Guía de desarrollos preclínicos

Guía de desarrollos preclínicos
© Fundación para el Desarrollo de la Investigación
en Genómica y Proteómica (Genoma España)
Coordinación y redacción:
Emilia Gómez (Genoma España)
Eduardo Cunchillos (Innoqua)
Autores:
Mercedes de Miguel (Genoma España)
Cristina Gracia (Genoma España)
Luis Martín (Genoma España)
Mercedes Escribano (Genoma España)
Colaboradores:
Cristina González (Genoma España)
Edición:
Cheo Machín
Fecha:
Febrero de 2012

Guía de desarrollos preclínicos 3
Índice
1. JUSTIFICACIÓN DE LA GUÍA....................................................................................................5
2. EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS: INTRODUCCIÓN .....................................................6
A. FASE DE DESCUBRIMIENTO ............................................................................................... 7
B. FASE PRECLÍNICA.............................................................................................................. 10
C. FASE CLÍNICA.................................................................................................................... 13
D. FASE DE APROBACIÓN Y REGISTRO................................................................................ 14
E. FASE DE DESARROLLO QUÍMICO FARMACÉUTICO......................................................... 16
3. ¿QUÉ ES LA FASE PRE‐CLÍNICA? ...........................................................................................19
A. ENTORNO REGULATORIO................................................................................................ 21
A.1 ORGANISMOS REGULADORES .................................................................................. 21
ICH: INTERNATIONAL CONFERENCE OF HARMONISATION .......................................... 21
EMA: EUROPEAN MEDICINES AGENCY......................................................................... 23
AEMPS: AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO Y PRODUCTOS SANITARIOS........ 24
OCDE: ORGANIZACIÓN PARA LA COOPERACIÓN Y EL DESARROLLO ECONÓMICO .... 25
FDA: FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ................................................................... 26
A.2. BASE LEGISLATIVA: COMUNITARIA Y ESPAÑOLA.................................................. 26
A.3. ASESORÍAS CIENTÍFICAS.......................................................................................... 29
A.4. REDUCCIONES DE TASAS.......................................................................................... 33
B. CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS ............................................................................. 33
B.1. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU COMPOSICIÓN ....................... 34
MEDICAMENTOS QUÍMICOS (SMALL MOLECULES) ........................................................ 34
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ........................................................................................ 35
ASOCIACIONES DE PRINCIPIOS ACTIVOS ........................................................................ 40

B.2. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU INDICACIÓN TERAPÉUTICA .. 41
ANTITUMORALES............................................................................................................ 41
MEDICAMENTOS HUÉRFANOS........................................................................................ 42
C. EFICACIA VERSUS SEGURIDAD ....................................................................................... 43
C.1. EFICACIA .................................................................................................................... 43
¿POR QUÉ SON NECESARIOS LOS ESTUDIOS?................................................................. 43
¿QUÉ ENSAYOS ES NECESARIO CONSIDERAR?............................................................... 44
C.2. SEGURIDAD................................................................................................................ 45
¿POR QUÉ SON NECESARIOS LOS ESTUDIOS?................................................................. 45
¿QUE ENSAYOS ES NECESARIO CONSIDERAR?............................................................... 45
D. ¿QUÉ TIPO DE MODELOS DEBO INCLUIR EN MIS ENSAYOS? ¿“IN VITRO”, “IN VIVO”,
“IN SILICO”?........................................................................................................................... 52
E. ¿CUÁNDO USAR GLP, GCP, GMP?................................................................................ 58
F. PREFORMULACIÓN Y PREPARACIÓN DE LOTES. ¿QUÉ DEBO TENER EN CUENTA?...... 60
4. CASOS PRÁCTICOS ................................................................................................................61
A. QUÍMICO (SMALL MOLECULE)....................................................................................... 61
B. BIOTECNOLÓGICO: PROTEÍNA RECOMBINANTE ........................................................... 66
C. ANTITUMORAL ................................................................................................................. 71
D. DESARROLLO BIOLÓGICO ............................................................................................... 74
5. PROVEEDORES .......................................................................................................................77
A. ¿POR QUÉ CONTRATAR UN PROVEEDOR ESPECIALIZADO DE SERVICIOS?................. 77
B. ¿POR QUÉ LA NECESIDAD DE ELABORAR UN PLAN DE DESARROLLO PRECLINICO? .. 78
6. GLOSARIO ..............................................................................................................................80

1. JUSTIFICACIÓN DE LA GUÍA
La Fundación Genoma España pretende, con esta iniciativa, facilitar
una guía de referencia para todos aquellos que, disponiendo de un
potencial agente terapéutico, quieran abordar su desarrollo como
medicamento. Dentro del desarrollo global de un nuevo producto
definimos el ámbito y la necesidad del desarrollo preclínico, así como
su ubicación en todo su recorrido desde el laboratorio al paciente.
Los estudios preclínicos constituyen una etapa crucial en el
desarrollo de nuevas moléculas y terapias, y actualmente constituyen
un cuello de botella en el desarrollo farmacéutico, concretamente para el paso de moléculas a
fase clínicas.
En el entorno académico, fundamentalmente debido al elevado coste, y muchas veces al
desconocimiento de los requisitos mínimos para llevar a cabo este tipo de ensayos, se
produce un retraso importante en el desarrollo de terapias susceptibles de pasar a fase
clínicas. Se hace necesario por tanto el fomento de este tipo de estudios, dirigidos a
profesionalizar estas actividades e impulsar el paso de moléculas y terapias a fases clínicas.
El objetivo principal de esta iniciativa es añadir valor a los resultados de investigación
científica fomentado la realización de actividades de investigación preclínica con moléculas o
terapias de alto potencial farmacológico. Se pretende con ello favorecer la transferencia de
resultados de investigación al mercado, reforzando la competitividad y capacidad de la
I+D+i de la Biotecnología en España y de las empresas relacionadas con el sector.
Así pues los dos objetivos de la guía son:
 Proporcionar una hoja de ruta para emprender un desarrollo preclínico regulatorio,
es decir un documento guía que no sólo describa las diferentes etapas a seguir, sino
que también sirva de ayuda en la toma de decisiones en entornos públicos
(promoción de programas y políticas de fomento de estudios preclínicos) y privados
(diseño de estrategias de desarrollo de productos y servicios).

 Identificar a los actores implicados en desarrollos pre-clínicos, proporcionando un
directorio en el que encontrar los principales centros que ofrecen servicios
relacionados con estudios preclínicos, como por ejemplo CROs (Contract Research
Organizations), CMOs (Contract Manufacturing Organizations), consultoras, empresas
biotecnológicas, laboratorios y centros de investigación, etc..
2. EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS: INTRODUCCIÓN
El desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y costoso cuyo objeto es
demostrar en distintas fases, descubrimiento, preclínica y clínica, que el nuevo fármaco
reúne los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos para su comercialización y
administración al ser humano.
Las fases de este proceso son:
A. Fase de descubrimiento
B. Fase preclínica
C. Fase clínica (humanos)
D. Fase de aprobación y registro
E. Fase de desarrollo químico farmacéutico

Confluyen en este proceso numerosas actividades y disciplinas, todas ellas dirigidas a
demostrar seguridad, eficacia, y una relación coste-eficacia óptima lo que se traduce en un
considerable esfuerzo intelectual y en un enorme costo económico.
A. FASE DE DESCUBRIMIENTO
A lo largo de la historia muchos medicamentos fueron descubiertos por mediación del azar.
Así, sin conocer el origen de las dolencias o el efecto sobre el organismo de los remedios
tradicionales ya se disponía de tratamientos eficaces para diversas patologías. Muchos de
estos remedios tradicionales se basaban en productos naturales que, por el método del
ensayo y error, habían logrado remediar un mal o enfermedad.
Hoy en día sin embargo poco se deja al azar, y el descubrimiento de fármacos, así como su
posterior desarrollo, se ha convertido en un proceso largo y complejo, muy estructurado y
que además requiere un concienzudo diseño previo.
El primer paso siempre es definir el objetivo; así basándose en intereses científicos y
estratégicos se decide en qué patología trabajar. Una vez definido esto se buscarán moléculas
que presenten actividad biológica relacionada con esta patología.
Aunque habitualmente, y para simplificar, nos referiremos a estas sustancias como fármacos
conviene, al menos inicialmente, definir unas diferencias que ilustren además la sucesión de
etapas que implica el desarrollo de fármacos.
Figura 1. Sustancias con actividad biológica
Fuente: elaboración propia

Esta búsqueda de posibles fármacos para una determinada enfermedad puede hacerse a
través de un abordaje biológico o a través de un abordaje químico:
 Abordaje biológico: consiste en definir el objetivo terapéutico, es decir, el
componente del organismo implicado en el desarrollo de la patología sobre el cual se
desea actuar, y buscar posibles fármacos que alteren su función.
 Abordaje químico: consiste en probar una batería de compuestos previamente
disponibles en un sistema modelo de la enfermedad hasta observar cuáles de ellos
tienen un efecto sobre el desarrollo de la misma.
Figura 2. Abordajes biológico y químico en el descubrimiento de fármacos.
Fuente: Predictive ADME and Toxicology Strategies. Dr. Nelesh Patel. 2006. Business Insights Ltd
Estos ensayos de cribado de compuestos o posibles fármacos resultan complejos debido al
elevado número de moléculas disponibles y/o generadas que se prueban así como a la
reducida calidad y disponibilidad (cantidad) de las mismas.
Por eso se utilizan técnicas asociadas al High Throughput Screening (HTS), o cribado de alta
capacidad, que permiten seleccionar rápidamente las nuevas moléculas capaces de reconocer
una determinada diana. Estas moléculas son conocidas en el sector como Hits.

