Caso presentado en Jornadas AIP 2017. Importancia de clasificacion molecular del cancer de colon.

1. Jornadas Internacionales deJornadas Internacionales de
Patología Quirúrgica PrácticaPatología Quirúrgica Práctica
División Argentina de la Academia Internacional de
Patología
Mayo de 2017

2. CASO CLÍNICO #CASO CLÍNICO #
M. Mónica García Falcone.
Instituto Universitario CEMIC.
• Varón de 80 años.
• En estudio por anemia ferropénica.
• VCC: a n° de colon ascendente proximal se
observa lesión exofítica que compromete
toda la circunferencia, irregular, ulcerada,
sangrante al contacto.
• Hasta ese nivel no se observaron otras lesiones.

3. COLON DERECHO: Macroscopía: varios fragmentos blanquecinos irregulares que miden entre 0,4
y 0,3 cm.
HE– 4x

4. HE– 63x

5. HE– 4x
Otro de los fragmentos remitidos . . .

6. HE– 63x

7. Macroscopía de pieza quirúrgica
• Resección de colon derecho que mide 19 x
7cm.
• A la apertura, formación tumoral exo-
endofítica ulcerada que mide 6.2 x 4 cm,
ocupa 100% de la circunferencia e infiltrando
la subserosa.
– El resto de la mucosa c/pliegues conservados.
• Márgenes libres.

8. HE– 4x

9. HE– 10x

10. HE– 40x

11. HE– 40x

12. HE– 63x

13. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESDIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
• Adenoarcinoma pobremente diferenciado
• Carcinoma medular
• Carcinoma indiferenciado
• Carcinoma neuroendócrino de cé. grandes

14. Sinaptofisina – 40x

15. Cromogranina – 63x

16. Calretinina – 63x

17. CDX-2 – 10x

18. MSH-2– 10x MSH-6– 10x
PMS2– 63xMLH1– 63x
Tumor
Control interno:
gl. normales
Control interno: linfocitos

19. ¿ Diagnóstico ?¿ Diagnóstico ?

20. • Los 18 ganglios disecados no presentaron
metástasis.
• Márgenes libres.
• pT3 N0
• Estadio II
Estadificación

21. Carcinoma Medular
Adenocarcinoma pobremente diferenciado con
nucléolo prominente y borde ¨pushing¨.
Mujeres, colon derecho.
Edad media de presentación 76 años.
Muy infrecuente.
Buen (¿mejor?) pronóstico.
Molecular:
• 95%: Inestabilidad Microsatelital + BRAF (VE600E).
• Sin mutaciones KRAS (1%).

22. Criterios Diagnósticos
Sólido: planchas, nidos, trabéculas.
Bajo % de formación de glándulas.
Cé. pequeñas-medianas uniformes.
Núcleos vesiculares con nucléolo promimente.
Citoplasma eosinófilo.
Borde tumoral expansivo (¨pushing¨).
Abundante Infiltración linfocitario
≥3/HPF.
¨Crohn-like response¨.
En al menos 80% del tumor.

23. Además…
Marcadores neuroendócrinos negativos.
Pueden ser focalmente +.
CalretininaCalretinina: CM vs. pobremente dif.
80-90% MLH1 negativo.
Hum Pathol. 2009;40:398-404.

24. Todos los pacientes con dx de
Carcinoma Medular deben ser
testeados para síndrome de
cáncer de colon hereditario no-
polipoidosis (Síndrome de Lynch).
• Independientemente de la edad al Dx.

25. Mismatch repair system (MMR).
•ReconocenReconocen pares de bases con mismatch o
pequeñas ins/del.
•CORRIGENCORRIGEN defectos de la replicación de ADN.
Heterodímeros = h
MMR deficiente→ se acumulan mutaciones en regiones
repetitivas no-codificantes y también en genes drivers.
7 Proteínas forman
heterodímeros funcionales.
•h-MSH2/h-MSH3,
•h-MSH2/h-MSH6,
•h-MLH1/h-PMS1,
•h-MLH1/h-PMS2,
•h-MLH1/h-MLH3

26. CLASIFICACIÓN MOLECULARCLASIFICACIÓN MOLECULAR
Estable
MMS
Estable
MMS
Inestable
MMI
Inestable
MMI
VS.
Esporádico
MSI-H
Esporádico
MSI-H
LynchLynch
Silenciamiento EPIGENETICO.
+ frec hipermetilación del
promotor de MLH-1.
Defectos en
línea germinal
de genes MMR.

27. 3%
15%
80%

28. Histología sugestiva de MSI-H
TIL´sTIL´s
Fenotipo mucinosoFenotipo mucinosoTumores pobremente
diferenciados
Tumores pobremente
diferenciados
Rta. Peri-tumoral tipo ChronRta. Peri-tumoral tipo Chron

29. MSI-H
Caracteres específicos:
•Colon proximal distal.˃
•Buen px.
•Raramente mtss a ganglios/distancia.
•No se benefician con quimioterapia (5-FU) peroNo se benefician con quimioterapia (5-FU) pero
sí con INMUNOTERAPIA.sí con INMUNOTERAPIA.

30. IHQIHQ PARA MMRPARA MMR
Identifica a los tumores con MSI-H y orienta la búsqueda del gen con mutación
germinal.
Halling K., USCAP, 2016.

31. • La sobrevida de pacientes c/estadios tempranos no
mejoró con el advenimiento de nuevos ttr.
– NO hay Criterios claros para seleccionar pacientes que se
beneficien de QMT adjuvante.
• 2115 pacientes.
– Se realizó CDX-2 por IHQ: resultado cualitativo (positvo /
negativo).
– Se recabaron datos de sobrevida a 5 años.
N Engl J Med 2016;374:211-22.

32. CDX2-negative cancers were associated with a lower
rate of 5-year disease-free survival than CDX2-positive
cancers.

33. ¡ Muchas Gracias !¡ Muchas Gracias !

34. BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA
• Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Thiese ND (Eds). WHO Classifiication of Tumors of the Digestive
System, IARC, Lyon 2010.
• Jessurun J, Romero-Guadarrama M, Manivel JC. Medullary adenocarcinoma of the colon: clinicopathologic
study of 11 cases. Hum Pathol. 1999;30:843-8.
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clinicopathologic comparison with nonhereditary poorly differentiated enteric-type adenocarcinoma and
neuroendocrine colorectal carcinoma. Am J Clin Pathol. 2005;12:56-65.
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immunohistochemical profile of medullary carcinoma of the colon with an emphasis on intestinal
differentiation. Hum Pathol. 2009;40:398-404.
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Hofstaedter F. Poorly differentiated colonic adenocarcinoma, medullary type: clinical, phenotypic, and
molecular characteristics. Am J Pathol. 1997;150:1815-25.
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CDX2 expression and microsatellite instability are prominent features of large cell minimally differentiated
carcinomas of the colon. Am J Pathol. 2001;159:2239-48.
• Dalerba P, et al. CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III. Colon Cancer N Engl J Med
2016;374:211-22.