Este documento resume las actualizaciones en el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Los ensayos clínicos cardiovasculares han demostrado que las gliflozinas y los análogos del GLP-1 reducen la morbimortalidad cardiovascular y renal, mientras que las gliptinas son neutrales. Se recomienda el control glucémico individualizado, considerando la edad, comorbilidades y riesgos. La metformina es el tratamiento inicial, pudiendo añadir una segunda molécula como gliflozina

1. 2021 ACTUALIZACIÓN DEL
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA
DIABETES TIPO 2
Sesión basada en: INFAC Vol 29, nº 5
28 de junio 2021
OSI Donostialdea
Ponentes: Farmacéuticas de atención primaria (Arritxu Etxeberria y Josune Iribar)

2. INTRODUCCIÓN
• Durante décadas, el manejo de la DM2 se ha basado en el control de la glucemia. El parámetro
principal de eficacia exigida por las agencias reguladoras para la aprobación de fármacos
antidiabéticos era la HbA1c.
• Hacia 2008, se publicaron ECA y RS que indicaban que el control glucémico más intensivo no
siempre se relacionaba con disminución de morbimortalidad cardiovascular; y el control muy
intensivo (< 6%) incluso podría aumentar la mortalidad (Gerstein, 2008).
• Rosiglitazona se asoció a mayor riesgo de eventos cardiovasculares y se retiró del mercado.
(2007). Desde entonces, las agencias reguladoras exigen ensayos clínico (ECA) de seguridad CV
(ECA-CV) frente a placebo a los nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
• Como consecuencia de todo ello, en los últimos años se han comercializado nuevos
antidiabéticos y se han publicado nuevas evidencias en la prevención de complicaciones
cardiovasculares (CV) (incluyendo la insuficiencia cardiaca - IC) y renales, que han propiciado
cambios importantes en las recomendaciones de tratamiento de la DM2. INFAC previos (2020):
• INFAC gliflozinas e INFAC arGLP-1
• No se ha realizado ningún INFAC específico de gliptinas, ya que en los ECA-CV han demostrado ser “neutras”
• INFAC 2021 Tratamiento farmacológico DM2

3. • Tipo estudio:
– La mayoría de ECAs de no inferioridad
– Objetivo: demostrar seguridad cardiovascular frente a placebo
– Mediana de seguimiento de los ECA-CV (años): gliflozinas 2,4-4,2; arGLP1 1,3-5,4
• Tipo de paciente, intervención, variables de resultado:
– Paciente: DM2, promedio de edad 60-70 años, ECV o renal establecida, promedio HbA1c 8%, % elevado en
tto con metformina (70-80%)
– Intervención/Comparación: ADNI vs placebo (añadidos a tratamiento habitual)
– Variable principal: “eventos MACE” (mortalidad CV, IAM o ictus no fatal)
• Variables secundarias: mortalidad total, hospitalización por IC, progresión enfermedad renal, efectos
adversos
• Los resultados de estos estudios han modificado de forma importante el tratamiento de la DM2. Además de la
hiperglucemia, el tratamiento se basa en los condicionante clínicos predominantes (además de las
comorbilidades, las preferencias de los pacientes o las condiciones de financiación).
Características de los ensayos
cardiovasculares (ECA-CV)