Estos hits son de gran interés porque informan sobre los requerimientos estructurales
necesarios para interacciones con el receptor, sin embargo a menudo su actividad es débil, su
estructura químicamente inestable, y resultan tóxicos o poco selectivos.
Para mejorar sus propiedades se emprende un proceso de optimización de los hits que
incluye ensayos para confirmar su afinidad por la diana, modificaciones para aumentar su
afinidad y finalmente la selección de aquellos que, por tener mejores propiedades que los
demás, serán los potenciales candidatos al desarrollo. Estos candidatos a fármacos se
conocen como Leads.
Tal y como se ilustra en la siguiente imagen el proceso comúnmente conocido como “From
hit to lead” no es lineal. En cada ensayo realizado, así como en la documentación consultada,
se va obteniendo nueva información que ayuda a definir las relaciones estructura-actividad
que permite identificar los grupos funcionales, los fragmentos, o las propiedades
moleculares que favorecen el que algunos compuestos resulten más o menos activos en los
tests. La continua incorporación de este conocimiento hace que este proceso de optimización
sea cíclico.
Figura 3. Etapas de la fase del descubrimiento de fármacos
Fuente: El fármaco y su desarrollo: diez preguntas y una consideración. An. Quim. 2006, 102 (3), 13‐22 (www.rseq.org)

B. FASE PRECLÍNICA
Una vez seleccionados los “leads” se diseñará el programa de la fase preclínica para
caracterizar principalmente el perfil de seguridad del candidato a fin de reducir y anticipar
en lo posible el riesgo existente para humanos antes de comenzar el ensayo clínico.
Tal y como se indica en la figura el paso de la fase de “Drug Discovery” a la preclínica lo
determina la identificación de “leads” definidos, según criterios seleccionados
individualmente, por el promotor del desarrollo (empresa, grupo de investigación, etc.). Sin
embargo, el paso de la fase preclínica a la clínica está sujeto a la obtención de la aprobación
por parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA - Food and Drug Administration,
EMA - European Medicines Agency, etc.).
Para enmarcar mejor el desarrollo de fármacos en la siguiente figura se pueden apreciar los
tres pasos básicos: descubrimiento, preclínica y clínica
*ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción
Figura 4. Etapas del desarrollo de un fármaco
Fuente: elaboración propia

En términos generales se puede decir que la preclínica regulatoria, realizada exclusivamente
en laboratorio (ya sea en animales o en cultivos de células), sirve sobre todo para demostrar
la falta de efectos adversos, mientras que es en la fase clínica (que ya se realiza en humanos)
cuando se enfatiza en probar la eficacia terapéutica. Esto se debe a que una de las causas más
importantes de la interrupción del desarrollo de un lead es la aparición de efectos tóxicos,
mientras que la falta de eficacia terapéutica contribuye en una proporción más reducida.
Figura 5. Principales factores que provocan la interrupción del desarrollo de un fármaco.
Fuente: Predictive ADME and Toxicology Strategies. Dr. Nelesh Patel. 2006. Business Insights Ltd.
A lo largo de la historia ha habido casos catastróficos de toxicidad para humanos (ejemplo,
caso de la talidomida) y por eso las autoridades sanitarias incrementaron sus medidas de
seguridad, exigiendo un gran número de pruebas toxicológicas antes de dar su aprobación a
la administración a humanos de los posibles fármacos. Todas estas exigencias están
recogidas en numerosas guías publicadas por las agencias responsables de la aprobación de
fármacos.
Aunque es acertado afirmar que dicha regulación exige que un número importante de
pruebas de toxicología se realicen antes del primer ensayo en humanos, algunas pruebas no
se exigen hasta avanzada la fase clínica o incluso el registro. Por eso, tal y como se indica en
la figura 4, se engloba bajo el concepto de “regulatorio preclínico” todas las pruebas de
toxicología realizadas en laboratorio (“in vitro” y/o en animales “in vivo”, pero no en
humanos) exigidas por las autoridades regulatorias, ya deban realizarse antes del primer
ensayo en humanos o antes de las restantes fases clínicas del desarrollo del fármaco.

El tipo de pruebas requeridas para aprobar el desarrollo de un fármaco dependerá de
diferentes factores:
 Tipo de medicamento: hay regulaciones diferentes para medicamentos de origen
químico, biológico, biotecnológico o terapia avanzada.
 Tipo de pacientes: hay grupos poblacionales para los cuales se exigen requisitos
especiales, por ejemplo mujeres embarazadas, niños, ancianos…
 Tipo de patologías: existen patologías, como por ejemplo las oncológicas para las
cuales se exigen requisitos especiales.
 Distribución geográfica: existen diferentes agencias regulatorias para diferentes
territorios.
Hasta el momento de iniciar el primer ensayo en humanos, se habrían evaluado parámetros
de toxicidad y eficacia tan sólo en cultivos “in vitro” y en animales “in vivo”. Estas opciones,
aunque apropiadas, representan una variabilidad biológica limitada en comparación con la
inmensa variabilidad que supone la población humana mundial. Por otro lado, no sería
adecuado pensar que las reacciones al tratamiento en los animales se pueden extrapolar
directamente a los humanos en todos los casos, ya que existen diferencias de respuesta entre
especies. Además existen ciertas reacciones de difícil determinación en animales como, por
ejemplo, las cefaleas o las depresiones. De ahí que el salto a humanos siempre constituye un
riesgo y para poder optar a la solicitud de un ensayo clínico tiene que existir un balance
beneficio-riesgo adecuado.
Una vez realizadas las pruebas exigidas en la preclínica, se integran los resultados en un
único informe que se presenta a la autoridad regulatoria para que se autorice el comienzo de
la fase clínica, es decir, la realización de pruebas en humanos.
A medida que avanza el desarrollo clínico, debe exponerse a un mayor número de pacientes
al medicamento, con una duración de tratamiento más prolongada y grupos de población
más extensos, pudiéndose incluir mujeres en edad fértil con posibilidad de quedar
embarazadas durante el tratamiento, ancianos, niños, etc. Cada una de estas circunstancias

debe haberse evaluado previamente en estudios de seguridad en modelos animales
adecuados para que puedan ser, a su vez, autorizadas.
C. FASE CLÍNICA
Es necesario que antes de comercializar un fármaco éste sea probado en humanos. Esto se
hace, con la finalidad de asegurar la bondad del nuevo fármaco, en tres fases consecutivas en
diferentes grupos poblacionales.
Para comenzar cada una de estas fases se debe solicitar la autorización a las Autoridades
Regulatorias correspondientes presentando los resultados de la fase anterior.
Figura 6. Del descubrimiento a la comercialización.
Fuente: Pharmaceutical Research and Manufactures of America
 Fase I: es aquella en la que se administra por primera vez el fármaco a humanos y se
hace a un grupo reducido (menos de 100) de voluntarios sanos, generalmente adultos
jóvenes de género masculino. El principal objetivo es detectar signos de toxicidad.
Esta fase puede durar aproximadamente entre 6 meses y un año.

 Fase II: es aquella en la que, por primera vez, se administra el fármaco a pacientes. Se
administra a un grupo relativamente homogéneo de entre 100 y 200 individuos que
se dividen en dos grupos cuyos resultados posteriormente serán comparados. A un
grupo se le suministra el fármaco y al otro (grupo control) se le administra o bien el
mejor medicamento del mercado contra la patología o un placebo
El principal objetivo es verificar la eficacia del fármaco. Esta fase es más larga que la
anterior, suele durar aproximadamente entre 2 y 3 años.
 Fase III: los ensayos de esta fase se caracterizan por ser multicéntricos y en
numerosos pacientes (cientos o miles) con características heterogéneas, así se
consigue una gran diversidad biológica que ayuda a concretar los perfiles de
seguridad y eficacia del fármaco. En esta fase además se pueden detectar
manifestaciones de toxicidad que no se habían sospechado previamente. La duración
de estos ensayos suele ser de entre 3 y 5 años, lo cual permite evaluar efectos de
seguridad y toxicidad a largo plazo.
 Fase IV: tiene lugar una vez ya ha sido autorizado el fármaco y consiste en realizar
un seguimiento del mismo después de su comercialización por eso también se
conocen como estudios de farmacovigilancia. Básicamente se buscan efectos adversos
raros (frecuencia menor a 1/1000) o a muy largo plazo derivados, por ejemplo, de una
exposición continuada al fármaco. Así mismo, también puede servir para identificar
posibles efectos terapéuticos no detectados anteriormente.
El desarrollo de un nuevo medicamento es, por tanto, un proceso largo, complejo y costoso
cuyo objeto es demostrar en distintas fases que el nuevo fármaco reúne los requisitos de
eficacia y seguridad (relación beneficio-riesgo aceptable), y de calidad exigidos para su
comercialización y administración al ser humano.
D. FASE DE APROBACIÓN Y REGISTRO
El resultado de los estudios de la Fase Clínica III proporciona la base para la aprobación.

Una vez que el registro ha sido presentado en la Administración correspondiente, la revisión
y aprobación, en su caso, supone unos dos o tres años.
En la Unión Europea existen varias modalidades para la aprobación (o autorización de
comercialización) de un medicamento. Ya que cada procedimiento es complejo en sí mismo,
aquí nos limitaremos a indicar que los tipos de registro pueden ser por procedimiento
centralizado, por reconocimiento mutuo y por procedimiento descentralizado. Estos
mecanismos permiten autorizar de forma más breve y eficiente el medicamento, en todos o
muchos de los países de la Unión Europea, sin necesidad de realizar solicitudes
independientes en cada país. Para más detalle se recomienda consultar la web de la EMA
(http://www.ema.europa.eu) y la legislación correspondiente (Reglamento Nº 726/2004 del
Parlamento Europeo y del Consejo). Dependiendo del procedimiento elegido los plazos para
la aprobación varían desde 9 meses a dos o tres años. Hay que destacar que algunos tipos de
medicamentos, entre los que se encuentran los medicamentos de origen biotecnológico,
necesitan ser autorizados mediante procedimiento centralizado.
La agencia reguladora evalúa los estudios presentados por el promotor, y sus resultados
relativos a la seguridad y eficacia del medicamento para el uso propuesto. Ningún
medicamento es completamente seguro ya que todos los medicamentos tienen efectos
secundarios. “Seguro” hace referencia a que los beneficios del medicamento aparentan ser
mayores que los riesgos. Es por ello que si los beneficios de un medicamento compensan sus
riesgos, el medicamento recibe la aprobación.
El producto aprobado, se convierte en medicamento innovador, y el promotor realiza el
lanzamiento de los medicamentos derivados. Pero la responsabilidad con el producto
generado continúa, ya que, con el lanzamiento al mercado comienza la Fase Clínica IV, que
implica el seguimiento de los efectos del producto o farmacovigilancia. La razón de este
seguimiento está en el hecho de que, aunque el producto se haya estudiado en sus fases
clínicas previas sobre grupos de pacientes relativamente grandes, cuando sale al mercado su
uso se expande a muchos miles de pacientes en todo el mundo, con una diversidad genética

y una variedad de condiciones y de posibles interacciones como no se ha dado en ninguno
de los grupos utilizados en su fase de desarrollo, por muy compleja que esta haya sido.
Por ello, el promotor realiza un seguimiento detallado de las incidencias que el uso del
producto pudiese generar, bien para modificar la información técnica relativa al producto,
bien para modificar las recomendaciones de uso, o bien para retirar el producto del mercado,
en caso de que apareciesen efectos secundarios adversos.
E. FASE DE DESARROLLO QUÍMICO FARMACÉUTICO
Durante el desarrollo de un medicamento se deben desarrollar y validar una serie de
procesos relacionados con la correcta fabricación del principio activo y del medicamento
como producto acabado, así como realizar numerosos estudios que tienen en conjunto como
finalidad caracterizar el medicamento y establecer los controles necesarios para garantizar la
calidad de éste. Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del
medicamento se le llama desarrollo químico-farmacéutico. También se utilizan a menudo las
siglas en inglés CMC que significan “Chemistry, Manufacturing and Controls”.
Muy brevemente, podemos definir los procesos involucrados en la caracterización del
principio activo y del medicamento.
Caracterización del principio activo
El principio activo (o “drug substance”, en inglés) debe estar muy bien definido químicamente
desde los inicios del desarrollo de un medicamento. La composición exacta, tanto si es una
sustancia activa como si es una combinación, la estructura química y la pureza deben estar
definidas. Debemos pensar que cualquier pequeña modificación en la composición de un
principio activo o de sus propiedades físico-químicas (cristalización, tamaño de partícula,
estructura tridimensional, estereiosomería, etc.) podría dar lugar a diferencias importantes
en actividad farmacológica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe poder garantizar la
homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el desarrollo en los diferentes lotes.

