Este documento resume la farmacocinética, intoxicación aguda y tratamiento del paracetamol. Explica que el paracetamol se absorbe rápidamente por vía oral y se metaboliza principalmente en el hígado, pero una sobredosis puede causar daño hepático al saturar esta ruta. Describe las 4 fases de la intoxicación aguda, desde los síntomas iniciales hasta la insuficiencia hepática y posible muerte. Finalmente, detalla el protocolo de tratamiento con N-acetilcisteína para prevenir la toxicidad si se sospecha

1. PARACETAMOL Cátedra de Toxicología Universidad de Buenos Aires 2009

2. GENERALIDADES El paracetamol es un analgésico- antipirético con débil acción antiinflamatoria. La dosis terapéutica es de 10 a 15 mg/kg. Tiene una baja toxicidad a dosis terapéuticas, pero una gran morbimortalidad a dosis tóxicas.

3. FARMACOCINÉTICA ADMINISTRACION oral - rectal – parenteral. ABSORCION Por VO tiene un pico de concentración a los 45 minutos (LI) y 1-2 horas (LP). Se retrasa por la comida y la coingesta de anticolinérgico u opiáceos. Biodisponibilidad oral del 60 al 98%.

4. DISTRIBUCION Unión a proteínas 10 al 30%, no cambia en sobredosis. Volumen de distribución 0,9 a 1 l/kg. Vida media de 2 a 3 horas (en dosis no tóxicas) que puede prolongarse en caso de hepatotoxicidad. Atraviesa la placenta como la barrera hemato-encefálica.

5. METABOLISMO Primer paso hepático elimina el 25% de la dosis terapéutica. El 90% sufre conjugación en el hígado para formar metabolitos inactivos. Con glucurónido el 40-67%. Sulfato el 20-46%. Entre el 5-15% se oxida por la CYP2E1, principalmente, y forma NAPQI (N-acetil-parabenceno-indoquinona), que se conjuga con glutation reducido formando conjugados no tóxicos de cistína y ácido mercaptúrico,

6. EXCRECION Es renal como glucoconjugados y sulfoconjugados. Aproximadamente un 2% se elimina sin cambios. La excreción biliar es mínima y la leche materna contiene <2% de la dosis materna.

7. FISIOPATOLOGÍA Después de una sobredosis, la formación de NAPIQ supera la oferta y regeneración del GSH, dando lugar a NAPIQ libre que se une a componentes de los hepatocitos y termina induciendo la muerte celular.

8. INTOXICACIÓN AGUDA Fase I No hay lesión hepática. Pueden haber hallazgos clínicos inespecíficos como nauseas, vómitos, palidez, malestar y diaforesis. El laboratorio muestra una función hepática normal.

9. Fase II (dentro de las 36 horas post ingesta) Inicio de la lesión hepática. Dolor en hipocondrio derecho. Aumento de las enzimas hepáticas (siendo la AST la más sensible), del tiempo de protrombina y de la bilirrubina. Hipoglucemia. Se define hepatotoxicidad por paracetamol al pico de [AST] >1000 UI/l.

10. Fase III (entre las 72 y 96 horas post ingesta) Es el momento de máxima hepatotoxicidad. Las manifestaciones clínica incluyen la insuficiencia hepática fulminante con encefalopatía, el coma o las hemorragias. La muerte se produce por hemorragias, síndrome de distrés respiratorio agudo, sepsis y edema cerebral.

11. Fase IV Es la fase de recuperación. Donde la regeneración hepática es completa. El laboratorio se normaliza a los 5-7 días .

12. DIAGNOSTICO Antecedente de ingestión. Dosaje de paracetamol en sangre. Representación gráfica en el nomograma de Rumack-Matthew. Laboratorio Hepatograma - Amilasa - Tiempo de protrombina - Función renal - Glucemia - EAB - Fosfatemia

13. Nomograma de Rumack-Matthew Se utiliza para determinar el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en relación al nivel plasmático y el tiempo transcurrido desde la ingesta.

14. Primera hora Métodos de Decontaminación Momento de Ingestión (Hora cero) A las 4 horas Determinación de paracetamol en sangre Dentro de las 8 horas Tratamiento con NAC MANEJO

15. TRATAMIENTO Medidas de rescate: Vómito provocado. Carbón activado. Purgante salino. Tratamiento específico con NAC. Metionina.

16. N-Acetilcisteína Previene la toxicidad al actuar como precursor del glutation. Modifica la respuesta inflamatoria inducida por el NAPQI. Aumenta la óxido nítrico sintetasa para mejorar el flujo de sangre.

17. INDICACIONES Se presume una ingesta >150 mg/kg (niños) o >7,5 g (adultos) y no hay posibilidad de realizar el dosaje de paracetamol. La concentración de paracetamol cae por encima de la “línea de tratamiento”. Hepatotoxicidad clínica o por aumento de las enzimas hepáticas.

18. DOSIS VO o SNG (dosis total 1330 mg/kg en 72 horas ) Dosis de ataque de 140 mg/kg seguida a las 4 horas con 70 mg/kg , que se repite cada 4 horas hasta lograr 17 dosis adicionales . La solución debe diluirse al 5%. EV (dosis total 300 mg/kg en 21 horas) Dosis de carga de 150 mg/kg en 200 de sn Dx 5% infundida en 60 minutos. 1ª dosis de mantenimiento de 50 mg/kg en 500 ml de sn Dx 5% infundido en más de 4 horas. 2ª dosis de mantenimiento de 100 mg/kg en 1000 ml de sn Dx 5% infundido en más de 16 horas.

19. EVALUACION DEL PRONOSTICO Criterios del King’s College Hospital: pH < 7,30 (único criterio mayor) Tiempo de protrombina > 100 segundos. Creatinina > 3,3 mg/dl. Encefalopatía de grado III o IV. Hay necesidad de TRANSPLANTE.