GENETICA

1. LAS TOXINAS AMBIENTALES Y LA GENÉTICA
LA GENÉTICA toxicológica es la disciplina científica que identifica y
analiza la acción de un grupo de agentes tóxicos que son capaces de
interactuar con el material genético de los organismos (compuestos
genotóxicos). Su objetivo primordial es, pues, detectar y entender las
propiedades de los agentes físicos y químicos genotóxicos que producen
efectos hereditarios desde deletéreos hasta letales. Es, por lo tanto, una
ciencia esencialmente multidisciplinaria que pretende establecer la
correlación que existe entre la exposición a agentes xenobióticos y la
inducción de alteraciones genéticas tanto en las células germinales como
en las células somáticas de los organismos, y definir a partir de ello los
efectos que las toxinas ambientales producen sobre la integridad
genética de los seres vivos.
Como ya mencionamos, la genética es una ciencia joven que nace
formalmente con el redescubrimiento, a principios de nuestro siglo, de
las investigaciones realizadas por el monje agustino Gregorio Mendel.
Los científicos de principios de siglo se preguntaron acerca de la
naturaleza del gene, y así realizaron experimentos para tratar de
determinar cómo los factores externos podrían producir cambios en el
orden genético natural. Surgió entonces el término ​mutación, adoptado
por Hugo de Vries en 1901 para describir los cambios morfológicos que
observó en las plantas polipétalas del género ​Oenothera​(prímula) que él
estudiaba. Este investigador propuso que el "conocimiento del principio
general de las mutaciones y la inducción artificial de las mismas podrían
producir variedades superiores de animales y plantas cultivadas". El
mismo De Vries también sugirió en 1904 que los rayos X, descubiertos
desde 1895 y capaces de penetrar en las células vivas, podrían
emplearse para alterar las partículas hereditarias de las células
germinales.
Años más tarde fue posible evaluar la habilidad de varios agentes
oxidantes para producir mutaciones en algas y en hongos, lo que marcó
el inicio de una serie de preguntas que se hicieron los científicos en las
décadas sucesivas, en torno a la producción artificial de mutaciones por
medio de agentes físicos y químicos como inductores. En 1927 Herman
Muller demostró de manera inequívoca que las radiaciones ionizantes
son capaces de producir alteraciones genéticas en la mosca de la fruta
(Drosophila melanogaster) y definió a las mutaciones como los cambios
en la cantidad, cualidad y arreglo de los genes. Muller también
desarrolló técnicas cuantitativas para medir en este organismo la
proporción de mutaciones inducidas, y llamó la atención de la
comunidad científica al sugerir que las radiaciones podrían producir
cambios en las células somáticas de los tejidos, y en los que se dividen

2. activamente podrían producirse distintos tipos de cáncer, incluyendo las
leucemias.
Poco tiempo después, al inicio de la década de los años cuarenta,
Charlotte Auerbach (1942) demostró que el gas mostaza, utilizado como
arma química durante la segunda Guerra Mundial, es mutagénico; un
año después se demostró que el uretano empleado como agente
antineoplásico es también capaz de inducir mutaciones en organismos
de bioensayo. Con estos y otros descubrimientos fue posible orientar las
investigaciones hacia el conocimiento de la interacción entre los agentes
químicos y el material genético.
La investigación inicial en el campo de la mutagénesis, es decir, con
mutaciones inducidas, antes de que se descubriera e identificara cuál
era la base química de la herencia, estuvo motivada por el deseo de los
científicos de entender la estructura y la función del material genético.
De hecho, Charlotte Auerbach postuló en 1947 que "si se asume que
una mutación es un proceso químico, entonces el conocimiento de los
agentes que son capaces de iniciar este proceso arrojará una luz no sólo
sobre la reacción misma sino también acerca de la naturaleza del gene,
el otro compañero de la reacción".
Muy pronto se estableció que algunos agentes terapéuticos de uso
común, tales como drogas y estimulantes, producen alteraciones en los
cromosomas. El genetista Joshua Lederberg propuso en 1962 que se
hicieran estudios genéticos para tratar de determinar si una gran
variedad de sustancias químicas que producen mutaciones en los
microorganismos representan o no un riesgo potencial para las células
germinales de los seres humanos. Lederberg propuso que en las
pruebas toxicológicas de rutina se incluyeran ensayos de mutagénesis,
antes de que los productos salieran al mercado y se emplearan
masivamente. Esta propuesta no tardó en convertirse en una medida de
protección necesaria, la cual fue adoptada en muchos países
industrializados.
Posteriormente se demostró que muchos agentes químicos representan
un riesgo tan o más importante que las radiaciones en la producción de
alteraciones genéticas heredables. Asimismo, surgió la preocupación de
que algunas enfermedades hereditarias que se observan en las
poblaciones pudieran tener un origen ambiental.
A finales de los setentas se demostró la correlación que existe entre la
inducción por diversos agentes químicos de mutaciones, o mutagénesis,
y el desarrollo de algunos tipos de cáncer, o carcinogénesis. Esta
correlación se estableció debido a que la mayoría de los carcinógenos
interactúan directa o indirectamente con los ácidos nucleicos, y por lo
tanto tienen la capacidad de producir cambios heredables.