En el caso de los principios activos de origen biológico o biotecnológico es a veces muy difícil
definir una composición o una estructura química exacta o incluso una estructura
tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios con
este tipo de productos para definir la estructura específica responsable de la actividad
farmacológica, es quizá mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden
definir bien únicamente desde un punto de vista químico y se debe recurrir también a
ensayos biológicos para medir su potencia o actividad biológica.
Síntesis química: Es necesario establecer los pasos de la ruta de síntesis del principio activo,
a fin de que el proceso sea lo más corto posible en el tiempo, más rentable, utilice reactivos lo
menos contaminantes posible y dé lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la
sustancia final. La ruta de síntesis se va a ir optimizando conforme avanza el desarrollo del
medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente para la obtención de
lotes de cada vez mayor tamaño. A este último proceso se le llama escalado, para referirse a
la evolución gradual de la síntesis desde escala piloto o laboratorio, hasta escala industrial.
Desarrollo de métodos analíticos: tan pronto como sea posible, se deberán desarrollar
métodos analíticos que permitan garantizar la identidad del principio activo, así como
establecer la pureza del lote acabado y detectar las posibles impurezas y cuantificarlas en
proporción al principio activo. Una vez los métodos analíticos están desarrollados y
optimizados, se deberán validar.
Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deberá averiguar la estabilidad del
principio activo en diferentes condiciones estándar de temperatura y humedad. Con ello se
podrá, no solo conocer la vida útil de la sustancia, sino estudiar los productos de
degradación y la evolución de éstos, así como programar las necesidades de nuevas síntesis y
su periodicidad.
Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente conocimiento del
comportamiento físico-químico del principio activo, y siempre antes del primer ensayo
clínico, deberán definirse las especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen
los márgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un punto de vista

de calidad. Principalmente definen los límites aceptables en cuanto a pureza, contenido de
humedad, de impurezas individuales y totales, etc. Además, se deben establecer las
especificaciones tanto para la liberación del lote como para el final de la vida útil de la
sustancia o fecha de caducidad.
Caracterización del medicamento
El medicamento (o “drug product” en inglés) es la forma farmacéutica acabada, tal como
deberá ser administrada a los pacientes. Contiene el/los principio/s activo/s y una serie de
sustancias no activas que ayudan de diferentes maneras a que el producto final sea
adecuado, ya sea ayudando en su conservación, como contribuyendo a su presentación
farmacéutica final (cápsulas, comprimidos, soluciones inyectables, etc.), a su solubilidad,
dispersión, liberación modificada, etc. Las sustancias no activas se llaman excipientes.
Selección de la formulación clínica: Los excipientes se seleccionan por su función
determinada, pero deben ser ingredientes que estén previamente aprobados para su uso en
medicamentos, so pena de tener que realizar numerosos estudios para garantizar la
seguridad de cada nuevo excipiente. Además se deben estudiar las posibles interacciones o
incompatibilidades entre excipientes, a fin de evitar la aparición o el aumento de productos
de degradación en el medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de estar justificados,
no debiendo añadirse más excipientes de los necesarios ni en cantidad mayor.
Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios preclínicos por vía oral en
animales no necesitan ser realizados con la formulación propuesta para clínica, pero si la vía
propuesta en humanos es distinta a la oral (inyectable, dérmica, ocular, inhalatoria, etc.) es
muy importante evaluar la fórmula clínica, ya que algunos aspectos como la tolerancia local,
la capacidad de penetración o la solubilidad, dependerán en buena parte de los excipientes
que acompañan al principio activo. Cambios en la formulación final a lo largo del desarrollo
pueden suponer tener que repetir algunos estudios preclínicos.
Desarrollo analítico: También en el caso del medicamento se deben desarrollar métodos
analíticos que permitan analizar correctamente el contenido del principio activo y que

aseguren que la presencia de otras sustancias como los excipientes no interfiere en su
cuantificación. De forma similar ocurre con las impurezas, ya que los métodos analíticos
deben garantizar la correcta cuantificación de éstas en el producto acabado.
Fabricación: Al igual que para el principio activo, se deben definir y validar los pasos para la
fabricación del producto acabado, desde la escala piloto a la escala industrial. El estándar de
cumplimiento GMP en la fabricación del lote de producto se exige para ensayos clínicos,
pero no para ensayos preclínicos.
Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensará el medicamento tan pronto como
sea posible, ya que se debe estudiar la compatibilidad del medicamento con los materiales
con los que va a estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el principio activo o
determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a interacciones químicas en el
sistema cerrado. La estabilidad del producto acabado se debe de realizar dentro del envase
final, ya que en numerosas ocasiones las impurezas y productos de degradación dependen
de los materiales en contacto con el medicamento.
Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer la estabilidad del
producto acabado en diferentes condiciones de temperatura y humedad, para poder
establecer la vida útil del producto y la fecha de caducidad.
Especificaciones: Al igual que para el principio activo, se deben fijar especificaciones para el
medicamento, que establecerán los límites de aceptación de los diferentes parámetros que
componen la calidad final del producto. Estas especificaciones deberán establecerse antes del
primer ensayo clínico y deberán cumplirse en cualquier lote que se vaya a administrar a
humanos, pero no necesariamente en los lotes destinados a estudios preclínicos.
3. ¿QUÉ ES LA FASE PRE‐CLÍNICA?
El desarrollo preclínico de un medicamento hace referencia al conjunto de
estudios de eficacia y seguridad del principio activo que se deben realizar
en sistemas biológicos diferentes al ser humano. Debido a que un

determinado grupo de estudios debe de realizarse antes de comenzar las primeras pruebas
en humanos (ensayo clínico) y otros antes de comenzar las restantes fases clínicas, es por lo
que a esta parte del desarrollo se le llama “preclínico”. El objeto de la fase preclínica es
caracterizar la eficacia y seguridad del medicamento en animales o sistemas “in vitro”. Es
requisito indispensable para obtener la autorización por parte de las entidades reguladoras a
proceder al ensayo en humanos, presentar en un dossier toda la información preclínica
obtenida.
El desarrollo preclínico comprende una fase inicial de selección de las nuevas moléculas
candidatas, seguida de la investigación de su potencial acción farmacológica, y finalmente de
la evaluación de su seguridad. La clave del éxito es que las moléculas candidatas posean
ciertas propiedades favorables: actividad biológica y solubilidad adecuada, capacidad para
atravesar barreras críticas, razonable estabilidad metabólica y seguridad en su
administración al hombre.
En la fase preclínica hay que considerar que la investigación ha de ir unida a una simultánea
toma de decisiones, decisiones que abarcan qué hacer, cuándo hacerlo y cómo y con quién
hacerlo.
Cada fármaco particular necesita su propio desarrollo preclínico debiendo tenerse en cuenta
diversos factores: tipo de compuesto, mecanismo de acción e indicaciones clínicas. Es
especialmente importante conocer el ámbito regulatorio y las guías que aplican. En este
sentido es fundamental contemplar dónde se va a realizar el desarrollo clínico, ya que en
ocasiones los requisitos regulatorios de EEUU (“Food and Drug Administration”, FDA) y
Europa (“European Medicines Agency”, EMA) pueden diferir, etc. Igualmente importante para
definir el desarrollo preclínico más adecuado es tener en cuenta el diseño del ensayo clínico,
así como duración del tratamiento, vía y pauta de administración, tipo de población sujeta a
estudio, etc.

A. ENTORNO REGULATORIO
Los ensayos preclínicos están ampliamente regulados ya que suponen la llave de entrada
para un ensayo clínico en humanos.
Son varios los organismos reguladores, directrices, legislaciones y guías de diferente
aplicación según el país.
La FDA tiene el control exclusivo sobre las decisiones ejecutivas en relación con la
aprobación de fármacos en los Estados Unidos. Sin embargo, en Europa, es posible tener un
fármaco aprobado por vías diferentes. Esto se debe a que en la Unión Europea (UE) se puede
solicitar la aprobación europea a través de la EMA (“European Medicines Agency”) o a través
de las agencias nacionales (en el caso de España, la AEMPS - Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios). No obstante, desde noviembre de 2005, todos los
nuevos fármacos destinados al tratamiento de determinadas enfermedades (SIDA, cáncer,
diabetes, enfermedades neurodegenerativas) así como los fármacos desarrollados por medio
de procesos biotecnológicos y los que constituyen terapias avanzadas (génica y celular),
deben ser aprobados por la EMA.
Con la globalización de la industria farmacéutica, la Conferencia Internacional sobre
Armonización (ICH) implantó una normalización en el contenido de las solicitudes de
autorización de fármacos. Japón, Estados Unidos y la UE deben cumplir con los requisitos de
calidad, seguridad y eficacia de nuevos fármacos.
A.1 ORGANISMOS REGULADORES
ICH: International Conference of Harmonisation
http://www.ich.org/
La Conferencia Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de
Productos Farmacéuticos para Uso Humano es el organismo, por excelencia a nivel mundial, que
reúne a las autoridades reguladoras y a la industria farmacéutica de Europa, Japón y Estados
Unidos.

Su misión es lograr una armonización en las directrices técnicas y los requisitos para el
registro de productos farmacéuticos, para asegurar la inocuidad y eficacia de los
medicamentos.
La armonización se logra con el consenso entre científicos, expertos reguladores y la
industria de las tres regiones de la ICH. Fruto de ello se elaboran guías aceptadas por las
autoridades reguladoras de estas regiones:
 EMA (European Medicines Agency): en Europa
 FDA (Food and Drug Administration): en Estados Unidos
 MHLW (Ministry of Health, Labour and Welfare): en Japón
La armonización en la reglamentación ofrece muchos beneficios directos a los organismos
reguladores de cada región. Entre estos beneficios cabe destacar:
 Evitar la duplicación de los ensayos clínicos en seres humanos y reducir al mínimo
los ensayos con animales sin comprometer la seguridad y la eficacia.
 Racionalizar el proceso de evaluación legal de las solicitudes de nuevos
medicamentos.
 Reducir los tiempos de desarrollo y recursos para el desarrollo de medicamentos.
La ICH emite guías de interés estructuradas en cuatro ámbitos:
 Guías en el área de calidad (Nomenclatura: código Q- seguido de un número): relativas
a la realización de estudios de estabilidad, la definición de límites relevantes para
pruebas de impurezas y un enfoque a la calidad de productos farmacéuticos basados
en GMP (Good Manufacturing Practices).
 Guías en el área de seguridad (Nomenclatura: código S- seguido de un número):
directrices para riesgos potenciales como la carcinogenicidad, genotoxicidad y
toxicidad para la reproducción.

