Liofilización con énfasis en un fármaco.

1. LIOFILIZACIÓN EN EL
PROCESO DE FABRICACIÓN
DE FÁRMACOS
INTEGRANTES:
CAMILO GONZALES CABARCAS
DANIEL MARTINÉZ JULIO
SEBASTIÁN NUÑEZ DE LA ROSA
LUIS PÉREZ ESPITIA
DARELT ZARATE SEVERICHE
1

2. Es un proceso en el que se congela el producto y
posteriormente se introduce en una cámara de
vacío para realizar la separación del
agua por sublimación.
2
Diagrama de fases del agua. Imagen tomada del sitio
http://apuntescientificos.org/diagrama-fases-bio.html (Actualización 10/11/2015)

3. Liofilización de patatas por
los incas en los andes. 200
a.C
BORDAS y D´Arsonval en
1906 construyen un sencillo
aparato de liofilización de
laboratorio.
1943 Alexander Fleming le
atribuye el nombre.
Durante la segunda guerra
mundial, los bancos de
sangre americanos, empiezan
a producir industrialmente
plasma humano liofilizado
para el ejército.
Fleming, Florey y Chain,
descubren y sintetizan la
penicilina. El gran éxito de la
desecación del plasma y su
buena conservación por
liofilización fue rápidamente
aplicado a la penicilina.
Gran número de resúmenes
de eventos científicos y
trabajos técnicos, han sido
publicados en las dos últimas
décadas.
3

4. Ventajas
Empleo de temperaturas muy
bajas, circunstancia que
permite aumentar la
estabilidad del producto y
disminuir la pérdida de
sustancias volátiles.
CONTENIDO FINAL DE
HUMEDAD < 0.5 %.
PRODUCTO FINAL
LIOFILIZADO, es decir, con alta
porosidad, solubilidad rápida y
completa y condiciones
estériles
EMPLEO DE VACÍO: no existe
oxidación
4

5. Desventajas
Proceso de larga
duración.
Elevado costo de
inversión de las
instalaciones y equipos.
Necesidad de personal
calificado en la
operación y
mantenimiento de los
equipos.
Es un proceso costoso.
5

6. Algunas aplicaciones en el campo farmacéutico
Ciertos antibióticos, vacunas plasma,
hemoderivados, sueros, vitaminas, extractos, leche
materna, etc., son mucho estables durante su
almacenamiento en formulaciones liofilizadas que en
su estado natural.
La vacuna del sarampión es un ejemplo de
vacuna liofilizada ampliamente utilizada.
6
Vacuna contra el sarampión. Imagen
tomada del sitio
http://provacproteccionenvacunas.blog
spot.com.co/2010/03/m-m-r-ii.html
(actualización 10/11/2015)

7. 7

8. TIPOS DE PRODUCTOS A
LIOFILIZAR
Materiales no vivientes tales como, plasma sanguíneo,
suero, soluciones de hormonas, productos
farmacéuticos y alimentos.
Trasplantes quirúrgicos de especies tales como
arterias, piel y huesos
Células vivas destinadas a permanecer en ese estado
por largos períodos de tiempo. Ejemplos incluyen
bacterias, virus y levaduras.
8

9. LIOFILIZACIÓN:
DESCRIPCIÓN DEL PROCESO
Congelación
Secado primario
Secado secundario
9

10. LIOFILIZADOR
INDUSTRIAL
10
Esquema de un liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio
http://procesosbio.wikispaces.com/Liofilizaci%C3%B3n?responseToken=94a599
dd10fb5a9eb728c0674fa85092. ( actualización 10/11/2015)
Liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio
http://spanish.alibaba.com/product-gs/process-freeze-dryer-industrial-
production-lyophilizer-614800559.html. (Actualizacion 10/11/2015)

11. A 0º C y a una presión de 760 mm de Hg el
agua pura está en estado líquido.
El agua puede estar debajo de 0º C sin
solidificarse. Se le denomina subfusión.
Se produce principalmente en sistemas:
capilares y en cualquier otro donde las
moléculas estén sin libertad de
movimientos
El grado de cristalización y la talla de los
cristales dependen de la rapidez de la
congelación.
Si la congelación es rápida se forman
numerosos cristales de pequeño tamaño.
Si la congelación es lenta, se forman pocos
centros cristalinos y los cristales son
gruesos e irregulares.
La presencia de sales provocan dos
cambios fundamentales: La forma de la
cristalización y la rapidez en la formación
de los mismos, que es considerablemente
disminuida.
CRISTALIZACIÓN DEL AGUA
11
Cristalización de soluciones sobresaturadas. Imagénes
tomadas del sitio.
http://cristalesdelaboratorio.blogspot.com.co/. (Actualización
10/11/2015)