4. EFECTOS SOBRE LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR Y
RENAL DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
iSGLT-2 o “gliflozinas” arGLP-1
Eventos
MACE
(IAM, ictus, mortalidad
CV)
Empagliflozina (EMPAREG), canagliflozina
(CANVAS): beneficios en pacientes con DM2 y ECV, sin
beneficio en pacientes sin ECV.
Dapagliflozina y ertugliflozina: neutras.
Liraglutida (LEADER), dulaglutida
(REWIND) y probablemente semaglutida
SC (SUSTAIN-6): beneficios en pacientes con
DM2 y ECV, incluyendo pacientes con ERC; y
dulaglutida también en pacientes de muy alto
RCV. Lixisenatida, exenatida semanal y
semaglutida oral: neutras.
Insuficiencia
cardiaca (IC-
FEr) (fracción de
eyección
reducida:<40%)
Gliflozinas: reducen las hospitalizaciones por IC en
pacientes con DM2 de alto riesgo RCV (con o sin IC)
Empagliflozina (EMPEROR-reduced), dapagliflozina
(DAPA-HF): en pacientes con IC-FEr: disminuyen
hospitalizaciones por IC en pacientes con o sin DM2 (ECA
específicos; otras gliflozinas: sin ECA específicos)
Neutras
Efectos
renales
Gliflozinas: reducen deterioro renal en pacientes con
DM2 y alto RCV
Canagliflozina (CREDENCE), dapagliflozina (DAPA-
CKD) : en DM2 y ERC con macroalbuminuria: retrasan el
empeoramiento a enfermedad renal terminal;
dapagliflozina: también en pacientes sin DM2. Otras
gliflozinas: sin ECA específicos en ERC
Liraglutida, dulaglutida y semaglutida
SC: disminuyen el desarrollo de
macroalbuminuria en los ECV-CV (incluyen
pacientes con ERC), sin ECA específicos en
ERC.
Efectos
adversos
específicos
(en ECA-CV)
Canagliflozina: mayor riesgo de amputaciones de
miembros inferiores (estudio CANVAS), no confirmado en
el estudio CREDENCE. No puede descartarse un efecto
de clase de gliflozinas.
Canagliflozina: asociado a mayor riesgo de fracturas
Semaglutida SC: se ha asociado a mayor riesgo
de retinopatía, principalmente en pacientes
tratados con insulina y con retinopatía previa.
No se puede descartar el riesgo de retinopatía
con semaglutida oral.
ECA-CV: ensayos clínicos con variables de resultados cardiovasculares; ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica: IC: insuficiencia cardiaca; RCV: riesgo cardiovascular; SC: subcutánea.

5. GRUPO MOLÉCULA TRATAMIENTO
Eventos/1000
pacientes-año
PLACEBO
Eventos/1000
pacientes-año
HR (IC 95%) NNT *
GLIFLOZINAS
(iSGLT-2)
Emplagliflozina
(EMPA-REG)
37,4 43,9 0,86 (0,74-0,99) 62
Canagliflozina
(CANVAS)
26,9 31,5 0,86 (0,75-0,97) 62
Dapagliflozina
(DELARE-TIMI 58)
22,6 24,2 0,93 (0,84-1,03) -
Ertugliflozina
(VERTIS CV)
39 40 0,97 (0,85-1,11) -
GRUPO MOLÉCULA TRATAMIENTO
% de eventos
PLACEBO
% de eventos
HR (IC 95%) NNT
arGLP-1
Lixisenatida
(ELIXA 2015)
13,4% 13,2% 1,02 (0,89-1,17) -
Liraglutida
(LEADER 2016)
13% 14,9% 0,87 (0,78-0,97) 56 (33-243)
Semaglutida sc
(SUSTAIN-6 2016)
6,6% 8,9% 0,74 (0,58-0,95)* 45 (28-235)
Exenatida semanal
(EXSCEL 2017)
11,4% 12,2% 0,91 (0,83-1,00) -
Dulaglutida
(REWIND 2019)
12% 13,4% 0,88 (0,79-0,99) 67 (38-802)
Semaglutida vo
(PIONER-6 2019)
3,8% 4,8% 0,79 (0,57-1,11) -
Resultados de los ECA-CV: Variable MACE y magnitud del efecto