 Guías en el área de eficacia (Nomenclatura: código E- seguido de un número): para el
diseño, desarrollo, seguridad y comunicación de ensayos clínicos. También hay
directrices para medicamentos derivados de procesos biotecnológicos, uso de
farmacogenética y técnicas genómicas para producción de medicamentos más
específicas.
 Guías en áreas multidisciplinarias (Nomenclatura: código M- seguido de un número):
para temas transversales que no se ajustan únicamente a una de las categorías
anteriores (calidad, seguridad y eficacia).
EMA: European Medicines Agency
http://www.ema.europa.eu
Es un organismo descentralizado de la Unión Europea responsable de la evaluación
científica de los medicamentos desarrollados por las compañías farmacéuticas para su uso en
la Unión Europea. La EMA se responsabiliza de:
 Evaluación científica de solicitudes de autorización para comercialización en Europa
de medicamentos humanos y veterinarios mediante un procedimiento centralizado.
 Aprobación de todos los medicamentos para usos humanos y animales, generados
biotecnológicamente o mediante otros procesos, por el procedimiento centralizado.
Así mismo para los medicamentos de terapia avanzada de uso humano, para el
tratamiento del VIH / SIDA, cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas,
trastornos autoinmunes, enfermedades virales, así como todos los medicamentos
huérfanos para tratamiento de enfermedades raras.
 Supervisión constante de la seguridad de los medicamentos a través de una red de
farmacovigilancia.
 Estimulación de la innovación y la investigación en el sector farmacéutico. La
Agencia ofrece asesoramiento científico y ayuda a las empresas para el desarrollo de
nuevos medicamentos. Emite directrices de calidad, seguridad y eficacia.

La EMA está estructurada en seis Comités Científicos:
 Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP)
 Comité de Medicamentos de Uso Veterinario (CVMP)
 Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP)
 Comité de Medicamentos a Base de Plantas (HMPC)
 Comité Pediátrico (PDCO)
 Comité de Terapias Avanzadas (CAT)
Dentro de cada uno de estos comités científicos (Scientific Committees) la Agencia tiene una
serie de grupos de trabajo (Working Parties) que están formados por expertos. Realizan
evaluación científica de las solicitudes de autorización de comercialización así como
redacción y revisión de las guías que emite la EMA.
En el contexto del desarrollo preclínico, la EMA emite guías en el ámbito de farmacología,
farmacocinética, toxicología, plantas medicinales, además de otra serie de guías generales.
AEMPS: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios
http://www.aemps.gob.es/
Es una Agencia estatal por la que España participa, a través de la Red de Agencias Europeas
de Medicamentos, en un modelo en el que las evaluaciones, inspecciones y demás
actuaciones técnicas o científicas se realizan por los equipos de las agencias nacionales, en un
marco de cooperación gestionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA),
organismo de la UE que aúna los recursos de todas las agencias nacionales europeas.
La AEMPS actúa con arreglo a la normativa y directrices técnicas de la Unión Europea. Su
objeto es garantizar que tanto los medicamentos de uso humano como los de uso veterinario
y los productos sanitarios, cosméticos y productos de higiene personal cumplan con estrictos
criterios de calidad, seguridad, eficacia y correcta información con arreglo a la normativa
vigente sobre dichas materias en el ámbito estatal y de la Unión Europea.

La AEMPS tiene asignadas muchas competencias entre las que destacan evaluar, autorizar,
modificar, renovar, restringir, suspender o revocar la autorización de comercialización de los
medicamentos de uso humano y veterinario elaborados industrialmente. También es de su
competencia realizar la inscripción de autorizaciones y mantenimiento en el Registro de
Medicamentos, etc.
Como órganos de asesoramiento y coordinación, la Agencia y su Consejo rector, cuentan con
una serie de Comités Técnicos adscritos a la misma. Entre estos, destaca el Comité de
Medicamentos de Uso Humano (CMH) que representa los intereses de la sociedad y vela por
la transparencia, objetividad y rigor científico de las decisiones de la Agencia, en materia de
comercialización de medicamentos.
OCDE: Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico
http://www.oecd.org/
Su misión es la de promover políticas que mejoren el bienestar económico y social de las
personas alrededor del mundo.
La OCDE emite guías muy específicas acerca de cómo llevar a cabo los estudios preclínicos
de seguridad. Estas guías están enfocadas a la evaluación de sustancias químicas en general
para muy diferentes aplicaciones, sin embargo en la mayoría de casos, las recomendaciones
que establecen son aplicables también a medicamentos, por lo que habitualmente a la hora
de diseñar un estudio preclínico siempre se tiene en cuenta o se hace referencia a estas guías
de la OCDE.
Estas directrices de la OCDE para la evaluación de productos químicos son una compilación
de los ensayos más relevantes acordados internacionalmente y utilizados, tanto por los
laboratorios del gobierno como por la industria, para evaluar la seguridad de los productos
químicos.
http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-guidelines-for-the-testing-of-chemicals-
section-4-health-effects_20745788

Asimismo la OCDE es el organismo que ha emitido una serie de guías o directrices acerca de
las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPLs-GLPs). Estas guías se consideran de referencia
para la implementación de las GLPs en los laboratorios preclínicos, así como el seguimiento
y la ejecución de los ensayos preclínicos de seguridad.
http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-series-on-principles-of-good-laboratory-
practice-and-compliance-monitoring_2077785x
FDA: Food and Drug Administration
http://www.fda.gov/
La FDA estadounidense también emite directrices para la realización de ensayos preclínicos
dirigidos a soportar ensayos clínicos y para la autorización de comercialización de
medicamentos en Estados Unidos.
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm065
014.htm
A.2. BASE LEGISLATIVA: COMUNITARIA Y ESPAÑOLA
Legislación comunitaria (publicada en el Diario Oficial de la Unión Europea)
Las principales directivas que aplican son:
 La Directiva sobre medicamentos (Directiva 2001/83/EC) en la que se establecen los
requisitos que deben cumplir todos los medicamentos de uso humano fabricados
industrialmente que pretenden ser comercializados en un Estado Miembro europeo.
En ella se especifican las normas y protocolos analíticos, fármaco-toxicológicos y
clínicos relativos a la realización de pruebas con medicamentos, así como los
requisitos en cuanto al contenido del expediente de solicitud de autorización de
comercialización.
 Reglamento Nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, en el que se
establecen los procedimientos comunitarios para la autorización de comercialización

de los medicamentos de uso humano y veterinario y su supervisión, una vez éstos ya
han sido autorizados (farmacovigilancia). Asimismo, se definen las tareas,
responsabilidades y funcionamiento de la EMA.
En lo que concierne a la solicitud y realización de ensayos clínicos aplican las siguientes
directivas:
 La Directiva sobre ensayos clínicos (Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y
del Consejo) entró en vigor en abril de 2001, armonizando las disposiciones legales,
reglamentarias y administrativas de los Estados miembros, en relación a la aplicación
de las buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos
para uso humano.
 La Directiva 2010/C 82/01 especifica unas Directrices detalladas sobre la presentación
a las autoridades competentes de la solicitud de autorización de un ensayo clínico de
un medicamento para uso humano, la notificación de modificaciones relevantes y la
comunicación de finalización del ensayo. Explicita en qué consiste el IMPD
(“Investigational Medicinal Product Dossier”), Dossier de un Medicamento en
Investigación, y la base para la aprobación de los ensayos clínicos por las autoridades
competentes en la UE y como deben de presentarse, entre otros, los datos
farmacológicos y toxicológicos no clínicos siguiendo la estructura del Documento
Técnico Común (CTD – Common Technical Document) establecido por la ICH y que es
obligatorio.
 ICH M4 CTD The Common Technical Document.
 ICH M8 eCTD Electronic Common Technical Document.

Figura: El triángulo CTD. El documento técnico común (CTD) se compone de cinco módulos. El módulo 1 es específico de
cada país y los restantes módulos (2, 3, 4 y 5) son comunes para todos los países.
Legislación española (publicada en el Boletín Oficial del Estado).
 Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios.
 Medicamentos de uso humano:
‐ Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la
farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.
‐ Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento
de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de
uso humano fabricados industrialmente.
 Investigación clínica. Ensayos clínicos con medicamentos de uso humano:
‐ Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos
con medicamentos.

A.3. ASESORÍAS CIENTÍFICAS
La complejidad del proceso de desarrollo de un medicamento ha llevado a la necesidad de
regular el mecanismo de solicitud de asesoramiento a las agencias implicadas, tanto a nivel
Nacional como Comunitario. Es importante llevarlas a cabo porque permiten consensuar con
las agencias las estrategias a seguir en el desarrollo del producto. El asesoramiento científico
no debe considerarse como una pre-evaluación de un producto. El objetivo es solicitar la
opinión de la Agencia sobre cuestiones específicas acerca de lo que podría hacerse con
respecto a una situación o problema en particular, en relación con tres áreas principales de
desarrollo de productos:
 Clínica
 Preclínica - Toxicología
 Calidad
 Farmacovigilancia
 Cuestiones regulatorias
Concretamente, y a nivel Nacional, la AEMPS ha emitido una Circular (12/2002) con
“Instrucciones para la solicitud de asesoramiento científico sobre la calidad, seguridad y
eficacia de un medicamento de uso humano o de uso veterinario, durante las etapas de
investigación y desarrollo del mismo, para iniciar un procedimiento de reconocimiento
mutuo y otro tipo de asesoramientos”.
Hay tres tipos diferentes de procedimientos de asesoramiento:
 Asesoramiento científico inicial
 Seguimiento de asesoramiento científico
 Asesoramiento previo a la presentación de reuniones de solicitud de autorización

Dependiendo del tipo de asesoramiento solicitado (según las preguntas planteadas), la
AEMPS decide sobre la conveniencia de un informe escrito con su opinión o una reunión de
asesoramiento científico, siendo esta última la opción más frecuente.
Las solicitudes se presentarán en el impreso de solicitud de asesoramiento científico
facilitado por la AEMPS, donde se explicita la documentación que será presentada en papel
y soporte electrónico, siempre que éste último sea posible.
A nivel comunitario y previo al asesoramiento de la EMA, los promotores pueden solicitar
reuniones con el “Innovation Task Force” (ITF, un grupo multidisciplinar con competencias
científicas, regulatorias y legales) que proporciona un foro para el diálogo inicial con los
solicitantes. Está pensado para dar un asesoramiento inicial antes de iniciar otros
procedimientos en la EMA. El ITF puede orientar en etapas tempranas del desarrollo con el
máximo de efectividad.
El asesoramiento científico de la EMA es de carácter prospectivo. No es una pre-evaluación
de los datos para respaldar una solicitud de autorización de comercialización, sino que se
centra en las estrategias de desarrollo. Por tanto, el asesoramiento científico recibido por
parte de la Agencia no es jurídicamente vinculante con respecto a cualquier futura
autorización de comercialización.
La EMA presta dos tipos de asesoramiento en el desarrollo de medicamentos:
 Asesoramiento científico (“Scientific Advice”): asesoramiento sobre los ensayos y
estudios adecuados para el desarrollo de un medicamento para facilitar el desarrollo
y la disponibilidad de medicamentos de elevada calidad, eficacia y seguridad.
 Protocolos de asistencia (“Protocol Assistance”): forma específica de asesoramiento
científico para desarrollos de medicamentos huérfanos para tratamiento de
enfermedades raras.
Para solicitar asesoramiento la EMA tiene establecido un procedimiento, detallado en su
Web, y para ello dispone de modelos específicos de documentos a presentar.