3. EFECTOS ADVERSOS DE LAS MUTACIONES
Las mutaciones se producen tanto en las células germinales como en las
células somáticas. Las consecuencias de una y otra son distintas, en
términos de la población y del individuo. Los cambios que se generan en
los gametos pueden provocar esterilidad en el individuo portador o bien
fijarse en el material genético, lo cual se traduce en cambios heredables
(mutagénesis). Si las mutaciones se producen en células somáticas el
individuo puede desarrollar enfermedades, o bien iniciar el proceso
canceroso (carcinogénesis). Los cambios genéticos también pueden
provocar durante el desarrollo embrionario alteraciones en el embrión,
proceso conocido como teratogénesis (Figura 25).
Figura 25. Efectos adversos de las mutaciones.
LA MUTAGÉNESIS
Las alteraciones heredables inducidas en las células germinales están
bien documentadas en organismos empleados en bioensayos. De hecho,
gran mayoría de agentes genotóxicos se han detectado a través de los
cambios transmisibles a las generaciones sucesivas. Una vez que se fija
una mutación, ésta resulta ser tan estable como la secuencia original.
Sin embargo, entre los seres humanos no ha sido posible detectar los
efectos de ningún agente genotóxico en relación con el nacimiento de
niños portadores de alteraciones genéticas. La frecuencia espontánea de
alteraciones genéticas en la población humana es muy alta. Alrededor

4. del 2% de los niños recién nacidos portan una mutación, sea puntual o
bien cromosómica. Para mostrar el efecto de algún compuesto
genotóxico se requiere del análisis de poblaciones muy grandes, y de la
comparación con un grupo testigo que solamente estuviera expuesto a
"genotoxinas naturales". Sin embargo, en el mundo moderno esta
situación no se presenta, ya que prácticamente todos los individuos
estamos expuestos a diversos agentes químicos o físicos altamente
reactivos. Por esto, el nacimiento de un niño con alteraciones genéticas
no prueba que los padres estuvieron expuestos a un agente genotóxico.
Esto significa que es muy difícil establecer relaciones causa­efecto a
partir de casos aislados. Como veremos más adelante, las
investigaciones que se realizan con animales en el laboratorio solamente
permiten establecer estimaciones del riesgo genético potencial.
LA TERATOGÉNESIS
Los agentes genotóxicos que provocan alteraciones durante el desarrollo
embrionario se conocen desde la tragedia ocasionada por la talidomida,
que en 1962 provocó el nacimiento de 10 000 niños malformados en
Alemania, Japón y otros países. La droga sedativa ejerce sus efectos
nocivos entre los días 35 y 50 del embarazo, pero no produce ningún
efecto en el embrión en desarrollo antes o después de este periodo.
Hoy día se conocen muchos factores que alteran el desarrollo y
producen niños malformados. Entre ellos destaca el genético, debido a
la herencia de genes o combinaciones cromosómicas, la exposición a
radiaciones, las enfermedades virales (como la rubeola) y a diversos
agentes químicos que han mostrado ser teratógenos en animales de
laboratorio en ciertas etapas del desarrollo, específicamente durante la
formación de los órganos del cuerpo, u organogénesis (Figura 26).