6. PREVENCIÓN DE EVENTOS MACE: Gliflozinas vs. arGLP-1
• No hay ECA comparativos entre gliflozinas y arGLP-1 en la reducción de los eventos CV y renales
o en los componentes de la variable MACE. Un reciente metanálisis en red ha evaluado el
beneficio de estos fármacos frente a placebo en función del riesgo basal y proporciona
resultados basados en comparaciones indirectas entre gliflozinas y arGLP-1. (BMJ. 2021;13(372)).
• Comparaciones indirectas de gliflozinas vs. arGLP-1:
• Gliflozinas: mejores resultados y más consistentes que arGLP-1 en mortalidad total y en la hospitalización por
IC.
• arGLP-1: mejores resultados que gliflozinas en prevención de ictus (las gliflozinas son “neutras” para el ictus).
• Mortalidad CV, infarto no fatal, eventos renales: sin diferencias en las comparaciones indirectas.
• Frente a placebo, el beneficio absoluto de gliflozinas y arGLP-1 varía sustancialmente según el
riesgo basal de los pacientes. El beneficio (ordenado de mayor a menor): enfermedad CV y renal >
enfermedad renal > enfermedad CV > prevención primaria con 3 o más factores de riesgo >
prevención primaria con menos de 3 factores de riesgo. (P. ej. la disminución de la mortalidad total con las
gliflozinas varía entre 5 y 48 muertes evitadas por cada 1000 pacientes tratados entre los pacientes de muy bajo y muy alto
riesgo respectivamente, en 5 años).

7. EFECTOS SOBRE LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR/ OTRAS
VARIABLES DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
iDPP-4
(“gliptinas”)
Eventos MACE: los iDPP4 han mostrado ser neutros.
Insuficiencia cardiaca: saxagliptina se ha asociado a mayor riesgo de hospitalización por IC en
pacientes con IC. Alogliptina: se asoció a un pequeño aumento no significativo (alerta de FDA por
posible aumento de riesgo)
Pioglitazona Eventos CV: en pacientes con enfermedad CV, pioglitazona (redujo los eventos de la variable
combinada mortalidad total, infarto no fatal e ictus
Insuficiencia cardiaca. Pioglitazona aumentó el riesgo de hospitalización por IC
Metformina Eventos CV: posible beneficio de metformina (demostrado en el ensayo UKPDS y su seguimiento a
10 años).
Tratamiento combinado: la inmensa mayoría de los pacientes incluidos en los ECA-CV de gliflozinas,
arGLP-1 y gliptinas recibían también metformina como primer fármaco, lo que apoya el uso de estos
fármacos como terapia añadida a metformina.
Sulfonilureas Eventos macrovasculares y microvasculares: las SU no han sido estudiados adecuadamente en
ECA-CV. Evidencia indirecta de efectos microvasculares favorables para gliclazida (ensayo ADVANCE)
y de efectos neutros en ECA-CV para glimepirida vs. linapliptina (ensayo CAROLINA).
Glibenclamida: asociado a mayor mortalidad e hipoglucemia severa vs otras SU (no recomendado)
Repaglinida No ha sido adecuadamente evaluada en ECA-CV
Insulina basal Eventos MACE: insulina glargina frente a tratamiento habitual (ORIGIN) y glargina frente a insulina
degludec (DEVOTE), neutras en eventos MACE.

8. CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIDIABÉTICOS
*arGLP1: solo financiados con visado si IMC > 30 kg/m2

10. CIFRAS OBJETIVO DE HEMOGLOBINA GLICOSILADA (HbA1c)
• En general, se recomiendan cifras objetivo orientativas menores de 7% de HbA1c, que deben
individualizarse teniendo en cuenta factores como la edad y la fragilidad, comorbilidad, los
años de evolución de la enfermedad, riesgo de efectos adversos, esperanza de vida y
preferencias de los pacientes.
• Se puede considerar un objetivo más estricto de HbA1c, por debajo del 6,5%, en pacientes
jóvenes sin complicaciones o recién diagnosticados
• Son aceptables objetivos menos estrictos de HbA1c, menores del 8%-8,5%, en pacientes muy
ancianos, con fragilidad, alta comorbilidad, expectativa de vida limitada, diabetes de larga
duración u otras situaciones en las que prevalecen las intervenciones orientadas a evitar los
síntomas de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de hipoglucemia u
otros efectos adversos.

