(2024-04-19). DERMATOSCOPIA EN ATENCIÓN PRIMARIA (PPT)
El Sistema de Complemento
1. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA
EL SISTEMA DE COMPLEMENTO
2. EL SISTEMA DE COMPLEMENTO
Es un mecanismo efector de la inmunidad humoral e innata.
Consta de suero y proteínas de superficie celular que interactúan entre sí y otros
Ag para generar productos que actúan eliminando microbios.
Lo activan microbios y Ac unidos a los microbios y otros Ag, y a cuerpos
apoptósicos; o los productos de escisión de las proteínas del complemento.
La activación implica la proteólisis secuencial de proteínas para generar los
cimógenos que tienen actividad proteolítica. Las cascadas proteolíticas permiten
realizar una amplificación tremenda.
La forma de activación asegura que las funciones del sistema del complemento
se limiten a las superficies microbianas.
La activación la inhiben proteínas reguladoras presentes y que faltan en los
microbios. Estas minimizan el daño causado por el complemento en las células
del anfitrión. Los cuerpos apoptósicos las carecen, pero pueden reclutar
proteínas inhibidoras de la sangre.
3. VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL
COMPLEMENTO
Hay tres vías: la vía clásica, que activan ciertos isotipos de anticuerpos
unidos a antígenos; la vía alternativa, que activan las superficies
microbianas sin Ac; y la vía de la lectina, que activa una lectina del
plasma que se une a las manosas situadas en los microbios.
Todas esas vías son capaces de escindir la proteína del complemento
más abundante, el C3. Las vías alternativa y de la lectina son de la
inmunidad innata y la clásica es de la inmunidad adaptativa.
La activación del complemento depende de la generación de
proteolíticos: la C3-convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos
proteolíticos llamados C3a y C3b; y la C5-convertasa, que escinde el C5
en C5a y C5b.
4. LA VÍA ALTERNATIVA
Se escinde el C3 para generar C3b. El
C3 contiene un enlace tioéster oculto.
Cuando se escinde el C3, el C3b sufre
un cambio tridimensional que expone
el enlace tioéster. El C3b se une a las
superficies de los microbios, a través
de los grupos amino o hidroxilo de la
superficie celular para formar enlaces
amida o éster. Si no se forman estos
enlaces, el C3b permanece en la fase
acuosa y el enlace tioéster expuesto se
hidroliza, lo que inactiva la proteína.
5. LA VÍA ALTERNATIVA
Cuando el C3b sufre su cambio
tridimensional produce un sitio de
unión para el factor B y este se une
al C3b. El factor B unido es
escindido por el factor D, lo que
libera un fragmento pequeño (Ba)
y uno grande (Bb), este ultimo
seguirá unido al C3b. El complejo
C3bBb es la vía C3-convertasa y
actúa escindiendo C3, lo que
determina una amplificación de la
activación del complemento.
6. LA VÍA ALTERNATIVA
Si se forma el complejo C3bBb, la
reacción se termina por la acción
de varias proteínas reguladoras.
La properdina puede unirse al
complejo C3bBb y estabilizarlo.
Algunas moléculas C3b
generadas por la C3-convertasa
de la vía alternativa se unen a la
propia convertasa, que actúa
como la C5-convertasa, que
escindirá el C5 e iniciará los pasos
tardíos de activación del
complemento.
7. LA VÍA CLÁSICA
IgG es el activador más eficientes del
complemento. El C1 es un gran complejo
proteínico compuesto de las subunidades
C1q, C1r y C1s; el C1q, es un hexámero y
reconoce la molecula al unirse en la
región Fc de las cadenas pesadas de los
Ac; y el C1r y el C1s son proteasas. Solo los
anticuerpos unidos a los antígenos
pueden iniciar la vía clásica. Dos o más
regiones Fc deben ser accesibles al C1 con
el fin de iniciar la activación de la vía
clásica antes de que el C1q pueda unirse.