Las empresas pueden solicitar asesoramiento científico de la Agencia Europea de
Medicamentos en cualquier etapa del desarrollo de un medicamento.
El Grupo de Trabajo (“Scientific Advice Working Party” - SAWP) y el Comité de
Medicamentos de Uso Humano (“Committee for Medicinal Products for Human Use” - CHMP)
proporcionan asesoramiento científico al responder a las preguntas planteadas por las
empresas.
Se pueden realizar solicitudes de asesoramiento científico en relación a:
 Calidad
 No clínica (toxicología y farmacología)
 Clínica (seguridad y eficacia)
También existe la posibilidad de realizar consultas científicas y regulatorias a la “Food and
Drug Administration” (FDA) de EE.UU. En lugar de llamarse “asesoramiento científico”
(“Scientific Advice”) las consultas a la FDA se llaman “meetings”. El procedimiento de
solicitud está establecido por guías propias de la FDA, pero en definitiva, al margen de los
aspectos administrativos que difieren bastante de los establecidos por la EMA, la estructura
del procedimiento es similar. Se debe de enviar una carta de solicitud de reunión, preparar
un documento sumarial de las actividades realizadas, del momento del desarrollo en el que
se encuentra el medicamento y de los planes futuros de desarrollo tanto en el área de
calidad, preclínica como clínica, y presentar las preguntas con las que se desea compartir la
opinión de la FDA.
Las reuniones pueden tener lugar en cualquier momento del desarrollo. Sin embargo, hay
unas ocasiones específicas en las que las reuniones son más convenientes y frecuentes. Por
ejemplo, las reuniones antes de solicitar un estudio clínico de Fase I o II (pre-IND—
Investigational New Drug—meetings), la correspondiente al final de Fase II, con vistas a
consensuar con la FDA como se va a plantear la Fase III (“end‐of‐phase” II meeting, EOP2) y
otra antes de enviar el dossier para la aprobación y registro (pre-NDA—New Drug
Application—meeting).

Es importante tener en cuenta que no es imprescindible realizar un estudio clínico en EEUU
para poder tener una reunión con la FDA. Por otro lado, actualmente es más frecuente que
las reuniones se realicen vía telefónica. Las reuniones presenciales son posibles, aunque
suelen estar más restringidas a casos que requieren discusión científica o regulatoria más
intensa.
A diferencia de lo que ocurre con la EMA o las agencias nacionales europeas, la FDA envía
las respuestas a las preguntas antes de que tenga lugar la reunión. Esto permite que la
reunión, que es de tiempo limitado, pueda centrarse en los aspectos que no quedan claros o
bien aquellos en los que se necesita recabar más detalles sobre los puntos de vista de la FDA,
consiguiéndose que la reunión sea más productiva. Transcurridos unos días después de la
reunión, la FDA envía un acta de la reunión. La posición de la FDA se suele considerar
bastante vinculante, en especial en las reuniones que tiene lugar en fases avanzadas del
desarrollo como la end‐of‐phase II meeting. Ello es porque los mismos evaluadores que se
implican en la reunión normalmente estarán también implicados en la evaluación del dossier
para su aprobación, y por tanto aplicarán criterios uniformes.
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la FDA de EE.UU. tienen un programa para
proporcionar asesoramiento científico en paralelo. El objetivo del programa es proporcionar
un mecanismo para que los evaluadores de la EMA y la FDA y los sponsors intercambien sus
puntos de vista sobre temas científicos durante la fase de desarrollo de nuevos
medicamentos. Estas interacciones permiten un mayor diálogo entre los dos organismos y
los sponsors desde el inicio del ciclo de vida de un nuevo producto y la oportunidad de
optimizar el desarrollo de productos y evitar la duplicidad innecesaria de pruebas.
El procedimiento paralelo de asesoramiento científico se centra principalmente en
medicamentos innovadores o problemas de seguridad importantes en las siguientes áreas
que han sido identificadas como grupos de intereses entre las agencias: oncología, vacunas,
medicamentos huérfanos, fármacos para la población pediátrica, nanotecnologías, terapias
avanzadas, farmacogenómica y productos sanguíneos.

Como en todos los casos de Scientific Advice el procedimiento de asesoramiento científico en
paralelo no es garantía para que se autorice la solicitud del sponsor.
A.4. REDUCCIONES DE TASAS
Concepto
Pequeñas y medianas
empresas (SMEs)
Medicamentos
huérfanos
Medicamentos para
terapias avanzadas
Asesoramiento científico 90% reducción 100% reducción
65% reducción
90% para SMEs
Certificación 90% reducción - -
Nueva solicitud dossier
completo
Aplazamiento o exención
condicional
50% reducción
100% para SMEs
50% reducción
Dosis o forma farmacéutica
adicional
condicional
50% reducción
100% para SMEs
50% reducción
Formato adicional
condicional
50% reducción
100% para SMEs
50% reducción
Inspección 90% reducción - -
Según reglamento (CE) Nº 2049/2005
Hasta que se notifique la decisión final sobre la autorización de comercialización o hasta que se retire la solicitud.
Exención condicional: sólo deberá abonarse si se concede la autorización de comercialización
Figura 7.
Fuente: Industria Farmacéutica, Vol. 156 Pág. 48‐56.
B. CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS
Antes de iniciar la clasificación de medicamentos, sería conveniente aclarar las diferencias
existentes entre principio activo, medicamento y producto terapéutico, ya que su uso puede
inducir a errores y en algunos casos se utilizan como sinónimos cuando en realidad no lo
son.
 Principio activo; cuando se habla de principio activo se está haciendo referencia a la
sustancia que produce un efecto clínico determinado, ya esté relacionado con la
prevención, el diagnóstico, tratamiento o cura de una patología concreta.
 Medicamento; en este caso se trata de un conjunto de sustancias compuesto por uno
o más principios activos y los excipientes correspondientes, formulado de tal manera

que quede listo para su uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que
reconstituir con algún tipo de solución acuosa).
 Producto terapéutico; en esta categoría se englobarían los medicamentos y
complementos médicos como suplementos de dieta, además de productos sanitarios,
ayudas a la audición, a la visión y otros.
Para simplificar la terminología de esta guía, en el contexto de la misma vamos a referirnos a
medicamentos para hablar no sólo de los más clásicos sino también a los de origen biológico,
aunque en algunos casos se considera que éstos se encuentran en la categoría más amplia de
producto terapéutico.
A la hora de realizar una clasificación de medicamentos se pueden utilizar infinidad de
criterios: composición química, origen, forma de administración, indicación terapéutica, tipo
de efecto… En esta guía vamos a abordar la clasificación desde dos perspectivas que son las
que tienen más implicaciones desde el punto de vista regulatorio y, por tanto, mayor
relevancia en el ámbito de la preclínica y los ensayos clínicos. En concreto, nos centraremos
en una clasificación de medicamentos por composición y por indicación terapéutica, que
lejos de ser exhaustiva, pone énfasis en las principales circunstancias especiales que hacen
que el desarrollo preclínico deba seguir un camino u otro.
B.1. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU COMPOSICIÓN
Desde este punto de vista, los medicamentos se pueden clasificar en dos grandes grupos que
a su vez pueden estar divididos en subgrupos de mayor o menor complejidad. Estos grupos
son el de las Moléculas Químicas de bajo peso molecular o “small molecules” y el de
medicamentos Biológicos. También se podría considerar como un grupo el de los
medicamentos formados por una combinación de principios activos.
Medicamentos químicos (small molecules)
En lo que se refiere a desarrollo de medicamentos, una “small molecule” se considera una
molécula que generalmente tiene un peso molecular inferior a 1000 Da y no es polimérica,

aunque algunos oligómeros se pueden considerar como tales. Pueden ser de origen natural o
resultado de un proceso de selección química de una familia de compuestos a partir de una
sustancia natural, pero en general, una vez que se localiza un compuesto químico con una
actividad biológica deseable para la clínica se desarrolla el proceso para poder obtenerlo por
síntesis química; de esta manera se evita depender de su fuente natural, que puede acarrear
complicaciones logísticas y se puede contar con una sustancia de gran pureza y calidad
homogénea entre distintos lotes.
El mecanismo de acción suele estar bien caracterizado y fundamentado en principios de
farmacología clásica, siendo el más frecuente la unión a moléculas biológicas como
receptores específicos, enzimas, etc., lo que produce un efecto determinado, normalmente de
inhibición o activación, en dicha molécula.
Debido a su pequeño tamaño, este tipo de moléculas difunde con gran facilidad a través de
sus tejidos diana. Esta característica les confiere claras ventajas desde el punto de vista
funcional, ya que llegan a sus sitios de actuación prácticamente sin sufrir alteraciones en su
estructura. No obstante, sí que pueden sufrir alteraciones debido a la acción del metabolismo
en su proceso de excreción, lo que tiene importantes implicaciones desde el punto de vista
regulatorio, ya que se debe estudiar la seguridad del principio activo y de todos los
compuestos intermedios resultantes del metabolismo que tiene lugar antes de su excreción,
como veremos en otros capítulos de esta guía.
La mayoría de los medicamentos clásicos que se han desarrollado hasta la fecha son small
molecules, como son los analgésicos, antihistamínicos, antibióticos, inhibidores de canales de
iones, agonistas o antagonistas de receptores de membrana, etc.
Medicamentos biológicos
En este tipo de medicamentos, el principio activo es de origen biológico.
Una sustancia biológica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica
y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de
ensayos físico-químicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control.