11. PROPUESTA DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2
• Tratamiento de INICIO
• Tratamiento COMBINADO
• INTENSIFICACIÓN
Ajustes al añadir otros fármacos

12. PROPUESTA DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2:
Tratamiento de inicio
• Metformina: tratamiento inicial de elección en la mayor parte de los pacientes con DM2,
salvo contraindicación (FGe< 30 ml/min/1,73 m2) o intolerancia. Para mejorar tolerancia:
• 500-850 mg (medio comp. 1000 mg o uno de 850 mg) una vez al día durante las dos primeras semanas y
• Aumentar progresivamente hasta la dosis diaria total, habitualmente 1700-2000 mg/día en 2-3 tomas.
• Si metformina contraindicada (p.ej. si FGe<30 ml/min/1,73 m2) o no se tolera, iniciar con
otro antidiabético no insulínico en función de los condicionantes clínicos predominantes.
• Si síntomas de hiperglucemia, cetosis o pérdida de peso no intencional: insulina
• Asintomáticos con hiperglucemias muy elevadas (HbA1c es 1,5% superior al objetivo
recomendado): considerar el inicio con una terapia combinada.
• Pacientes con ERC, IC, ECV: se puede considerar el inicio con terapia combinada.

13. PROPUESTA DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2:
Tratamiento combinado
• Se recomienda añadir un segundo fármaco en las siguientes situaciones:
• Pacientes en monoterapia (habitual. MET) que no alcancen objetivos de control glucémico.
• Pacientes con ERC, IC-FEr o ECV establecida/alto RCV (controversia):
• Varias guías recomiendan considerar la adición de un segundo fármaco independientemente del control glucémico,
con el objetivo de reducir el riesgo de eventos CV o renales.
• Otras guías recomiendan añadir el segundo fármaco cuando no se alcanzan los objetivos de control glucémico, ya
que en la mayor parte de los ECA-CV con gliflozinas y arGLP-1 la HbA1c basal era superior al 8% y siempre >7%.

14. PROPUESTA DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2:
Tratamiento combinado
Elección del fármaco a añadir: según condicionantes clínicos, años de evolución de la enfermedad, nivel de hiperglucemia y
objetivos de tratamiento, preferencias de los pacientes, edad y expectativas de vida, carga de la enfermedad, perfil de reacciones
adversas, riesgo de hipoglucemias u otros efectos adversos y el coste.
Elección según condicionante clínico predominante.
• ECV: Met+ gliflozinas de elección (disminución de eventos CV, IC y renales, vía oral, menor coste, sin visado) EMPA
-CANA. Si gliflozinas contraindicadas (p. ej. FGe <30 ml/min/1,73 m2) o no aconsejadas (arteriopatía periférica,
amputación previa, efectos adversos): Met+ arGLP-1 (LIRA-DULA-SEMA SC )
• IC-FEr: Met+ gliflozinas (EMPA-DAPA)
• ERC: Met+ gliflozinas (DAPA-CANA) o arGLP-1 (LIRA-DULA-SEMA SC), según FGe.
• Fragilidad: Met+ gliptinas (LINA-SITA), por su fácil manejo y buena tolerancia.
• Obesidad: priorizar Met+ gliflozinas o Met+ arGLP-1, por la disminución del peso
Sin condicionante clínico predominante, selección según: nivel de hiperglucemia (fármacos con mayor efecto
hipoglucemiante, menor coste (sulfonilureas).
*arGLP1: solo financiados con visado si IMC > 30 kg/m2

15. PROPUESTA DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2:
Intensificación del tratamiento
• La intensificación del tratamiento más allá de la biterapia para mantener el control glucémico
debe considerar el impacto de los efectos adversos sobre la comorbilidad, la carga de
tratamiento, la evolución de la enfermedad y el coste.
• El objetivo de HbA1c y la terapia a añadir se debe valorar en el contexto de otras intervenciones
sobre factores de riesgo CV (presión arterial, estatinas, dieta, ejercicio, tratamiento
antitrombótico, etc.) y la adherencia a los tratamientos previos.
• Es imprescindible realizar un seguimiento de la efectividad y de los efectos adversos de los
medicamentos nuevos añadidos y acordar el objetivo de HbA1c con el paciente.

