Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2017 - Programa Científico SIMPOSIO: Presente y futuro del tratamiento de la diabetes: iSGLT2, desenlaces cardiorenales Estudios de desenlace cardiovascular con glucosúricos. Resultados cardiorenales Dra. Rutila Castañeda Limones Miembro de la SMNE, Ex-Jefa de la Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, Hospital “Dr. Carlos Macgregor Sánchez Navarro”, IMSS

1. Estudios cardiovasculares con
iSGLT2. Resultados
Dra. R. Castañeda Limones
CDMX

2. 4° Encuentro Nacional
Diabetes y Sociedad
Cardiopatía en los Estados
Unidos y México
• En México, las enfermedades no transmisibles, incluyendo
enfermedades cardiovasculares, representan el 77% del
total de muertes de adultos.
• ECV’s representan casi una cuarta parte (24%) de estos
decesos
• Aproximadamente 610,000 personas mueren por
enfermedades cardiacas en los Estados Unidos cada año,
esto es 1 de cada 4 muertes1
• Causa principal de muerte en hombres y mujeres1
– Más de la mitad de las muertes debidas a cardiopatía en 2009
fueron en hombres
1.CDC. Heart Disease Facts. https://www.cdc.gov/heartdisease/facts.htm. Actualizado por última vez Agosto 10, 2015. Visitado en enero
23, 2017.
2.CDC, NCHS. Underlying Cause of Death 1999-2013 en la base de datos en línea CDC WONDER, liberada en2015. Datos de los Archivos de
Múltiples Causas de Defunción, 1999-2013, según la compilación de los datos proporcionados de 57 jurisdicciones de estadísticas de vida
a través del Programa de Cooperación de Estadísticas Vitales. Visitado en Feb. 3, 2015.
3.Mozaffarian D, et al. Circulation. 2015;131:e29-322.

3. Carga de la enfermedad CV en la diabetes
• Existe una fuerte correlación entre la enfermedad CV y la diabetes
• Al menos 68% de las personas ≥65 años de edad con diabetes
mueren por alguna forma de enfermedad cardiaca y 16% mueren por
accidente cerebrovascular
• Los adultos con diabetes tienen 2 a 4 veces más probabilidad de
morir por enfermedad cardiaca que los adultos sin diabetes
• La American Heart Association considera que la diabetes es uno de
los 7 principales factores de riesgo controlables de enfermedad
cardiovascular
3
http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/More/Diabetes/WhyDiabetesMatters/Cardiovascular-Disease-Diabetes_UCM_313865_Article.jsp#.WIZuAFMrK
. Actualizado por última vez en Agosto de 2015. Visitado en enero 23, 2017.

4. CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
(n=42)
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
(n=60)
HbA1c: Un predictor independiente de
muerte por causas CV1*
CV = cardiovascular
*En hombres de 45 - -79 años de edad que residían en un solo condado (Norfolk) en Inglaterra, entre 1995-1999.
1. Khaw K-T, et al. BMJ. 2001;322:1-6.
HbA1c (Hemoglobina glicosilada) (%)
<5
(n=1,204)
5.0
-5.4
(n=
1,606)
5.5
-6.9
(n=
1,611)
≥7.
0
(n=
81)
<5
(n=1,204)
5.0
-5.4
(n=
1,606)
5.5
-6.9
(n=
1,611)
≥7.
0
(n=
81)
ECV
Paradigm
a
MOA
Estudios
Impacto

5. El impacto de la diabetes tipo 2 sobre el riesgo de Enfermedad CV
ECV
Paradigm
a
MOA
Estudios
Impacto
LTO
S
CON
DIA1. Davis TME, et al. Arch Int Med. 1999;159:1097-1103. 2. Kannel WB, McGee DL. JAMA. 1979;241:2035-2038. 3. Laasko M. Diabetes Care. 2010;33:442-449. 4. Nathan DM, Meigs J, Singer DE. Lancet. 1997;350 (suppl I) 4-9.
Riesgo al menos
1.5x
más alto de…
• Enf CV1-3
• Accidente
cerebrovascular1-3
• Muerte por
cardiopatía2-4