8. LA VÍA CLÁSICA
La unión de de C1q a las regiones Fc de la
IgG o de la IgM lleva a una activación del
C1r, que escinde y activa el C1s. El C1s
activado escinde el C4, para generar C4a y
C4b. Esta unión del C4b asegura que la vía
clásica proceda en una superficie celular.
C2, forma entonces complejos con el C4b
unido a la superficie celular y es escindido
por C1s para generar un fragmento soluble
y un fragmento de mayor tamaño C2a que
permanece unido al C4b.
9. LA VÍA CLÁSICA
El complejo C4b2a es la C3-convertasa;
tiene la capacidad de unirse al C3 y C2a
cataliza la proteólisis de C3 dando lugar a la
eliminación de C3b que pueden unirse a las
superficies celulares. Una vez que se
deposita el C3b, puede unirse al factor B y
generar más C3-convertasa.
Algunas moléculas de C3b generadas por la
C3-convertasa de la vía clásica se unen a la
convertasa y forman un complejo C4b2a3b
(C5-convertasa); escinde al C5 e inicia los
últimos pasos de la activación del
complemento.
10. LA VÍA DE LA LECTINA
Se produce sin el anticuerpo.
Por la unión de polisacáridos microbianos a lectinas circulantes, como la
lectina ligadora de manosa (MBL) o las ficolinas plasmáticas.
Estas lectinas tienen una estructura que recuerda al C1q.
La MBL se une a las manosas situadas en los polisacáridos. El MBL se
asocia a serina proteasas asociadas a la MBL (MASP) como la MASP1, la
MASP2 y la MASP3.
La MASP1 (o MASP 3) puede formar un complejo tetramérico con la
MASP2 similar al formado por el C1r y el C1s, y la MASP2 es la proteasa
que escinde el C4 y el C2.
Los acontecimientos posteriores de esta vía son idénticos a los que
ocurren en la vía clásica.
11. SISTEMA DE COMPLEMENTO
ULTIMOS PASOS EN LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.
Las C5-convertasas generadas inician la activación de los componentes finales que culmina en la
formación del complejo citolítico de ataque de la membrana (MAC)
13. SISTEMA DE COMPLEMENTO
RECEPTORES PARA PROTEINAS DEL COMPLEMENTO.
Muchas de las actividades biológicas del sistema del complemento están mediadas por la unión de
fragmentos del complemento a receptores de membrana expresados en varios tipos celulares.
14. SISTEMA DE COMPLEMENTO
RECEPTORES PARA PROTEINAS DEL COMPLEMENTO.
El receptor para el complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CRIg) se expresa en la
superficie de los macrófagos del hígado conocidos como células de Kupffer. El CRIg es una proteína
integral de la membrana con una región extracelular compuesta de dominios de Ig. Se une a los
fragmentos del complemento C3b e iC3b.
15. SISTEMA DE COMPLEMENTO
REGULACION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.
La activación de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteínas activas del
complemento están muy bien reguladas para evitar que el complemento se active en las células
normales del anfitrión y limitar la duración de su activación incluso en los microbios y en los
complejos antígeno-anticuerpos.
16. SISTEMA DE COMPLEMENTO
REGULACION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.
La actividad proteolítica del C1r y del C1s la inhibe una proteína plasmática llamada inhibidor del C1
(C1 INH). El C1 INH es un inhibidor de serina proteasa (serpina) que imita los sustratos normales del
C1r y del C1s. Si el C1q se une a un anticuerpo y comienza el proceso de activación del complemento,
el C1 INH se convierte en una diana de la actividad enzimática del C1r2-C1s2 unido. El C1 INH es
escindido por estas proteínas del complemento y se une a ellas de forma covalente, y, como
resultado de ello, el tetrámero C1r2-C1s2 se disocia del C1q, lo que detiene la activación por la vía
clásica.