16. PROPUESTA DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2:
Intensificación del tratamiento: ¿Insulina, arGLP-1 o triple terapia oral?
• En comparación con el conocimiento en el que se basan las recomendaciones de la biterapia, la
evidencia acerca de las combinaciones de tres o más fármacos es escasa, sin ECA comparativos
en términos de morbimortalidad.
• No hay ECA que evalúen la asociación arGLP-1 + iSGLT-2 en eventos CV y renales. En pacientes en
prevención secundaria cardiovascular que requieren un tercer fármaco, las guías recomiendan
priorizar la asociación de MET + iSGLT-2 + arGLP-1.
• Las asociaciones de arGLP-1 + insulina basal reducen la HbA1c, atenuando la ganancia de peso y
la hipoglucemia, con el inconveniente del aumento del coste y complejidad del tratamiento. Las
guías recomiendan considerar añadir un arGLP-1, antes de añadir o intensificar insulina en bolus.

17. Ajuste de tratamientos previos al asociar un iSGLT-2, arGLP-1 o insulina basal
Tanto en biterapia como en sucesivas
intensificaciones, al añadir un fármaco
puede ser necesario ajustar el
tratamiento previo:
• Metformina se mantiene en todas las combinaciones (incluyendo insulina), excepto
contraindicación o intolerancia.
• Pioglitazona: finalizar o reducir la dosis al iniciar insulina.
• iDPP-4: finalizar si se inicia arGLP-1.
• Sulfonilureas y repaglinida: considerar finalizar o reducir la dosis al 50% al iniciar
insulina basal, arGLP-1 o iSGLT-2.
• Insulina: al añadir un iSGLT-2 no bajar la dosis de insulina de forma abrupta
(precaución por acidosis láctica euglucémica).
• Al iniciar gliflozinas, puede ser necesario ajustar la dosis de diuréticos o
antihipertensivos.

19. DESINTENSIFICAR EL TRATAMIENTO
• El sobretratamiento de la DM2 es frecuente en los ancianos frágiles pluripatológicos, con el
consiguiente aumento de riesgo de efectos adversos, hospitalización por errores médicos y
mayor carga de la enfermedad. La desintensificación del tratamiento es factible, se asocia con
menos hipoglucemias, sin que se produzca deterioro del control glucémico.
• Los objetivos de control glucémico deben revisarse regularmente y cuando cambia la situación
de los pacientes debido a nuevas comorbilidades o un empeoramiento del pronóstico.

20. Ideas clave
 El tratamiento farmacológico de la DM2 requiere un enfoque individualizado, basado en los
condicionantes clínicos, el nivel de hiperglucemia, y características de los distintos fármacos, y
tiene como objetivo controlar la hiperglucemia y reducir el riesgo de complicaciones
microvasculares, cardiovasculares y renales.
 Metformina es el fármaco de elección (monoterapia y terapia combinada).
 En pacientes con ECV, IC y ERC (si FGe >=30 ml/min/1,73m2) la opción preferente añadida a
metformina son las gliflozinas con efectos beneficiosos demostrados en los ECA realizados en
esas poblaciones.
 Los arGLP-1 están especialmente indicados en pacientes con ECV o renal, cuando las gliflozinas
están contraindicadas o desaconsejadas.
 Cuando el condicionante predominante es la obesidad: priorizar fármacos que disminuyen el
peso (gliflozinas o arGLP-1), como terapia añadida a metformina.
 Personas con fragilidad o muy ancianas: objetivos menos estrictos de HbA1c. Las gliptinas
(añadidas a metformina) son los fármacos de elección por su fácil manejo y buena tolerancia.
 En personas con síntomas de hiperglucemia o hiperglucemias elevadas a pesar de
antidiabéticos no insulínicos, se recomienda insulina.

21. INFAC VOL 29 nº 05
Para más información y
bibliografía…