6. Requerimiento de la FDA
Evaluación de riesgos CV en nuevas terapias para tratar la DM2
• La diabetes tipo 2 (DM2) se asocia con un riesgo elevado de enfermedad
cardiovascular (CV), que es la causa principal de morbilidad y mortalidad en esta
población de pacientes
• El riesgo CV de los tratamientos de la DM2 pueden evaluarse para informar mejor las
decisiones de manejo de la DM2
1
FDA. “Orientación para la Industria Diabetes Mellitus — Evaluación del riesgo cardiovascular de nuevas terapias antidiabéticas para tratar la diabetes tipo 2.”
Publicado en diciembre 2008. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf.
Visitado el 14 de diciembre de 2016.
Para satisfacer los requerimientos de la FDA, la estrategia del
programa de desarrollo clínico de CANAGLIFLOZINA incluye la
evaluación del riesgo CV.
Orientación para la Industria de la FDA publicada en diciembre de
20081
Proporciona recomendaciones para demostrar que un nuevo
tratamiento de la DM2 no se asocia a un inaceptable aumento del
riesgo CV, incluyendo:
Diseño y recopilación de datos más robustos y adecuados para los
estudios clínicos de fase 2 y fase 3
Requerimientos de autorización pre-comercialización
Requerimientos de autorización post-comercialización

7. 8

8. Inhibición de SGLT2
Inhibidores
de SGLT2
Excreción de
glucosa en la
orina
Reducción del Factor de
Riesgo CV
• Reduce los niveles de glucosa en
sangre
• Reduce la presión sanguínea vía
diuresis osmótica
• Incrementa la pérdida calórica
urinaria con reducciones en el
peso corporal
• Reduce la albuminuria
posiblemente debido a
alteraciones en la
retroalimentación
tubuloglomerular
Menos
glucosa
reabsorbida

9. 10

10. PP-JAR-MX-0189
Los pacientes recibieron Empagliflozina o placebo adicional al
estándar de atención
para el manejo CV y de la DM2
Empa 10 mg + SOC (n=2345)
Empa 25 mg + SOC (n=2342)
Placebo + SOC (n=2333)
Selección
(N=11,531)
Aleatorizados y tratados
(n=7020)
Combinado*
•Adultos con DM2
•IMC ≤45 kg/m2
•HbA1c ≥7% y ≤10%†
•TFGe <30 mL/min/1.73 m2
•Enfermedad CV establecida‡ y
tratada activamente
• El tratamiento hipoglucemiante debía permanecer sin
cambio durante las primeras 12 semanas
• El estudio se continuó hasta que al menos 691 pacientes
experimentaran un evento de la respuesta primaria
adjudicada
*Los datos de ambas dosis de Empagliflozina®
se combinaron para el análisis estadístico respecto al placebo; †
Tratamiento base estable por ≥12 semanas antes de la
aleatorización: para insulina, la dosis permaneción sin cambio en >10% de la dosis recibida 12 semanas antes de la aleatorización); para pacientes no expuestos a
medicamentos: HbA1c ≥7% y ≤9%; ‡Incluyendo enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, o antecedentes de IM o accidente cerebrovascular
IMC, índice de masa corporal; CV, cardiovascular; HbA1c, hemoglobina glucosilada; IM, infarto de miocardio; SOC, estándar de atención; DM2, diabetes tipo 2
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

11. Empagliflozina redujo la muerte CV en en
adición al estándar de atención* pacientes
con DM2 y enfermedad CV establecida
Placebo + SOC
(n = 2333)
Empagliflozina®
+ SOC
(n = 4687)
HR: 0.62
(CI de 95%: 0.49, 0.77)
p <0.001‡
Pacientesconevento(%)
Tiempo (meses)
Reducción temprana y sostenida de la muerte CV
38
%
RRR en
muerte
CV

12. Empagliflozina redujo la hospitalización por
insuficiencia cardiaca en adición al estándar de
atención* en pacientes con DM2 y enfermedad CV
establecida†
35
%
RRR en
HIC
Reducción temprana y sostenida de la HIC
Empagliflozina®
no está indicado para la insuficiencia cardiaca
Placebo + SOC
(n = 2333)
Empagliflozina®
+ SOC
(n = 4687)
HR: 0.65
(IC de 95%: 0.50, 0.85)
p = 0.002*
Tiempo (meses)
Pacientesconevento(%)

13. 15

14. El Programa CANVAS
Introducción
David R. Matthews, FRCP, DPhil

15. CANVAS n = 4330
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 20172009
UL IC 95% <1.8
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 20172009
UL IC 95% <1.3
Inicia
ensayo
CANVAS
CANVAS-R
n = 5812
Diseño Final
Evaluar la
seguridad CVSeguridad CV
probada y
autorización de
comercialización
obtenida
Programa CANVAS N
= 10,142