Debido a la variabilidad y heterogeneidad en el origen de los materiales de partida y los
procesos de producción, los medicamentos biológicos se consideran medicamentos
especiales y requieren un tratamiento particular a efectos de demostrar su calidad, seguridad
y eficacia. En el caso concreto de la seguridad, las ventajas de los biológicos frente a los
medicamentos basados en moléculas pequeñas están bastante claras. La toxicidad de los
primeros es prácticamente inexistente ya que el material de partida es muy compatible con
los organismos receptores. No obstante, sí que puede haber reacciones adversas, a veces muy
remarcables, debidas a farmacología exagerada o de tipo inmunológico si la(s) molécula(s)
que se utiliza(n) tiene un alto comportamiento inmunogénico.
En principio, se consideraban medicamentos biológicos sólo los medicamentos
inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos
(hemoderivados). Con los avances tecnológicos que se han producido a partir del último
cuarto del siglo XX, han surgido nuevas categorías de medicamentos biológicos con
características especiales como son los biotecnológicos y aquellos empleados para las
denominadas terapias avanzadas. Estas dos categorías presentan condiciones tan
particulares que algunos autores las consideran aparte de los biológicos. No obstante, debido
a que en ambos casos los productos son claramente de origen biológico, consideramos más
adecuado tratar estos medicamentos como casos especiales entre los de este tipo.
Medicamentos inmunológicos
Son todos aquellos medicamentos cuya acción está directamente ligada a la activación del
sistema inmunitario del paciente, como son las vacunas, toxinas, sueros y alérgenos.
Las Vacunas son preparaciones que contienen antígenos de microorganismos patógenos
como principio activo. Los antígenos son sustancias capaces de inducir inmunidad activa
específica frente a agentes infecciosos completos o partes de éstos, así como frente a
moléculas que producen estos microorganismos.
Las vacunas pueden contener:
 Organismos que han sido inactivados por medios químicos o físicos pero mantienen
sus propiedades inmunogénicas.

 Organismos vivos que de forma natural carecen de potencial virulento o que han sido
tratados para atenuar su virulencia conservando propiedades inmunogénicas.
 Antígenos extraídos de organismos, secretados por éstos o bien producidos mediante
tecnología recombinante de ADN.
Las vacunas representan una clase de agentes muy heterogénea, por lo que el programa de
desarrollo preclínico de una vacuna se deberá adaptar al producto en cuestión y estar
adecuadamente justificado en un informe de experto fármaco-toxicológico.
Los anticuerpos monoclonales son también agentes inmunógenos, así como las vacunas a
base de proteínas recombinantes. Pero debe de tenerse en cuenta que, debido a su modo de
producción, deben ser considerados asimismo como productos biotecnológicos.
Las Toxinas y sueros, en general, son agentes utilizados para diagnosticar el estado de
inmunidad (por ejemplo, tuberculina) y agentes utilizados para provocar una inmunidad
pasiva, como la antitoxina diftérica o antitetánica.
Los Alérgenos son cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteración
adquirida y específica en la respuesta inmunológica a un agente alergizante. Su finalidad es
el diagnóstico “in vivo” o el tratamiento de enfermedades alérgicas. Los productos pueden
contener uno solo o una mezcla definida de alérgenos.
Medicamentos hemoderivados
Son medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados industrialmente por
establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular,
albúmina, factores de coagulación e inmunoglobulinas de origen humano.
Medicamentos biotecnológicos
Un medicamento biotecnológico es aquél cuyo(s) principio(s) activo(s) se ha(n) obtenido por
técnicas de biotecnología (expresión en sistemas celulares, tecnología del ADN
recombinante...).

A diferencia de las small molecules suelen ser moléculas biológicas de alto peso molecular, con
un tamaño de hasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis química.
La mayoría de las moléculas activas obtenidas por estos métodos son proteínas, péptidos o
sus derivados, aunque podrían ser de otra naturaleza química siempre que sean obtenidas
mediante biotecnología. En el caso concreto de las proteínas, su actividad se verá
condicionada principalmente por su estructura tridimensional y su patrón de modificaciones
post-traduccionales el cual es muy dependiente de la especie en la que se genera la proteína,
lo que tiene importantes implicaciones a la hora de determinar el sistema de producción de
la misma.
Los fármacos biotecnológicos se obtienen a partir de procesos de producción que pueden
durar meses y que comprenden varias etapas complejas. La complejidad de este proceso
convierte a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las
etapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios en el mismo podrían
comportar alteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia del
producto final. De hecho, existe la afirmación de que, en el caso de productos
biotecnológicos, “el proceso es el producto” para recalcar la importancia de éste en la
producción de este tipo de medicamentos.
Una de las características diferenciales fundamentales entre las moléculas de síntesis química
y aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad inherente a estas
últimas, esto es, la capacidad para activar en el organismo respuesta inmune frente a la
propia sustancia, por tratarse de moléculas biológicamente activas derivadas de células
vivas.
En el caso de medicamentos biotecnológicos, se habla de actividad biológica, que sería el
equivalente a farmacodinamia en small molecules. Este concepto es importante tanto para el
desarrollo clínico como preclínico ya que la actividad biológica es muy específica de especie.
De modo que un anticuerpo monoclonal, que puede tener actividad biológica en humanos,
puede que no tenga ninguna en rata.

Otro concepto interesante es el de compuesto biosimilar frente a bioequivalente. En el caso
de los medicamentos de tipo small molecule se dice que los genéricos deben ser
bioequivalentes, es decir deben tener los mismos principios activos y en la misma
concentración que los medicamentos originales; se supone que en estas condiciones deben
tener la misma actividad pero en realidad se permite un margen de tolerancia de hasta el
20% con respecto al original. En el caso de biotecnológicos se habla de biosimilares, ya que el
principio activo nunca puede ser el mismo al original debido a la fuerte dependencia del
proceso de producción al que están sujetos, como hemos explicado antes. Esto tiene
consecuencias regulatorias, ya que para demostrar la seguridad y eficacia, a un biosimilar se
le exigen nuevos ensayos que cubran estos aspectos, mientras que al bioequivalente no.
La importancia de los medicamentos biotecnológicos es cada vez mayor, de hecho se calcula
que alrededor del 50% de los medicamentos en fase clínica es de este tipo.
Ejemplos de medicamentos biotecnológicos son citoquinas, activadores del plasminógeno,
factores de crecimiento, proteínas de fusión, enzimas, receptores, hormonas y anticuerpos
monoclonales.
Terapias avanzadas
Por medicamento de terapia avanzada se entiende cualquiera de los siguientes
medicamentos para uso humano:
 Un medicamento de terapia génica: producto obtenido mediante un conjunto de
procesos de fabricación destinados a transferir, “in vivo” o “ex vivo”, un gen
profiláctico, de diagnóstico o terapéutico, tal como un fragmento de ácido nucleico, a
células humanas/animales y su posterior expresión “in vivo”.
 Un medicamento de terapia celular somática: se entiende la utilización en seres
humanos de células somáticas vivas tanto autólogas (procedentes del mismo
paciente) como alogénicas (procedentes de otro ser humano) cuyas características
biológicas han sido modificadas sustancialmente como resultado de su manipulación
para obtener un efecto terapéutico o preventivo basado en su actividad metabólica,
farmacológica e inmunológica.

 Un medicamento de ingeniería tisular: se entiende como tal aquél que contiene o
está formado por células o tejidos manipulados por ingeniería, y del que se alega que
tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar
o reemplazar un tejido humano.
Un producto de ingeniería tisular podrá contener células o tejidos de origen humano,
animal, o ambos. Las células o tejidos podrán ser viables o no. Podrá también
contener otras sustancias, como productos celulares, biomoléculas, biomateriales,
sustancias químicas, soportes o matrices.
La evaluación de los medicamentos de terapia avanzada suele requerir conocimientos y
experiencia muy específicos, que van más allá del ámbito farmacéutico tradicional y abarcan
zonas limítrofes de otros sectores, como los de la biotecnología y los productos sanitarios.
Los medicamentos de terapia avanzada están sometidos a los mismos principios reguladores
que otros tipos de medicamentos obtenidos por biotecnología. Sin embargo, los requisitos
técnicos, en particular el tipo y la cantidad de datos sobre calidad, así como de datos
preclínicos y clínicos necesarios para demostrar la calidad, seguridad y eficacia del producto,
pueden ser muy específicos.
Asociaciones de principios activos
Son medicamentos que asocian dos o más principios activos, ya sean químicos o biológicos,
en proporciones fijas. Los principales objetivos buscados con las asociaciones terapéuticas y
medicamentos de combinación fija a menudo consisten en que las interacciones
farmacológicas o farmacocinéticas den como resultado una mejor eficacia o perfil de
seguridad. También se combinan sustancias con el único propósito de facilitar la dosificación
o la comodidad del paciente.
Desde un punto de vista regulatorio y en especial, teniendo en cuenta las implicaciones en el
desarrollo preclínico, las combinaciones pueden plantear las siguientes situaciones:
 Combinación fija de compuestos ya aprobados anteriormente para ser utilizados en
asociación libre.

 Combinación fija de compuestos aprobados anteriormente pero que no han sido
aprobados para ser utilizados en asociación.
 Combinación fija en la que una o más sustancias son Nueva Entidad Química o
biológica. A su vez, este grupo puede consistir en la combinación de una nueva
entidad química o biológica con una o más sustancias previamente aprobadas y bien
conocidas, o bien, una combinación de dos o más nuevas entidades químicas o
biológicas.
Cada una de estas situaciones requerirá desarrollos preclínicos diferentes.
B.2. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU INDICACIÓN
TERAPÉUTICA
La clasificación de medicamentos por indicación terapéutica es muy extensa, ya que hay una
categoría por cada sistema orgánico y a su vez por cada tipo de patología. De hecho, los
medicamentos se pueden clasificar como destinados a sistema gastrointestinal,
cardiovasculares, sistema nervioso, contra infecciones, anti-alérgicos, etc. En general, desde
el punto de vista regulatorio todos tienen que seguir un esquema parecido, teniendo en
cuenta que el desarrollo preclínico puede necesitar aproximaciones a la medida en casos
particulares.
En el marco de esta guía no vamos a hablar de todos las posibles categorías de medicamentos
por indicación terapéutica, sino que nos centraremos en aquellas que presentan diferencias
más claras a la hora de establecer su camino regulatorio. Estos casos son el de los
medicamentos para uso compasivo, en concreto antitumorales, y medicamentos para
enfermedades de baja prevalencia, denominadas raras, que se conocen habitualmente como
medicamentos huérfanos.
Antitumorales
A efectos de considerar requerimientos propios al grupo terapéutico en los programas de
desarrollo preclínico, antitumorales son medicamentos tanto de origen químico como