12. FORMA DE CRISTALIZACIÓN
Solución de NaCl al 1% por
debajo de 0°C.
A -6º C el 90% del agua es hielo
y el 10% de agua restante
contiene 10% de NaCl
A -21º C está agua residual se
congela en forma brusca y se
forma una mezcla íntima de
cristales de hielo y de NaCl.
Punto eutéctico y temperatura
de eutexia
A medida que los cristales
crecen, el agua intersticial
disminuye mientras la
concentración salina aumenta
12

13. RAPIDEZ DE CRISTALIZACIÓN
La concentración de sales afecta la rapidez de congelación
Algunos grupos orgánicos como el glicerol pueden bajar cincuenta
veces la velocidad de congelación y paralelamente a esta
disminución la talla de los cristales disminuye también.
A medida que la temperatura disminuye comienza la formación de
cristales de hielo que dependiendo de la velocidad de disminución
podía ser de mayor o menor tamaño.
13

14. RAPIDEZ DE CRISTALIZACIÓN
14

15. Debe realizarse la
determinación del
punto de eutexia.
Debe enfriarse la
sustancia a
temperatura bastante
por debajo de este
para asegurar la
cristalización total de
la solución.
En muchos casos el
punto de eutexia no
está bien definido
para un determinado
sistema o bien no es
técnicamente posible
determinarlo en la
rutina diaria del
laboratorio
Retrospectiva acerca de los fenómenos
físicos de la congelación
15

16. Retrospectiva acerca de los fenómenos
físicos de la congelación
La congelación se puede llevar a cabo dentro de la
cámara del equipo liofilizador o bien realizar el pre-
congelamiento fuera de esté.
Alcohol etílico a -50º C.
Recipientes con alcohol y hielo seco.
Alcohol isopropílico enfriado a -70º C.
Al liofilizar productos muy
diluidos es necesario agregar
sustancias que además actúen
como crioprotectores
Generan al mismo una determinada
estructura evitando que la pastilla se
derrumbe durante el proceso de
liofilización.
Leche descremada al 10%
Sacarosa
Manitol
Glutamato de sodio, etc.
16

17. SECADO PRIMARIO
El material congelado se somete a la
acción del vacío produciéndose la
sublimación.
Es necesario reducir la presión en
el interior de la cámara y aplicar
calor al producto (No subir la
temperatura) para que se produzca
la sublimación (proceso
endotérmico).
17
Liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio
http://spanish.alibaba.com/product-gs/process-freeze-dryer-
industrial-production-lyophilizer-614800559.html. (Actualizacion
10/11/2015)

18. SECADO PRIMARIO
El vapor de agua que se origina se
recoge en la superficie del
condensador. El condensador ha
de tener suficiente superficie y
capacidad de enfriamiento para
condensar todo el agua que
sublima a una temperatura inferior
a la del producto. (Si la
temperatura del condensador es
superior a la del producto, el
vapor de agua tenderá hacia
esté y se parará el proceso de
secado)
𝑻 𝑳𝒊𝒐𝒇 > 𝑻 𝑪𝒐𝒏𝒅
El otro punto crítico a tener en cuenta lo
constituye la transferencia de masa y se
refiere a la eliminación del vapor de agua
que se produce en la sublimación.
18
Esquema de un liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio
http://procesosbio.wikispaces.com/Liofilizaci%C3%B3n?responseToken
=94a599dd10fb5a9eb728c0674fa85092. ( actualización 10/11/2015)

19. SECADO PRIMARIO
Controles
CONTROL DE LA VELOCIDAD DEL SECADO:
Si es demasiado rápido el producto seco fluirá hacia el
condensador escapando junto al vapor de agua.
CONTROL DE LA VELOCIDAD DE CALENTAMIENTO DE LAS
BANDEJAS:
Si se calienta excesivamente rápido, el producto fundirá y a
esas bajas presiones se producirá una ebullición. (puffing).
CONSECUENCIA: cambios en las características físicas del
producto, visualmente inaceptable y mucho mas difícil de
reconstituir.
MIENTRAS EXISTA AGUA LIBRE CONGELADA, LA
TEMPERATURA DEL PRODUCTO DEBE ESTAR POR DEBAJO
DE SU PUNTO EUTÉCTICO.
19