16. Objetivos
PRIMARY
Muerte CV, nonfatal MI, o accidente cerebrovascular no mortal
SECONDARY
Mortalidad general
Muerte CV
EXPLORATORIOS
MI no mortal
Accidente cerebrovascular no mortal
Hospitalización por HF
Hospitalización por HF o muerte CV
Hospitalizaciones totales
Progresión de albuminuria
Regresión de albuminuria
Compuesto renal: 40% reducción en eGFR, enfermedad renal en etapa
terminal, o muerte renal
PRIMARIOS
Muerte CV, MI no mortal, o accidente cerebrovascular no mortal
SECUNDARIOS
Mortalidad general
Muerte CV

17. Participación Mundial
Asia Pacífico
•Australia
•China
•India
•Corea
•Malasia
•Nueva Zelanda
•Taiwán
Norte América
•Canadá
•EUA
América Latina
•Argentina
•Brasil
•Colombia
•México
30 Países30 Países
667 sitios667 sitios
30 Países30 Países
667 sitios667 sitios
Europa
•Bélgica
•República
Checa
•Estonia
•Francia
•Alemania
•Gran
Bretaña
•Hungría
•Israel
•Italia
•Luxembur
go
•Países
Bajos
•España
•Suecia
•Noruega
•Polonia
•Rusia
•Ucrania

18. Aleatorización
CANVAS-R
prueba de
placebo de 2-
semanas
Placebo
Canagliflozina 100 mg
con ajuste ascendente de la dosis opcional
hasta 300 mg
R
CANVAS
R
prueba de
placebo de 2-
semanas
Placebo
Canagliflozina 100 mg
Canagliflozina 300 mg

19. Criterios de Inclusión de Participante
Pacientes con diabetes tipo 2
•HbA1c ≥7.0% hasta ≤10.5%
•eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2
•Edad ≥30 años y antecedente de evento CV previo
O
Edad ≥50 años con ≥2 factores de riesgo CV*
*Duración de la diabetes ≥10 años, SBP >140 mmHg en ≥1 medicación, fumador
actual, micro- o macroalbuminuria, o colesterol HDL <1 mmol/L.

20. Resultados

21. Efectos sobre HbA1c
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Diferencia media
–0.58%
(IC 95%, –0.61 hasta –0.56)
8.4
42
31
3854 2891 1014 899 805 695
56
44
5211 4228 2206 2042 1889 1661
Años desde la asignación aleatoria
8.2
8.0
7.8
7.6
7.4
7.2
7.0
1 5 60 2 3 4
Placebo Canagliflozina
Modelo mixto para análisis de mediciones repetidas (MMRM)

22. Efectos sobre la PA Sistólica
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
42
47
3945 2979 1038 922 828 713
56
52
5293 4338 2255 2092 1936 1675
Diferencia media
–3.93 mmHg
(IC 95%, –4.30 hasta –3.56)
138
136
134
132
130
Placebo Canagliflozina
PSsistólica
media(mmHg)
0 1 2 5 63 4
Años desde la asignación aleatoria
128
Modelo mixto para análisis de mediciones repetidas (MMRM)

23. Efectos sobre el Peso Corporal
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Años desde la asignación aleatoria
Diferencia media
–1.60 kg
(IC 95%, –1.70 hasta –1.51)
Pesocorporal
medio(kg)
85
86
90
91
0 1 2 5 63 4
92
89
88
87
42
45
3931 2977 1036 920 826 714
56
51
5277 4331 2247 2086 1928 1669
Placebo Canagliflozina
Modelo mixto para análisis de mediciones repetidas (MMRM)

24. Resultados MACE Primarios
Muerte CV, Infarto al Miocardio No Mortal o Accidente Cerebrovascular
No Mortal
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Años desde la asignación aleatoria
2 3 4 5 61
Índice de riesgo 0.86 (IC 95%, 0.75-0.97)
p <0.0001 para no inferioridad
p = 0.0158 para superioridad
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
Pacientescon
unevento(%)
Placebo
Canagliflozina
43
47
4153 2942 1240 1187 1120 789
57
95
5566 4343 2555 2460 2363 1661
Análisis por intención de tratar