biotecnológico, citotóxicos o no, dirigidos a tratar el cáncer en estado avanzado que amenaza
la vida del paciente.
Se benefician de este estatus regulatorio los medicamentos en etapas tempranas de desarrollo
clínico (fase I y II) cuyos ensayos clínicos se van a llevar a cabo en pacientes terminales o con
una esperanza de vida corta y con alternativas terapéuticas limitadas.
Quedan excluidos de esta categoría regulatoria los medicamentos que se van a probar en
población sana o con esperanza de vida prolongada, así como aquellos cuya indicación sea la
prevención del cáncer o el tratamiento de los síntomas o efectos adversos de los agentes
quimioterápicos.
Medicamentos huérfanos
Medicamentos huérfanos son aquellos dirigidos a prevenir, diagnosticar o tratar
enfermedades huérfanas. Enfermedades huérfanas son aquellas cuya prevalencia es muy
baja y no existen alternativas terapéuticas adecuadas para cubrir las necesidades.
Los requerimientos en cuanto a prevalencia son diferentes entre regiones y en función de la
gravedad de las patologías, pero en general por ejemplo en Europa, la prevalencia debe de
ser menor a 5 o 10 pacientes por cada 10.000 habitantes, para que un medicamento pueda
obtener la designación de medicamento huérfano.
Esta categoría de medicamentos goza de una serie de beneficios en cuanto a costes
administrativos en los procedimientos regulatorios y derechos de exclusividad en las ventas
que tiene por objetivo incentivar el desarrollo de este tipo de medicamentos, ya que de otro
modo podría no quedar compensada la inversión realizada en el desarrollo con los beneficios
esperados en su comercialización. Asimismo, el hecho de que la prevalencia de la
enfermedad sea muy baja lleva a que el número de pacientes y número de estudios clínicos
necesarios para someter a registro dichos medicamentos sea más reducido. Todo ello en
conjunto comporta que el desarrollo de un medicamento huérfano implique costes globales
más reducidos y ayudas gratuitas por parte de la EMA (European Medicines Agency) o FDA
(Food and Drug Administration) en el asesoramiento científico y en la elaboración de los

protocolos clínicos. Así pues, se trata de medicamentos que se benefician de ventajas
estratégicas, económicas y regulatorias.
Sin embargo se debe de tener muy en cuenta que, al contrario que en el desarrollo clínico, el
desarrollo preclínico no se ve reducido ni simplificado por el hecho de que un medicamento
tenga la designación de huérfano. Por lo tanto ésta es una condición que no se traduce en
programas de desarrollo preclínico especiales.
Es importante hacer hincapié en que hay compuestos que pueden estar
englobados en dos o más categorías diferentes y por tanto a la hora de elaborar el
plan de desarrollo preclínico se tendrá en cuenta los requisitos regulatorios que
aplicarían a ambas categorías.
Ejemplos:
- Un compuesto puede estar clasificado como biotecnológico, y que su indicación
sea oncológica con lo cual también sería un compuesto antitumoral.
- Otro ejemplo sería una vacuna de DNA para la que aplicarían tanto los
principios y requisitos regulatorios de biotecnológicos, como los de biológicos
por ser vacuna.
C. EFICACIA VERSUS SEGURIDAD
C.1. EFICACIA
¿Por qué son necesarios los estudios?
En las fases iniciales del desarrollo de un medicamento las
agencias regulatorias enfocan su interés en los estudios de
seguridad, por lo que suelen ser comparativamente menos
exigentes en cuanto a la caracterización de la eficacia del
compuesto, permitiendo aportar todavía información
reducida acerca del mecanismo de acción del mismo con
objeto de justificar la exposición de los pacientes a esa
nueva terapia.

En consecuencia, existe muy poca regulación -apenas hay guías y documentos regulatorios-
en torno a los estudios necesarios para probar la eficacia de los compuestos en esta fase
temprana del desarrollo de un medicamento.
Por otro lado, el promotor del compuesto es el primer interesado en conocer su eficacia, y en
que esta sea máxima, antes de llegar al desarrollo clínico, donde el incremento de los costes
es muy significativo.
Los estudios de eficacia tienen como objetivo:
 Evaluar el mecanismo de acción.
 Verificar la actuación frente a la diana terapéutica seleccionada.
 Establecer la dosis mínima eficaz y la curva dosis-respuesta que posteriormente, en
futuros ensayos clínicos, ayudarán a estimar una dosis terapéutica.
 Establecer la pauta y vía de administración más adecuadas en función de la
farmacodinamia del compuesto y su perfil farmacocinético.
¿Qué ensayos es necesario considerar?
Estudios preclínicos relativos a eficacia. La Farmacodinamia (PD) examina más
específicamente como el compuesto ejerce su acción farmacológica, como interactúa y el tipo
de reacciones que tienen lugar a nivel celular, tisular y de órgano, así como la curva de dosis-
respuesta. La PD es crucial para el diseño de los estudios de toxicología así como para la
evaluación y extrapolación de los datos toxicológicos a humanos.
Los estudios de eficacia se realizan tanto “in vitro” como “in vivo”. Los aspectos que hay que
considerar a la hora de su diseño son la relación entre la estructura y la actividad, la correcta
elección de los sistemas experimentales tanto “in vitro”, líneas y cultivos celulares, como la
elección de los modelos animales con respecto a la patología humana a tratar, modelos
regulatoriamente aceptados, modelos con disfunción inducida (farmacológica, patología,
etc.).

C.2. SEGURIDAD
¿Por qué son necesarios los estudios?
El objetivo de estos estudios del desarrollo preclínico es salvaguardar, ya en esta fase tan
temprana del desarrollo de un medicamento, la seguridad del paciente, es decir, detectar y
evitar todo riesgo o posible daño para el ser humano.
Estos estudios deben dar respuesta a las siguientes cuestiones:
 Caracterización de los efectos tóxicos y reversibilidad de los mismos.
 Identificación de los órganos diana.
 Determinación de la relación dosis-respuesta: qué dosis ejercen qué efectos.
 Establecimiento del NOAEL (“Non‐observed Adverse Effects Level”).
Así mismo, se deben correlacionar los efectos tóxicos con la exposición sistémica al
compuesto mediante la toxicocinética e identificar biomarcadores para la estimación de una
dosis inicial segura y un diseño adecuado en los futuros ensayos clínicos en humanos.
Así pues, estos estudios están sujetos a estrictas regulaciones internacionales existiendo una
gran cantidad de guías de las diferentes agencias acerca de cómo han de llevarse a cabo.
Es por todo esto que los estudios preclínicos de seguridad se consideran estudios
regulatorios y se han de llevar a cabo siguiendo unos requisitos determinados de acuerdo
con las guías en vigor y las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPLs-GLPs).
¿Que ensayos es necesario considerar?
Farmacocinética/toxicocinética y metabolismo (ADME-Tox)
La farmacocinética (PK) describe lo que le sucede al fármaco por acción del organismo. La
farmacocinética depende de la dosis administrada, de la vía de administración y del estado
fisiológico del organismo así como de las propiedades físico-químicas del compuesto
(solubilidad, estabilidad,…). Un estudio PK típico supone la administración de una cantidad

fija del compuesto (dosis) al sujeto y la recogida de muestras de sangre a diferentes tiempos
después de la administración para la determinación de las concentraciones del compuesto y
de sus metabolitos. Esto implica la necesidad de disponer de métodos analíticos validados,
sensibles y reproducibles que permitan la detección del fármaco y de sus metabolitos así
como, en determinados tipos de ensayos, la necesidad de marcar los compuestos
radiactivamente. En esta fase se estudia la Absorción (biodisponibilidad dependiente de la
forma de administración y de las propiedades físico-químicas), la Distribución del
compuesto (unión a proteínas plasmáticas y tisulares, distribución en tejidos, distribución en
hembras gestantes, etc.), su Metabolismo (estabilidad metabólica en microsomas y
hepatocitos, citocromos empleados, comparación ínter-especies, identificación de
metabolitos, etc.) y la Excreción (incorporación y excreción en suspensión de hepatocitos,
balance de masas, etc.)
El estudio permite identificar, si los hubiera, efectos tóxicos del compuesto así como la forma
de administración más apropiada y la dosis a utilizar. Tradicionalmente los estudios de
ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) se realizan en dos especies de
mamíferos, una de ellas de roedor, utilizando diferentes dosis y aplicadas a hembras y
machos.
Pruebas ADME
Parámetro Experimento
Absorción
‐ Células Caco-2
‐ Células MDCK
‐ Transporte PGP
‐ Perfil farmacocinético "in vivo"
Distribución
‐ Unión a proteínas plasmáticas "in vitro"
‐ Distribución en tejidos "in vivo"
Metabolismo
‐ Estabilidad metabólica (microsomas, fracciones subcelulares, hepatocitos)
‐ Estudios de inhibición de P450 (microsomas)
‐ Estudios de inducción de P450 (chips de ADN, dosis múltiple)
Eliminación ‐ Cuantificación del compuesto y sus metabolitos en fluidos biológicos
Figura 8. Experimentos tipo para evaluar las propiedades ADME de los candidatos a medicamentos.

Mientras que los modelos animales se siguen utilizando para los estudios tóxico-cinéticos, en
la última década se ha desarrollado una importante variedad de ensayos “in vitro” que
ayudan a predecir las propiedades ADME-Tox. Entre estos destacan los cultivos celulares
(Caco-2; HT 29, T-84, etc.) y modelos fisiológicos (Tecnomouse, Log P, etc.).
Un solo ensayo no puede sustituir la complejidad del sistema experimental “in vivo”, por lo
que sigue la estrategia de intentar validar métodos que puedan sustituir algunos aspectos o
etapas de los estudios principales en el animal. Así pues, toda la aproximación “in vitro” a la
predicción de la toxicidad, debe de considerar una batería de ensayos diferentes tendientes a
cubrir el mayor número de respuestas posibles y permitir la confirmación de los resultados.
El uso de estos ensayos permite obviar en parte las limitaciones de los “in vivo”, alto costo,
variaciones ínter-especies y problemas éticos. La combinación de estudios “in vitro” junto
con los datos toxicocinéticos “in vivo” obtenidos en los estudios de toxicología han permitido
relegar otros análisis “in vivo” más costosos para fases posteriores del desarrollo (antes de
fase III) y/o siempre que este justificada su realización. La incorporación de otros modelos
animales alternativos a los mencionados, tales como invertebrados o pequeños vertebrados
(Zebrafish) a la preclínica temprana, refuerza la tendencia a posponer los ensayos “in vivo” de
validez regulatoria con mamíferos a la fase clínica. Si bien estos últimos ensayos, hoy por
hoy, no tienen validez regulatoria, se consideran una herramienta muy útil de “screening”
para discriminar productos con distintos niveles de seguridad, permitiendo descartar
aquellos no seguros.
 ICH S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of
Systemic Exposure in Toxicity Studies
 ICH S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue
Distribution Studies.
Farmacología de seguridad
Los estudios de farmacología de seguridad están concebidos para caracterizar las acciones
farmacológicas no deseadas del medicamento sobre los diferentes sistemas funcionales del
organismo. En primera instancia, se evaluarán los efectos del fármaco sobre órganos o