5.
Figura 26. Orígenes de las malformaciones embionarias.
Sin embargo, el número de teratógenos químicos conocidos para los
seres humanos es muy reducido; la mayoría pertenece al grupo utilizado
en la quimioterapia del cáncer.
LA CARCINOGÉNESIS
La inducción de cáncer provocado por la exposición crónica a sustancias
químicas fue originalmente descrita por Percival Pott en 1775, quien
descubrió la aparición de cáncer de escroto en algunos limpiadores de
chimeneas. El médico inglés estableció la inducción de tumores por
exposición a agentes cancerígenos (hollín), propuso la prevención por
medio de la reducción a la exposición y comprobó la sensibilidad
individual, ya que no todos los deshollinadores desarrollaban cáncer de
escroto. A principios del siglo XX se hicieron experimentos con animales
de laboratorio, los cuales demostraron que el alquitrán, que contiene
grandes cantidades de hidrocarburos aromáticos policíclicos, genera
tumores. Asimismo se demostró que otro grupo de compuestos, las
aminas aromáticas, producen cáncer de vejiga. Otros compuestos con
gran potencia carcinogénica fueron descubiertos durante los
experimentos realizados para provocar cáncer experimentalmente, como
ocurrió con las diferentes nitrosaminas. Algunos ejemplos de estos
carcinógenos se muestran en la figura 27.

6.
Figura 27. Ejemplos de carcinógenos.
La característica más importante de los carcinógenos químicos es que al
llegar al tejido blanco reaccionan con receptores específicos y dejan una
huella duradera en éstos, de manera que una sola dosis puede alterar a
largo plazo algunas células. Las dosis sucesivas se suman a los efectos
iniciales, provocando la multiplicación desordenada de las células y el
desarrollo de un tumor.
La palabra cáncer designa de manera genérica a una serie de
enfermedades que se originan en distintas estirpes celulares somáticas,
tales como las células epiteliales (carcinomas), las células que generan a
las sanguíneas (leucemias), y los que ocurren en los tejidos de soporte
(sarcomas). Un rasgo común de las células cancerosas es que tienen
alterados los mecanismos normales de división celular.
Se ha podido establecer que las células somáticas normales, al
transformarse en malignas, pasan por diferentes fases. La ​huella
duradera puede ser una mutación, y la pérdida de la heterocigosis
celular producto de la recombinación mitótica inducida, o los cambios en
el número y en la estructura de los cromosomas, son factores que
inician el proceso canceroso. Las células iniciadas permanecen en el
organismo en latencia durante tiempos variables, y después crecen y se
desarrollan de manera autónoma, en presencia de compuestos químicos
promotores, generándose así la progresión tumoral o neoplasia. Una vez
que un tumor se establece, se vasculariza, es decir, se llena de vasos
sanguíneos. La progresión tumoral está modulada por una serie de
factores, siendo el más importante el inmunológico. La invasión a otros
tejidos, o metástasis, se realiza a través del sistema linfático; es decir,
NO

7. los nódulos linfáticos están relacionados con la respuesta inmune a la
neoplasia. En la figura 28 se muestra un esquema del proceso.
Figura 28. Resumen del proceso canceroso.
Algunos compuestos químicos de acción carcinogénica son genotóxicos,
es decir, actúan a través de su interacción con los ácidos nucleicos.
Otros carcinógenos presentan mecanismos de acción no genéticos, u
epigenéticos, entre los que son bien conocidos los efectos de plásticos
implantados en el organismo, del asbesto que destruye a los lisosomas,
y de los medicamentos inmunosupresores como la azatropina, que
actúan como promotores (Figura 29).
Figura 29. Carcinogénesis química.
LOS AGENTES GENOTÓXICOS Y EL DAÑO GENÉTICO
Como ya vimos, la inducción de daño genético por exposición a agentes
genotóxicos es un proceso que se realiza en varios pasos. Durante el
proceso, el agente xenobiótico ingresa al organismo, se absorbe, se
NO