25. Componente IM de Resultado Primario
Índice de riesgo 0.85 (IC 95%, 0.69-1.05)
0 1 5 63 42
43
47
4187 2986 1255 1207 1146 812
57
95
5625 4405 2602 2516 2425 1728
6
20
18
16
14
12
10
8
4
2
0
Pacientes
conun
evento(%)
Años desde la asignación aleatoria
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Placebo
Canagliflozina
Análisis por intención de tratar

26. Componente de Accidente Cerebrovascular de
Resultado Primario
0 1 5 63 4
Índice de riesgo 0.90 (IC 95%, 0.71-1.15)
2
434
7
4197 3004 1274 1232 1177 829
579
5
5615 4414 2621 2543 2464 1751
6
20
18
16
14
12
10
8
4
2
0
Pacientes
conun
evento
(%)
Años desde la asignación aleatoria
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Placebo
Canagliflozina
Análisis por intención de tratar

27. Mortalidad General
0 1 2 5 6
Índice de riesgo 0.87 (IC 95%, 0.74-1.01)
3 4
43
47
4279 3119 1356 1328 1292 924
57
95
5723 4576 2761 2710 2651 1904
Pacientes
conun
evento(%)
Años desde la asignación aleatoria
6
20
18
16
14
12
10
8
4
2
0
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Placebo
Canagliflozina
Análisis por intención de tratar

28. Hospitalización por Insuficiencia Cardiaca
Índice de riesgo 0.67 (IC 95%, 0.52-0.87)
43
47
4198 3011 1274 1236 1180 829
57
95
5653 4437 2643 2572 2498 1782
0 1 2 5 63 4
6
20
18
16
14
12
10
8
4
2
0
Pacientes
conun
evento(%)
Años desde la asignación aleatoria
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Placebo
Canagliflozina
Análisis por intención de tratar

29. Muerte CV u Hospitalización por Insuficiencia
Cardíaca
0 1 2 5 6
Índice de riesgo 0.78 (IC 95%, 0.67-0.91)
3 4
18
20
16
14
12
10
8
6
4
2
0
43
47
4202 3015 1281 1242 1184 831
57
95
5655 4442 2647 2577 2503 1782
Pacientes
conun
evento
(%)
Años desde la asignación aleatoria
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Placebo
Canagliflozina
Análisis por intención de tratar

30. Medición de Resultados Renales
Albuminuria
•Relación albúmina:creatinina en la orina (UACR)
Progresión/Regresión de albuminuria
•Cambio en clase de albuminuria (normo-, micro-, macroalbuminuria) más >30%
cambio de la UACR a partir del nivel basal
40% de reducción en GFR
•Sostuvo más del 40% de reducción en la GFR estimada (eGFR)
Enfermedad renal en etapa terminal
•Se logró la diálisis o trasplante o eGFR sostenido <15 mL/min/1.73 m2
Muerte renal
•Muerte debida a enfermedad renal

31. Regresión de Albuminuria
1257 913 426 163 144 123 59
1679 1009 518 276 227 198 11
2
Índice de riesgo 1.70 (IC 95%, 1.51-1.91)
0 1 2 5 63 4
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Análisis por intención de tratar
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Años desde la asignación aleatoria
un
eve
nto
(%)
Placebo
Canagliflozina

32. Progresión de Albuminuria
3819 3096 1690 724 626 548 303
5196 4475 2968 1730 1528 1354 775
Índice de riesgo 0.73 (IC 95%, 0.67-0.79)
2 3 4 5 60 1
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Análisis por intención de tratar
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
Años desde la asignación aleatoria
un
eve
nto
(%)
Placebo
Canagliflozina

33. Compuesto de Reducción del 40% en eGFR,
Enfermedad Renal en Etapa Terminal o Muerte
Renal
4227
5664
3029
4454
1274
2654
1229
2576
1173
2495
819
1781
4347
5795
Índice de riesgo 0.60 (IC 95%, 0.47-0.77)
Evento
s (n)
40% de
reducción en la eGFR
239
Enfermedad
renal en etapa
terminal /muerte
renal
21
Análisis por intención de tratar
No. de
pacientes
Placebo
Canagliflozi
na
0 1 2 5 63 4
6
20
18
16
14
12
10
8
4
2
0
Años desde la asignación aleatoria
Pacientes
conun
evento
(%)
Placebo
Canagliflozina

