 1/placa# y
≤ 1/huella##
Diaria/Turno
Flujo vertical
laminar 0,3 m/s**
Flujo horizontal
laminar 0,45 m/s
+ 20%
Filtros
terminales
99.997%
eficiencia
≥15Pa con
respecto a Zonas
no Asépticas,
aplicando un
concepto de
cascada
18 a 25C
30 a 65% HR
Uniforme para
Area Aséptica
Estéril, cofia,
Cubrebocas,
Cubrezapatos
guantes y
gogles.
B Entorno de clase A para
productos que no llevan
Corredores asépticos
Exclusas a cuartos de
llenado
Cuartos vestidores para
áreas Clase A
≤ 3 500/ ≤
350 000
0/2 000 C/ 6
MESES
≤10/m
3 y
≤5/placa#
≤5/huella##
Diaria/Turno n.a./
≥20/h
Filtros
terminales
99.997%
eficiencia
≥15Pa con
respecto a Zonas
no Asépticas,
aplicando un
concepto de
cascada
18 a 25C
30 a 65% HR
Igual que en
zona A
C Preparación de soluciones
para filtración esterilizante y
para esterilización terminal y
componentes
Entorno de clase A para
productos que llevan
≤ 350 000/
≤ 3 500 000
≤2 000 /
≤20 000
C/ 6
MESES
≤100/m
3 y
≤50/placa#
Semanalmente n.a./
≥20/h
Filtros
terminales
99.997%
eficiencia
≥ 10 Pa
18 a 25C
30 a 65% HR
Igual que en
Zona A/B, no
es necesario
utilizar Gogles
D Almacenamiento de
accesorios después del
lavado
pasillos a clase C
Cuartos de acceso a las
áreas de aisladores
Preparación de componentes
Cuartos incubadores
≤ 3 500 000/
A definir2
20 000 /
A
definir2
C/ 6
MESES
≤200/m
3 o
≤100/placa#
mensualmente n.a.
≥10/h
95% ≥ 5 Uniforme de
Planta limpio,
cabello y
barba/bigote
cubierto

77
Monitoreos de condiciones ambientales
Clase Ejemplos de Procesos Partículas No Viables/m3 Partículas Viables Velocidad y
Cambios de Aire
Retención de
partículas
>0,5 µm
Presión
Diferencial, Flujo
de Aire,
Temperatura y
humedad
Vestimenta
(UFC’s) Frecuencia de
monitoreo
E Preparación de formas
farmacéuticas No Estériles.
Envasado primario de formas
orales
Muestreo, Pesado y Surtido de
materias primas no estériles
Preparación y llenado de formas
tópicas (rectales, vaginales) No
Estériles
A definir2
≤200/m
3 o
≤100/placa#
Mensualmente, n.a.
≥10/h 95% eficiencia
Presión negativa
donde se generan
polvos
contaminantes de
activos con
respecto a los
cuartos adyacentes
18°C a 25°C, de
acuerdo al
producto
procesado
30 a 60% HR
Uniforme de
Planta limpio,
cabello y
barba/bigote
cubierto,
cubrebocas y
guantes
F Empaque Secundario
Areas Técnicas dentro de
Producción
n.a. n.a. n.a. n.a.
≥10/h 85% eficiencia
Presión negativa
donde se generan
partículas con
respecto a los
cuartos adyacentes
Uniforme de
Planta Limpio,
cabello cubierto
G Almacén
Laboratorio de Control de
Calidad
n.a. n.a. n.a. n.a.
≥6/h
n.a. n.a.
Presión negativa
respecto a las áreas
de producción y
empaque primario
y Presión positiva
respecto al medio
ambiente externo
Ropa de
seguridad
NOTAS:
1. El conteo de partículas puede ser realizado durante la operación, sin embargo, es recomendable realizarlo en condiciones
estáticas de acuerdo a la clasificación establecida en ISO
2. El requisito y límite dependerá de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella.
* O menor cuando las características del producto lo requiera.
** O mayor cuando las características del producto, proceso o área lo requiera.
# Placa de sedimentación, 90 mm/4 h o placa de contacto, 55 mm.
## Huella de 5 dedos a placa de contacto.
n/a: No aplica.

78
• Mantenimiento de la Validación
• Programa de Acabados Sanitarios
• Programa de Monitoreo Completo
P. Diferenciales
Conteo de Partículas viables y no viables
Cambios por hora
• Pruebas especiales
Pruebas de integridad
Pruebas de Unidireccionalidad
C. de partículas en CNO en áreas estériles
Condiciones Ambientales
y Calificación de áreas

79
Monitoreos de condiciones
ambientales
• Acabados Sanitarios
– Piso
Sin grietas
– Techo
Superficie no descarapelada, sin grietas ni escamas
Si separación con marcos de los gabinetes, filtros y rejillas
– Luminarias
Con su respectiva mica
Micas sin roturas y bien colocadas
Funcionando correctamente

80
• Conteo de partículas no viables
– Condiciones de muestreo
Condiciones de descanso: sin personal pero con servicios
funcionando
Condiciones de operación: con personal, equipos y
servicios funcionando
Monitoreos de condiciones
ambientales