8. distribuye y atraviesa las membranas. Una vez dentro de la célula, el
agente químico puede ser reactivo por sí mismo (de acción directa), o
bien puede ser activado por las enzimas metabólicas, en cuyo caso es
de acción indirecta y se llama promutágeno. Se da entonces la
interacción con el ADN, que puede ser reparada eficiente o
ineficientemente de manera tal que el daño genético inicial se fijará o
no, expresándose en las diferentes estirpes celulares, tal como se
muestra en el esquema de la figura 30.
Figura 30. Los agentes genotóxicos y el daño genético inducido.
METABOLISMO DE LOS AGENTES GENOTÓXICOS
En realidad, la gran mayoría de los agentes genotóxicos son inertes en
los seres vivos. Es a través de las enzimas metabólicas que las
genotoxinas son biotransformadas a productos más reactivos, o
electrofílicos, capaces de interactuar con diversas macromoléculas
celulares, tales como las proteínas y los ácidos nucleicos. Ya
mencionamos en el primer capítulo la gran diversidad que existe entre
los organismos en cuanto a funciones metabólicas se refiere. Los
procariontes son incapaces de bioactivar promutágenos, y entre los
eucariontes existen diferencias importantes en cuanto a la capacidad
metabólica; recordemos que cada especie desplegó durante la evolución
un grupo particular de enzimas para neutralizar los efectos nocivos de
las toxinas naturales de origen vegetal. De hecho, las enzimas
metabólicas muestran diferencias considerables en los diferentes
órganos del individuo, entre los individuos de la misma especie y entre
las diferentes especies. La actividad enzimática varía en el individuo
NO

9. dependiendo de la edad, el sexo, factores nutricionales, niveles
hormonales y otros factores biológicos.
En principio, el conjunto de enzimas de los eucariontes hidroliza, oxida y
reduce compuestos extraños, reacciones que se llevan a cabo en el
sistema de citocromos P­450 que se encuentran en el citoesqueleto y en
el retículo endoplásmico de las células con núcleo. Los productos
intermedios así generados en ocasiones se conjugan con proteínas,
formándose compuestos altamente reactivos. Es decir, en las células
existen numerosas enzimas que activan a los promutágenos, pero
también otras enzimas que desintoxican e inactivan a los productos
intermedios: el equilibrio entre estas dos funciones celulares es el que
en última instancia determina el potencial genotóxico del promutágeno
(compuesto químico inerte que requiere ser metabolizado,
transformándose así en un compuesto electrofílico y por lo tanto
reactivo).
En la figura 31 se muestra la activación inicial de algunos
promutágenos. Muchos de ellos pasan por diversos procesos
metabólicos, generándose varios productos intermedios. El compuesto
electrofílico terminal es el que va a interactuar con los átomos
nucleofílicos del ADN (los sitios nucleofílicos de las bases nitrogenadas
son los centros que pueden ser atacados por moléculas electrofílicas,
por ejemplo el nitrógeno 7 y el oxígeno 6 de la guanina).

10.
Figura 31. Activación metabólica de algunos promutágenos.
Es importante mencionar que existen también compuestos químicos que
no son carcinógenos, pero que potencian el efecto de carcinógenos.
Estos agentes químicos se llaman cocarcinógenos y suelen actuar en la
etapa de promoción tumoral.
LA INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Durante el metabolismo normal de las células se generan radicales libres
que suelen ser muy reactivos y, por lo tanto, potencialmente muy
dañinos. Los organismos han desarrollado mecanismos, que por cierto
están muy conservados evolutivamente, para atrapar a los radicales
libres. Entre estos mecanismos están diversas enzimas que catalizan la
conversión de oxígeno reducido (O​­​
2 ) a peróxido de hidrógeno (H​2​O​2​) y
de éste a agua y oxígeno (H​2​O + O​2​), y otros como el glutatión, que
reacciona directamente con los compuestos electrofílicos de acción
directa, o con los producidos durante el metabolismo.
Así tenemos que los radicales libres se forman como productos
intermedios en los procesos bioquímicos naturales. Se piensa que las
enfermedades degenerativas como la arterioesclerosis, el cáncer y el
NO