34. Resumen
Muerte CV
Infarto al miocardio no mortal
Accidente cerebrovascular no mortal
Hospitalización por insuficiencia cardiaca
Muerte CV u hospitalización por insuficiencia
cardíaca
Mortalidad general
Resultado cardiovascular primario
0.87 (0.72-1.06)
0.85 (0.69-1.05)
0.90 (0.71-1.15)
0.67 (0.52-0.87)
0.78 (0.67-0.91)
0.87 (0.74-1.01)
0.86 (0.75-0.97)
Favorece al
Placebo
Favorece a
Canagliflozina
Índice de riesgo
(IC 95%)
1.00.5 2.0
Análisis por intención de tratar

35. Resumen de Resultados Renales
• Canagliflozina comparada con placebo
– Indujo reducción sostenida de la albuminuria
– Previno la progresión en la albuminuria
– Indujo regresión en la albuminuria
– Redujo los eventos de pérdida de la función renal
• Conclusión
– Estos datos sugieren un potencial efecto de protección renal del
tratamiento con canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 en
riesgo CV elevado en adición a ACE/ARBs.

36. Favorece
a
Canagliflo
zina
Favorece
Placebo
0.5 1.0 8.04.02.00.25
Infección micótica
genital masculina
(n = 503)
35 11
3.76 (2.91-
4.86)
Eventos
tromboembólicos venosos
(n = 50)
1.7 1.7
0.96 (0.54-
1.71)
Fotosensibilidad
(n = 22)
1.0 0.3
2.71 (0.92-
8.03)
Cetoacidosis
diabética adjudicada (n =
18)
0.6* 0.3
2.33 (0.76-
7.17)
Pancreatitis aguda
adjudicada (n = 13)
0.5 0.4
1.34 (0.40-
4.41)
Eventos Adversos de Interés a lo Largo del
Programa
*5 pacientes reportan cetoacidosis diabética (todos en canagliflozina) identificados con diabetes
autoinmune (GADA y mIAA positivos o un historial reportado de T1DM).
Índice de riesgo
(IC 95%)PlaceboCanagliflozina
Índice de evento por
1000 paciente-años

37. Rol Potencial de la Inhibición de SGLT2 en la
Renoprotección
⬇ Absorción de sodio y glucosa tubular proximal y albumina
Inhibición de SGLT2
Reabsorción fraccional tubular
proximal de sodio
Activación de TGF
Lesión por hiperfiltración
Inflamación
mediada por
glucosa y fibrosis
Hipertrofia e
hiperplasia tubular
proximal
Progresión de CKD
Glucotoxicidad celular tubular
proximal y albuminuria
Adaptado a partir de Komala MG, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013;22:113–119.

38. El Programa CANVAS
Efectos sobre los Resultados de Seguridad
Vlado Perkovic, MBBS, PhD

39. Beneficios y Riesgo
•Índicedeincidencia
(por1000pacientesdurante5
años)
16
pacientes
menos
15
pacientes
más
17
pacientes
menos
MACE Hospitalización
por insuficiencia
cardiaca
Compuesto
renal
Amputación
23 pacientes menos

40. Consideraciones Clínicas - Amputación
• Precaución en pacientes de alto riesgo
• Resumen de Características del Producto de la UE para Canagliflozina
(etiqueta de producto)
– ‘Ya que no se ha establecido un mecanismo subyacente, se desconocen los
factores, aparte de los factores de riesgo generales, para amputación
– Sin embargo, como medidas de precaución, se dará consideración al
monitoreo cuidadoso de pacientes con un mayor riesgo de amputación y
asesoramiento de los pacientes acerca de la importancia del cuidado
preventivo rutinario de los pies y el mantenimiento de una adecuada
hidratación
– También se puede prestar consideración a detener el tratamiento en
pacientes que desarrollan eventos que preceden a la amputación tales
como úlcera cutánea de extremidad inferior, infección, osteomielitis o
gangrena’
Invokana SmPc. 20 Abril 2017.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/002649/WC500156456.pdf

41. Beneficios y Riesgo
•Índicedeincidencia
(por1000pacientesdurante5años)
16
pacientes
menos
15
pacientes
más
17
pacientes
menos
MACE Hospitalización
por insuficiencia
cardiaca
Compuesto
renal
Amputación
23 pacientes menos
5 sobre el
tobillo
10 dedo del
piel y
metatarsianos

42. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
ARTÍCULO ORIGINAL
Canagliflozina y Eventos Cardiovasculares y
Renales en la Diabetes Tipo 2