funciones vitales, lo que incluye el sistema nervioso central (SNC) (actividad motora
espontánea, Irwin, etc.), sistema cardiovascular (SCV) (hERG – human Ether‐à‐go‐go‐Related
Gene-, evaluación de la prolongación del intervalo QT, función cardiaca en animal
anestesiado, etc.) y sistema respiratorio (SR) (Pletismografía de todo el cuerpo, presión
arterial pulmonar, etc.). Puede requerirse también la evaluación de los efectos sobre otros
sistemas como renal, gastrointestinal o nervioso autónomo si existen indicios o alertas
específicas para el compuesto o para la clase farmacológica a la que pertenece.
 ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals.
 ICH S7B Nonclinical evaluation of QT Interval prolongation.
Toxicidad
Con estos estudios se pretende identificar la potencial toxicidad del candidato tan temprano
como sea posible. Con el fin de armonizar los requerimientos, en cuanto al tipo y duración de
estudios necesarios para cada fase del desarrollo de un medicamento, se han establecido
numerosas guías. Las dos siguientes son las de jerarquía superior.
 ICH M 3(R2) Non clinical safety studies for the conduct of human Clinical
trials and marketing authorization for Pharmaceuticals.
 ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived
Pharmaceuticals.
La definición de los ensayos toxicológicos a realizar es altamente dependiente del producto y
de su aplicación así como de la fase clínica a la que tienen que dar cobertura.
Es decir, hay baterías de ensayos que son de estricto cumplimiento para la solicitud del
ensayo clínico y conforme se va avanzando en la fase clínica se van incorporando nuevos
datos al expediente. Es por esto que es muy importante definir exactamente que tenemos que
hacer y que no, caso a caso, así como el momento y las condiciones que aplican para no
desperdiciar recursos y tiempo. (Figura 9)
Para una completa caracterización del perfil de toxicidad de un compuesto se deben realizar
estudios de toxicidad sistémica general, tolerancia local, genotoxicidad, efectos

inmunológicos adversos como la sensibilización, y, en algunos casos, estudios sobre la
función reproductora y sobre la descendencia. Las pruebas preclínicas de toxicidad a dosis
única y en dosis repetidas brindan una valiosa información sobre la seguridad del producto,
al incluir el estudio macroscópico e histopatológico de todos los órganos, así como
evaluaciones de las vías de administración y el establecimiento de la dosis segura.
Los estudios toxicológicos se clasifican en:
 Toxicología general: su objetivo es demostrar cualquier tipo de efecto tóxico que
afecte morfológica o funcionalmente a los distintos órganos o sistemas del individuo.
 ICH S4 Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and non
rodent toxicity testing).
 EMA Guidance on repeated dose toxicity.
- Toxicidad a dosis única. Evaluación de los efectos adversos resultado de una sola
exposición a una sustancia. Este tipo de estudios fueron un requerimiento
importante en el pasado. Sin embargo en la actualidad solamente se recomiendan
en casos muy particulares.
- Toxicidad por dosis repetida. Se pretende evaluar el efecto tóxico de la
administración reiterada durante un periodo de tiempo más largo (desde dos
semanas hasta varios meses). Puede revelar efectos acumulativos e identificar los
órganos diana. Para que sea lo más predictiva posible de los efectos para el ser
humano, se replica en la medida de lo posible la pauta de administración
propuesta en humanos, maximizando la exposición mediante períodos más
prolongados y/o múltiplos elevados de la dosis.
 Genotoxicidad. El objetivo es evaluar los efectos del medicamento sobre el material
genético (genes y cromosomas). No existe un ensayo único que permita determinar el
potencial genotóxico de los fármacos en desarrollo. Se determina mediante una
batería de estudios acotada y que incluye ensayos “in vitro” e “in vivo”. Como la Fase
clínica I se limita a un número pequeño de voluntarios solamente se requieren
resultados de los test “in vitro” de mutagénesis bacteriana y estudios en líneas

celulares de mamífero en cultivo. Para fases mas avanzadas se requieren datos más
exhaustivos “in vivo”.
 ICH S2(R1) Guidance on genotoxicity testing and data interpretation for
pharmaceuticals intended for human use.
 Toxicología de la reproducción y desarrollo. Sin embargo, hay circunstancias
especiales en las que es necesario acometer ensayos “in vivo” para la autorización de
la fase clínica. Tales son el caso de ensayos en los que hay que reclutar mujeres
embarazadas, en edad fértil, o en niños. Consiste en el estudio de los efectos del
medicamento sobre la capacidad reproductiva de los progenitores y sobre la
descendencia a lo largo de los tres segmentos de la reproducción: fertilidad y
desarrollo embrionario temprano, desarrollo embriofetal (o período de
organogénesis) y desarrollo peri y posnatal.
 ICH S5(R2) Detection of toxicity to reproduction for medicinal products &
toxicity to male fertility.

 Potencial carcinogénico. Consiste en evaluar la capacidad de un medicamento en
inducir o aumentar la probabilidad de que aparezcan tumores cuando es
administrado a lo largo de toda la vida del animal. Son estudios de dos años de
duración que se realizan en roedores. Deben realizarse para dar soporte a la fase final
de registro en la mayoría de casos en los que el medicamento vaya a administrarse de
forma crónica en el ser humano.
 ICH S1A Guideline on the need for carcinogenicity studies of
pharmaceuticals
 ICH S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals.
 ICH S1C(R2) Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals
 Tolerancia local. El objetivo es evaluar el efecto tóxico en el sitio de administración y
la regresión de las lesiones en caso de producirse. La prueba de tolerancia local tiene
como objetivo evaluar el daño local provocado por la administración de un
medicamento, diferenciando entre el daño tisular causado por efectos puramente

físicos (temperatura, volumen de muestra, método de administración) o químicos
(pH, corrosividad) y el originado por los efectos fármaco-toxicológicos. Asimismo,
existen ensayos específicos para poner de manifiesto el potencial de sensibilización
(alergia de contacto) y la fototoxicidad.
 Toxicología especial: son aquellos estudios que se clasifican en función del efecto que
se quiere investigar ya sea por el órgano (Ej. hepatotoxicidad) o sistema (Ej.
neurotoxicidad) o para entender mecanismos de toxicidad.
- Inmunotoxicología. Consiste en la evaluación de la capacidad del medicamento
para inducir efectos tóxicos sobre el sistema inmunitario. No existe un tipo de
ensayo único, ya que dependiendo de si se observan o no determinados efectos
sobre el sistema inmunitario en los estudios de dosis repetida, se deberán hacer
estudios adicionales que van a variar según el tipo de efecto encontrado. Un caso
particular que a menudo se debe investigar en medicamentos de origen
biotecnológico es la inducción de inmunogenicidad, es decir, la capacidad del
compuesto para inducir la formación de anticuerpos anti-fármaco.
 ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals.
Tipo de estudio En soporte a
Farmacodinamia Fase I
Farmacología de seguridad (“core battery”)
- SNC
- SCV
- S. Respiratorio
Fase I
Toxicocinética Fase I
Toxicidad repetida (duración ajustada a ensayo clínico) Fase I
Genotoxicidad “in vitro” Fase I
Tolerancia local Fase I
Metabolismo “in vitro” Fase I o Fase II
Toxicidad repetida (duración ajustada a ensayo clínico) Fase II
Genotoxicidad “in vivo” Fase II
ADME in vivo Fase III
Toxicidad a dosis repetida crónica (excepciones) Fase III

Fertilidad desarrollo embrionario Fase III
Desarrollo peri-postnatal Fase III
Caso especiales
Cancerogénesis Registro
Desarrollo embrio-fetal Según reclutamiento de mujeres embarazadas
Toxicidad aguda No se requiere (salvo en casos particulares)
Figura 9. Fases de la Clínica en las que son necesarias las distintas pruebas toxicológicas.
Fuente: Innoqua Toxicology Consultants, S.L.
D. ¿QUÉ TIPO DE MODELOS DEBO INCLUIR EN MIS ENSAYOS? ¿“IN
VITRO”, “IN VIVO”, “IN SILICO”?
La sociedad demanda medicamentos cada vez más eficaces y seguros a la vez que demanda
una utilización racional de animales de ensayo.
Directiva 86/609/EEC. Siempre que haya una alternativa “in vitro” viable y validada que
sustituya a un ensayo con animales, no se deberán utilizar animales
El valor predictivo de los ensayos, “in vivo” e “in vitro”, en la evaluación del riesgo de
toxicidad para el hombre de nuevas moléculas depende de un diseño y elaboración correcto
de la batería de ensayos así como de un análisis muy cuidadoso de la información obtenida
primeramente “in vitro” y secundariamente “in vivo” y de su, también, correcta
interpretación.
Esta tendencia ha propiciado de forma extraordinaria el desarrollo de modelos “in vitro”
alternativos a la experimentación animal para estudios de actividad farmacológica y
toxicológica en las fases iniciales de desarrollo, lo que permite de manera eficaz reducir el
numero de posibles candidatos a fármacos.
Por su propia naturaleza los modelos “in vitro” son una simplificación de una realidad
mucho mas compleja, el ser vivo, por eso en muchas ocasiones la información que son

capaces de proporcionar es limitada y, a menudo, tienen una mala correlación con los
resultados obtenidos “in vivo”. Aun así, no cabe ninguna duda de que ofrecen ventajas
intrínsecas muy destacables para evaluar características esenciales de los futuros
medicamentos, dada su simplicidad, disponibilidad, bajo coste, fácil control de las variables
experimentales, necesidad de cantidades muy pequeñas de la molécula en estudio y la
posibilidad de realizar estudios en etapas muy tempranas de desarrollo.
Ensayos de genotoxicidad “in vitro” más empleados
Objetivo de la
demostración
Ensayos
Mutaciones génicas o
puntuales
- Ensayo de mutaciones reversas en Salmonella typhimurium
- Ensayo de mutaciones reversas en Escherichia coli
- Ensayo de mutaciones génicas en Saccharomyces cerevisiae
- Ensayo de mutaciones génicas en células de mamífero en cultivo: CHO,
L5178Y TK+/- (este último es actualmente uno de los más recomendados)
- Ensayos de transformación en células de mamífero
- Ensayo de mutaciones génicas en Aspergillus nidulans
- Ensayo de mutaciones génicas en Neurospora crassa
Aberraciones
cromosómicas
- Ensayo citogenético en células de mamífero: CHO, CHL o linfocitos
Otros tipos de efectos sobre
los cromosomas
- Ensayo de intercambio de cromátidas hermanas.
- Ensayo de recombinación mitótica en Saccharomyces cerevisiae.
- Lesión y reparación de ADN en células de mamífero.
Figura 10. Ensayos de genotoxicidad “in vitro” más empleados, según el objetivo de la demostración.
La disponibilidad de cultivos de células humanas de diferentes órganos y tejidos así como de
diferentes patologías, permite una mayor aproximación al ser humano. Constituyen un
alternativa capaz de reemplazar a los animales para determinados estudios del desarrollo
preclínico, o de complementarlos. Sin embargo, los tejidos, sólo proporcionan una condición
“ex vivo” aislada, que no es del todo representativa de la respuesta “in vivo” debido a que la
acción del fármaco a menudo implica al metabolismo y la interacción entre diferentes tejidos.
Por ejemplo, los efectos de un fármaco sobre el músculo pueden involucrar al intestino en su
absorción y al hígado para metabolizarlo. En este contexto, los modelos celulares hepáticos
de origen humano, constituyen una herramienta idónea para abordar estudios encaminados
a predecir en humanos la toxicidad y el metabolismo hepático de nuevas moléculas. En

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