11. envejecimiento celular se deben en gran medida a la pérdida de la
capacidad enzimática de las células para atrapar radicales libres.
En los alimentos que ingerimos normalmente existen mutágenos y
antimutágenos, y durante el metabolismo se generan compuestos
mutagénicos, como las nitrosaminas, que se producen en el estómago al
reaccionar los nitritos que se emplean como aditivos de alimentos con
las aminas presentes en la carne. Es un hecho conocido que la dieta y
los hábitos diarios de la persona influyen notablemente en el tipo de
cáncer que los individuos desarrollan. Evidencias experimentales han
mostrado que la ingesta diaria de vitaminas como la A, C, E, y los
betacarotenos, que son cofactores que atrapan radicales libres, protegen
a los individuos en contra de los efectos nocivos de los radicales libres.
Los mecanismos de acción de estas vitaminas son variados, el tocoferol
o vitamina E puede interferir durante la formación de nitrosaminas,
atrapa­radicales libres, al igual que la vitamina C y los beta­carotenos, y
la vitamina A suprime la fase de promoción tumoral.
INTERACCIONES CON EL ADN
Los productos reactivos generados a través del metabolismo interactúan
con el ácido desoxirribonucleico, produciéndose lesiones
premutagénicas, o aductos, que en muchos casos se fijan y producen
mutaciones puntuales en el ADN, tales como sustituciones de bases,
transiciones y transversiones, o bien mutaciones de corrimiento de
marco de lectura. Algunos ejemplos de estos tipos de mutágenos se
comentaron en el capítulo II.
Sin embargo, en muchos casos, las lesiones premutagénicas son
eficientemente reparadas por enzimas que funcionan en los organismos
para mantener la integridad y fidelidad de los ácidos nucleicos. Se
piensa que las enzimas que intervienen en los procesos de reparación
aparecieron pronto en la evolución, ya que están presentes en las
bacterias.
Los mecanismos de reparación pueden funcionar antes o después de la
replicación del ADN. Su eficiencia varía, ya que pueden reparar
eficientemente, es decir, sin errores, situación que se presenta cuando
la exposición a agentes genotóxicos es baja; o bien reparar de manera
ineficiente, promoviendo errores en el ADN, lo que depende de la
saturación del primer mecanismo y que generalmente ocurre cuando
hay exposiciones altas (Figura 32).
Sin embargo, ambos mecanismos se ven afectados por numerosas
variables además de la exposición. Dependen también de la estructura
química del mutágeno, del tipo de aducto formado y de la cantidad de
daño inducido.
NO

12. Una vez establecidos estos principios generales de interacción de los
agentes genotóxicos con las macromoléculas celulares, analizaremos los
tipos de agentes tóxicos y los efectos biológicos y genéticos que
producen en los seres vivos.
.
Figura 32. Mecanismos de reparación del ADN.
LAS RADIACIONES
Las radiaciones han estado presentes en la Tierra desde que nuestro
planeta se formó. Hoy en día existen fuentes naturales y artificiales de
radiaciones electromagnéticas, tanto ionizantes como no ionizantes. Las
radiaciones ionizantes son aquellas radiaciones electromagnéticas que al
pasar por un medio producen iones. Las radiaciones naturales provienen
del Universo, del Sistema Solar y de la corteza terrestre; las artificiales
las produce el ser humano.
Röetgen descubre en 1895 los rayos X y un año después Becquerel
encuentra que los cristales de uranio emiten radiaciones. En 1898 los
esposos Curie aislaron de la pechblenda el radio, que emite partículas
alfa, beta y gamma. Hoy día se obtienen elementos radiactivos
artificiales por bombardeo de neutrones.
Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como los rayos X
y los rayos gamma, de 0.1 a 10 amstrongs (la luz visible tiene
longitudes de onda 10 000 veces mayores) tienen la propiedad de
penetrar las células, ponerse en contacto con los átomos y provocar la
emisión de electrones, convirtiéndolos en átomos ionizados, como los
radicales. La emisión de electrones de los isótopos radiactivos
conforman los rayos beta, y los rayos alfa son emitidos por sustancias
radiactivas como el radón. Los protones se producen en generadores
NO
NO

13. nucleares y los neutrones se originan en los reactores atómicos (Figura
33).
Figura 33. El espectro electromagnético.
Al atravesar las células, las radiaciones ionizantes se ponen en contacto
con los átomos y moléculas nucleofílicas y les arrancan electrones, de
modo que las moléculas así ionizadas son incapaces de realizar sus
funciones normales. Los efectos biológicos de las radiaciones están
íntimamente relacionados con el tipo de radiación y con la dosis o
cantidad absorbida, la cual se traduce en el número de pares de iones
generados por la exposición. La unidad con la cual se miden es el
roentgen, que es igual a 2.08 x 10​9
pares de iones por cm​3​
. Es decir, las
radiaciones son agentes directos, ya que son capaces de interactuar con
las macromoléculas celulares en general y con los ácidos nucleicos en
particular, provocando roturas en la doble hélice y en los cromosomas,
lo cual altera la estructura original.
Las fuentes naturales de radiaciones ionizantes son variadas, e incluyen
las radiaciones cósmicas, las emitidas por los radionúclidos que se
encuentran en la corteza terrestre, y las que se originan por los
radioisótopos. Los minerales radiactivos constituyen la fuente principal
de radiaciones naturales, y entre ellos los más importantes son el
potasio 40 y el uranio 238, que tienen una vida media de 1.3 x 10 ​9
y
4.5 x 10 ​9
años, respectivamente. La vida media de un compuesto o de
un elemento es el tiempo que transcurre hasta tener sólo la mitad de la
cantidad inicial de material. Ello significa que estos minerales han estado
siempre presentes en la corteza terrestre.
Por otra parte, el radón es un gas que se produce durante el
decaimiento de algunos materiales radiactivos, y por ser inestable emite
rayos alfa. Este gas se encuentra en grandes cantidades en los hogares
mal ventilados en los cuales se emplea calefacción o aire acondicionado.