81
PLAN MAESTRO DE
VALIDACIÓN
MARZO 2008

82
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
• Documentos que incluye (14.2.2):
– Política de validación
– Estuctura organizacional de las actividades de
Validación (Recursos humanos necesarios)
– Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y
procesos a validar
– Formato a usarse para protocolos y reportes
– Planeación y Programación
– Control de cambios
– Referencia a documentos existentes (políticas /
Normas / códigos a aplicar)

83
Plan Maestro de Validación
• Debe indicar:
– Vigencia
– Objetivo
– Alcance
– Mantenimiento del estado validado

84
Plan Maestro de Validación
• Debe llevar:
– Criterios de aceptación
– Responsabilidades
– Documentación
– Programas de validación (crítico)
– Autorizaciónes
– Revisiones.

85
PLAN MAESTRO DE
VALIDACIÓN
• Prioridad de validación *
– Parenterales de alto volumen
– Parenterales de bajo volumen
– Oftálmicos y biológicos
– Sólidos Estériles
– Sólidos orales de baja
dosificación y alta potencia
– Restantes tabletas y cápsulas
– Líquidos orales y tópicos
** Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton &Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & J.P. AgallocoJ.P. Agalloco
Procesos
Asépticos
Procesos NO
Asépticos

86
Ciclo de Validación
• Planeación y análisis del proceso de
validación
• Validación Inicial
• Control de Cambios
• Revisión de la Validación (Frecuencia de
la validación).

87
Comité de Validación
• Multifuncional
– Calidad
– Ingeniería
– Producción
– Informática
– Logística
• Revisa y aprueba PMV, protocolos y
reportes

89
Control de Cambios
• Es un proceso para realizar cambios que
tengan un potencial impacto en la calidad
de los materiales o productos, con el fin de
asegurar que:
– La calidad del producto, no se vea afectada
adversamente por el cambio
– Cumplimiento de los requerimientos legales y
regulatorios
– Involucramiento de todas las áreas
– Seguimiento de los cambios.

90
Control de Cambios
–Con el objetivo de lograr los
resultados y beneficios
esperados.

91
Control de Cambios
–No deben realizarse cambios
que impacten la calidad sin tener
una revisión formal y aprobación
por medio del procedimiento de
control de cambios.

92
Control de Cambios:
• Cambios en:
– Procedimientos
– Registros maestros
– Formulaciones
– Métodos de prueba
– Especificaciones
– Materiales (materia prima, materiales de
empaque)
– Frecuencias de calibración.

93
Control de Cambios:
• Cambios en:
– Sistemas de cómputo
– Métodos de limpieza
– Métodos analíticos
– Areas de manufactura
– Servicios críticos
– O cualquier otra cosa que pueda afectar la calidad.

94
Control de Cambios
• 1) Necesidad de un cambio
• 2) Llenar formato de solicitud
• 3) Envío al coordinador de control de
cambios
• 4) Registra y envía al comité de control de
cambios
• 5) Revisa y autoriza con acciones.

95
Control de Cambios
• 6) Envío al líder del proyecto e
involucrados
• 7) Realizar acciones, líder con grupo de
trabajo (protocolo, pruebas, etc.).
• 8) Elabora reporte
• 9) Aprobación de Aseguramiento y otras
áreas
• 10) Realizar el cambio.

96
Formato Control de Cambios
• Debe llevar:
– Número de identificación
– Tipo de cambio
– Título
– En que consiste
– Situación actual
– Justificación
– Solicitado por.

97
Buenas y Malas Prácticas de
Validación

98
Buenas prácticas de validación
1. Un proceso se considerará adulterado
sino se siguen las Buenas Prácticas de
Fabricación durante su proceso, sin
importar la calidad final del mismo
2. La documentación completa, veraz, clara
oportuna y rastreable es la única
evidencia histórica que demuestra que el
producto se fabricó conforme a las
Buenas Prácticas de Fabricación

99
• “Di lo que haces y haz lo que
dices”
• “El trabajo no termina hasta que
termina la documentación”
• “Si no esta documentado es
solo un rumor”

100
3. Cada empresa establece sus propios
procedimientos y controles de acuerdo a
la naturaleza de sus productos
4. La calidad de los productos debe estar
basada en programas que apoyen la
operación de manufactura

101
Malas prácticas de validación
• No se da capacitación correcta y
documentada al personal
• Investigaciones superficiales y no bien
documentadas
• Servicios que no cumplen con los
requerimientos operacionales del equipo
• Cableado sin identificar

102
• Equipos con capacidad insuficiente
• Documentación incompleta al momento de
compra de equipos o servicios
• Falta de evaluación de las bases de
diseño
• Establecer políticas de validación que no
podemos cumplir
• Mala planeación de actividades. Solo
realizar una actividad a la vez

103
• Dar poca importancia a las desviaciones
• No documentar cambios
• Parámetros funcionales fuera de límites
• Alarmas que no funcionan
• Mala selección de tecnología
• Fallas en muestreo:
– No hay toma de muestra
– Muestras insuficientes / dañadas

Diplomado en validación

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