El C1 INH es un inhibidor de otras serina proteasas plasmáticas además del C1, como la calicreína y el
factor de la coagulación XII, y tanto la calicreína como el factor XII activados pueden promover una
mayor formación de bradicinina.
17. SISTEMA DE COMPLEMENTO
REGULACION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.
El ensamblaje de los componentes de las convertasas del C3 y del C5 lo inhiben la unión de
proteínas reguladoras al C3b y el C4b depositados en las superficies celulares. Si se deposita el C3b
en las superficies de las células normales de los mamíferos, puede unirse a varias proteínas de la
membrana, como la proteína cofactor de membrana (MCP) o CD46, el receptor para el
complemento del tipo 1 (CR1), el factor acelerador de la degradación (DAF) y una proteína
plasmática llamada factor H.
18. SISTEMA DE COMPLEMENTO
REGULACION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.
Al C3b asociado a la célula lo degrada mediante proteólisis una serina proteasa plasmática llamada
factor I, que es activa solo en presencia de proteínas reguladoras. La MCP, el factor H, la C4BP y el
CR1 sirven de cofactores a la escisión mediada por el factor I del C3b (y del C4b). De este modo,
estas proteínas reguladoras de la célula anfitriona promueven la degradación proteolítica de
proteínas del complemento.
19. SISTEMA DE COMPLEMENTO
REGULACION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.
La formación del MAC la inhibe una proteína de la membrana llamada CD59. El CD 59 es una
proteína ligada al glucofosfatidilinositol expresada en muchos tipos celulares. Actúa incorporándose
en los MAC, que se ensamblan después de la inserción en la membrana del C5b-8, lo que inhibe la
adición consiguiente de moléculas de C9.
21. SISTEMA DE COMPLEMENTO
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
1. Opsonización y fagocitosis
• Los microbios sobre los cuales se activa el complemento por las vías alternativa o clásica se cubren
de C3b, iC3b o C4b, y son fagocitados por la unión de estas proteínas a receptores específicos
situados en los macrófagos y los neutrófilos.
• El C 3b y el C4b (este último generado solo por la vía clásica) se unen al CR1, y el iC3b se une al CR3
(Mac-1) y el CR4.
• Los anticuerpos IgM contra los polisacáridos capsulares se unen a las bacterias, activan la vía clásica
del complemento e inducen la eliminación de las bacterias por la fagocitosis en el bazo.
22. SISTEMA DE COMPLEMENTO
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
2. Estimulación de las respuestas inflamatorias
• Los fragmentos proteolíticos del complemento C5a, C4a y C3a inducen una inflamación aguda al
activar a los mastocitos, los neutrófilos y las células endoteliales.
• En los neutrófilos, el C5a estimula la motilidad, la adhesión firme a las células endoteliales y, en dosis
altas, el estallido respiratorio y la producción de especies reactivas del oxígeno.
• El C5a es el mediador más potente de la desgranulación del mastocito, el C3a es unas 20 veces
menos potente y el C4a lo es unas 2,500 veces menos.
23. SISTEMA DE COMPLEMENTO
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
3. Citólisis mediada por el complemento
La lisis mediada por el complemento de microorganismos extraños está mediada por el MAC. La
mayoría de los microorganismos patógenos han desarrollado paredes celulares o cápsulas gruesas que
impiden el acceso del MAC a sus membranas celulares.
24. SISTEMA DE COMPLEMENTO
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Otras funciones del sistema del complemento
Al unirse a complejos antígeno-anticuerpo, las proteínas del complemento promueven su
solubilización y eliminación gracias a los fagocitos.
La proteína C3d generada a partir del C3 se une al CR2 situado en los linfocitos B y facilita la
activación del linfocito B y el inicio de las respuestas inmunitarias humorales. El C3d se genera
cuando un antígeno activa al complemento, bien directamente (p. ej., cuando el antígeno es un
polisacárido microbiano) o después de unirse al anticuerpo.