20. 100
300
500
-20
-40
20
40
0
Congelación
Desecación
primaria
Desecación
secundaria
T en °C P en mmHg
Temperatura de las bandejas
Temperatura del producto
Presión
DIAGRAMA
DE
CONTROL
20

21. SECADO PRIMARIO
Controles
Mientras dure la sublimación del agua
congelada, el producto se mantendrá
frío.
Por lo tanto, durante está fase la
temperatura del producto deberá estar
por debajo de la temperatura de las
bandejas, que está proporcionando el
calor de sublimación
21

22. Al finalizar la
desecación primaria,
la temperatura del
producto subirá
asintóticamente hacia
la temperatura de las
bandejas.
Este método permite
detectar el punto final
de esta etapa
SECADO PRIMARIO
Controles
22

23. 𝑷 𝟐 𝑶 𝟓 + 𝑯 𝟐 𝑶 → 𝟐𝑯𝑷𝑶 𝟑
en laboratorios para
liofilizar pequeñas
cantidades.
Industriales se utiliza
condensadores.
En equipo pequeños
las bajas temperaturas
se pueden obtener con
nitrógeno líquido o con
mezclas frigoríficas de
hielo seco y alcohol.
Para que el vapor de
agua se transfiera
desde la masa que se
liofiliza hasta el
condensador.
Es necesario que la
tensión de vapor de
hielo del condensador
sea menor que la de la
masa del producto que
se liofiliza.
SECADO PRIMARIO
Controles
REMOCIÓN DE AGUA SUBLIMADA:
23

24. La terminación del secado primario corresponde al
momento en que se ha sublimado la última
porción de hielo.
Durante el proceso, generalmente se aplica calor,
la mayoría de los equipos tienen un sistema que
permite fijar la temperatura y mantenerla
automáticamente.
El producto contiene generalmente una cantidad
apreciable de agua.
Perjudicial para productos que podrían
deteriorarse al estar almacenados.
Secado secundario
24

25. • Corresponde a la desorción o liberación de gran parte del agua
adsorbida.
• Temperatura constante y a alto vacío.
• La desorción es un proceso continuo e indefinido. Humedad >
0
• Finaliza cuando se estima que la humedad residual no afectara
al producto final, asegurándole una buena conservación.
• Esta humedad residual se determina para cada producto.
Secado secundario
25

26. Se controlan:
El vacío, la temperatura de
material que liofiliza, la del
condensador y la del
sistema de calefacción.
Vacuometro de McLeod
Vacuometro eléctrico de
Piraní
La temperatura se controla
con termómetros de
diferentes tipos bimetalitos,
de termocupla, de variación
de resistencia eléctrica etc.
La característica más
sobresaliente de los
productos liofilizados es su
rápida solubilidad
El proceso se desarrolla a
muy bajas temperaturas,
las sustancia lábiles al
calor no experimentan
alteraciones
El tenor de humedad de los
productos que se obtienen
es muy bajo. Inferiores al
0.5%
El alto vacío a que se
desarrolla permite
especialmente en el secado
secundario eliminar el
oxigeno en forma
sustantiva.
Controles de proceso
26

27. APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
27
Presentación de cefazolina
sódica. Imagen tomada del
sitio
http://admondemedicamen
tos2.blogspot.com.co/2015
/09/antibioticos-
antibioticos-
microbianos.html.
(Actualización 14/10/2015)

28. APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
28

29. APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Cefazolina sódica amorfa obtenida
recuperando dicho material de
disolventes orgánicos.
Puede ser disuelta en agua para
inyección aproximadamente en la mitad
del tiempo requerido.
Una reducción de aproximadamente el
50% en el tiempo requerido para
efectuar la disolución completa de la
cefazolina sódica.
29

30. APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Recuperada
de la
solución por
evaporación
del
disolvente
presenta
problemas.
No existe método para esterilizar la
cefazolina sódica amorfa recuperada de
una solución por evaporación, el proceso
se debe realizar en un medio aséptico.
Admisión de sustancias extrañas en el
material.
Materia en suspensión en una ampolla
reconstituida del antibiótico.
Material seco en una ampolla que mida el
material que ha de introducirse en cada
ampolla con la precisión y exactitud.
30

31. APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Proporcionar un procedimiento de liofilización de cefazolina
sódica que dé lugar a la formación de cefazolina sódica
esencialmente amorfa, estéril, adecuada para la
administración parental.
Proporcionar una ampolla que contenga una cefazolina sódica
esencialmente amorfa, que sea estable en almacenamiento.
Después de reconstituida para la administración parental está
esencialmente exenta de materia extraña en suspensión.
31

32. APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
A)Disolver dicha cefazolina sódica en
agua a una concentración del 10 al
25% p/v.
B)Filtrar la solución de A) a través de
un filtró esterilizante.
C)Introducir la solución esterilizada en
uno o mas envases previamente
esterilizados.
D)Exponer la preparación de C) a un
ambiente donde la temperatura está
comprendida entre -50°C y -55°C.
32

33. E) Enfriar la preparación en el ambiente de D) hasta
una temperatura de -48°C o más baja y estabilizar la
preparación a dicha temperatura durante 30 minutos.
F) Someter la preparación de E) a un vacío de 100
micras de mercurio o menos y estabilizar la
preparación a una presión absoluta no superior a 100
micras de mercurio durante 30 minutos.
APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
33

34. APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
G)Elevar la temperatura del ambiente en el
que se mantiene la preparación de F) hasta
10°C y mantener dicha temperatura ambiente
hasta que la temperatura de preparación ha
ascendido a 5°C .
H) Elevar la temperatura del ambiente en el
que se mantiene la preparación hasta 35°C y
sublimar el agua de dicha preparación hasta
que la cefazolina sódica amorfa resultante
presente un contenido en humedad no
superior al 6%.
34

35. Ácido 3-{5-metil-(1,3, 4-tiadiazol-2-il) tiomeil}-7-7{2-(1H-
tetrazol-1-il) acetamido}-3-cefem-4-carboxílico
-Sal sódica
-Tracto respiratorio debidas a D.pneumoniae, klebsiella sp.
-Tracto genitourinario debidas a E.coli, Proteus mirabilis,
klebsiella sp y otros.
- Infecciones en general causadas por Staph. Aureus.
35
Estructura de la cefazolina sódica. Imagen
tomada del sitio Un preparamiento para la
invención de una cefazolina sódica
esencialmente amorfa, estéril, para su
reconstitución para la administración parental.
Patente de invención.

36. CONCLUSIÓN
La liofilización es un proceso que consiste en
desecar un producto previamente congelado,
lográndose la sublimación del hielo bajo vacío.
-Etapas de la liofilización.
Se realiza a temperaturas inferiores a la de
solidificación total, o sea, el producto debe estar
congelado a temperaturas entre 10 y 15 ºC por
debajo de su temperatura eutéctica para evitar la
formación de cuavulos de H2O.
36

37. Congelación inicial
Es una operación previa y obligatoria. El tiempo
de duración depende de varios factores como la
cantidad, concentración y naturaleza propia del
producto .
Sublimación o desecación primaria
Es la etapa en la que la mayor parte del agua
libre pasa a vapor.
Desorción o desecación secundaria
Su misión es eliminar las ultimas trazas de
vapor de agua, evaporando el agua no
congelada ligada al producto.
CONCLUSIÓN
37

38. BIBLIOGRAFÍA
Juan Sebastián Ramírez Navas. Liofilización de alimentos, universidad del
valle Cali-Colombia editorial 2006 © ReCiTeIA
Marisell Navarro Alfano. Liofilización de productos farmacéuticos. Revista
electrónica sintefarma 4(1), enero-junio, 1998
http://www.ms.gba.gov.ar/sitios/laboratorio/files/2012/08/LIOFILIZACION.pdf.
Cartagena-Colombia 10/112015 14:30hrs.
http://adarsonval.fr/heritage2.html. Cartagena-Colombia 10/11/2015 11:28hrs.
Miguel Benavides, Nilvio Estrada, Carlos fuentes, Dario Quemá, Jimy
Salazar. Liofilización. Universidad de Nariño facultad de ingeniera
agroindsutrial.
Ely lilly and Company. Un preparamiento para la invención de una cefazolina
sódica esencialmente amorfa, estéril, para su reconstitución para la
administración parental. Patente de invención