14. De hecho, ésta es la fuente principal de radiación natural para los seres
humanos.
Las radiaciones ionizantes también son artificiales, producto de diversas
actividades humanas. Entre éstas se incluyen las que resultan de los
ensayos nucleares, las radiaciones producto del manejo de material
radiactivo y las recibidas con fines médicos y terapéuticos.
En el periodo comprendido entre 1945 y 1983 se realizaron en el mundo
alrededor de 1 500 explosiones nucleares, produciéndose cantidades
importantes de sustancias radiactivas después de cada explosión. Estas
se depositarán en la superficie de la Tierra y entrarán a la cadena
alimenticia a través de los moluscos, de las raíces de las plantas, o se
depositarán directamente en el follaje.
Como es bien sabido, hoy día los rayos X se emplean en la medicina con
fines de diagnóstico, de manera que la dosis que cada ser humano
recibe por esta fuente depende de la frecuencia con que se realizan
estos exámenes. Los dentistas y los médicos radiólogos deben tomar
precauciones especiales, tales como usar chalecos protectores y estar
separados de la fuente de rayos X durante la toma de las placas. Las
pruebas que emplean núcleos radiactivos, en medicina nuclear, generan
dosis menores de radiación y, por supuesto, el número de individuos
expuestos a este tipo de prueba es mucho menor. Los seres humanos
también se ven expuestos a radiaciones con fines terapéuticos, o
radioterapia. En estos casos, la dosis recibida suele ser alta, pero por
este medio se han salvado muchas vidas de pacientes con cáncer.
Los efectos genéticos de las radiaciones ionizantes fueron descubiertos
en organismos empleados para el bioensayo, y se encontró que aun a
dosis bajas son agentes mutagénicos muy eficientes. En la mosca de la
fruta, ​Drosophila melanogaster​, dosis de 25 r producen una frecuencia
de mutaciones similar a la basal o espontánea, mientras que en los
roedores se ha demostrado que dosis bajas de radiación producen
efectos muy severos en los embriones en gestación. Por esto se
recomienda a las mujeres embarazadas no exponerse durante las
primeras semanas de desarrollo intrauterino a radiografías innecesarias,
ya que el estado embrionario es más radiosensible que el adulto.
Entre las anomalías más frecuentes que se inducen al irradiar
experimentalmente a embriones ​in utero está la microcefalia, las
cataratas y la hidrocefalia. La exposición a radiaciones ionizantes puede
producir cáncer, de los cuales el más frecuente suele ser la leucemia,
cuando hay exposición a dosis altas.
Las radiaciones no ionizantes son las que tienen longitudes de onda de
100 a 1 000 veces mayores que las ionizantes. En este grupo se incluye
la luz visible, la infrarroja y la ultravioleta. Esta última tiene una

15. longitud de onda que es absorbida de manera eficiente por los ácidos
nucleicos y, por lo tanto, es capaz de provocar cambios fotoquímicos
importantes en esta macromolécula.
La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol, pero la mayor parte de la
radiación UV del Sol no entra a la Tierra porque es absorbida en la
estratosfera por el ozono, que se forma en esa capa atmosférica por
acción de los rayos UV. Actualmente la capa de ozono estratosférico se
ha ido destruyendo en algunas zonas del planeta por efecto de las
emisiones de los aviones, de los carburantes y del clorofluorocarbono,
que se emplea como propulsor y como antirrefrigerante.
Los rayos ultravioleta interactúan con las proteínas y los ácidos
nucleicos. En estos últimos producen dimerizaciones de pirimidinas, tal
como se observa en la figura 34. De todas estas reacciones, la que une
dos moléculas adyacentes es la más importante. Este efecto se repara
eficientemente. Sin embargo, la alta incidencia de cáncer de piel se ha
asociado a exposiciones prolongadas a la luz ultravioleta, baños de Sol o
por la destrucción de la capa de ozono que permite la entrada de mayor
cantidad de radiaciónUV. De hecho, se ha calculado que una reducción
del 5% de la capa de ozono incrementaría hasta 20% la frecuencia de
cáncer de piel entre los seres humanos.
El estudio de los efectos genéticos de la luz ultravioleta permitió
descubrir los diferentes procesos enzimáticos de reparación del ácido
desoxirribonucleico. La enzima que interviene en la reparación por
fotorreactivación depende de la luz. Esta enzima repara el dímero de la
hebra de ADN, y a expensas de la hebra complementaria no dañada se
restaura la secuencia original. El proceso de corrección de dímeros
también se logra por enzimas que operan en la oscuridad, que también
restituyen la información original.

16.
Figura 34. Efectos genéticos de la luz ultravioleta.
Entre los seres humanos existe una enfermedad rara de carácter
recesivo, llamada​xeroderma pigmentosa​. Debido a que estos individuos
carecen de las enzimas que reparan los daños inducidos por la luz
ultravioleta, tienen alta incidencia de cáncer de piel. El origen de la
enfermedad se determinó, de hecho, gracias al estudio de las células en
cultivo de estos individuos.
El análisis genético de las mutaciones inducidas por la luz ultravioleta y
los sistemas de reparación asociados en muchos tipos de células,
permitieron establecer que desde su origen, los organismos
desarrollaron mecanismos que les permitieron reparar los daños
inducidos por radiaciones y agentes químicos naturales. Estos
mecanismos se han conservado y transmitido a todos los descendientes
celulares a través de la evolución. Es claro que la vida no hubiera
durado mucho tiempo si no se hubieran desarrollado conjuntamente los
mecanismos libres de errores que permiten a las células y organismos
neutralizar los efectos adversos de la radiación solar.
Los pacientes con ​xeroderma pigmentosa que no pueden reparar el
daño inducido por la luz ultravioleta, son un claro ejemplo del problema
que representa para la supervivencia la ausencia de los mecanismos de
reparación.
LOS COMPUESTOS QUÍMICOS​ ​GENOTÓXICOS
Ya hemos mencionado que los seres vivos han estado expuestos desde
su origen a numerosas toxinas de origen natural. Vimos también que a
NO

17. través de la evolución orgánica; se fueron desarrollando mecanismos de
protección en contra de los efectos adversos de las mismas.
Sin embargo, a partir de la Revolución Industrial del siglo XVIII se
comenzó a producir en grandes volúmenes no sólo maquinaria, sino
diversos productos químicos, de manera tal que hoy día se calcula que
la industria ha generado alrededor de 100 000 productos que se utilizan
ampliamente, y que ingresan al mercado cada año cerca de 2 000
productos nuevos. Muchas de estas sustancias tienen un potencial
reactivo al ponerse en contacto con los seres vivos.
Desde el punto de vista genotóxico se han valorado alrededor de 10 000
sustancias químicas y los resultados indican que cerca de 1000 son
genotóxicas. También se han identificado entre estos agentes químicos
a grupos capaces de interactuar en las células con macromoléculas
vitales, entre los que se incluyen a los pesticidas, los metales, los
aditivos de alimentos y los derivados de la combustión incompleta de
productos energéticos, como el carbón y las gasolinas.
LOS PESTICIDAS
El empleo de productos químicos sintéticos en las prácticas agrícolas se
incrementó notablemente a partir de la segunda Guerra Mundial.
Aunada al uso de fertilizantes, la utilización de pesticidas fue la
responsable de la revolución verde, al permitir la erradicación de plagas
para los cultivos con valor alimenticio. Su empleo también ha permitido
el control de insectos responsables de epidemias severas, como la
malaria y ciertas encefalitis. Sin embargo, su uso indiscriminado ha
provocado graves desórdenes ecológicos en el planeta. En los años
setenta se reconoció el daño que provoca la utilización a gran escala de
estos productos químicos, no sólo en el ambiente sino en la salud
pública, lo que provocó que en EUA y en otros países se promulgaran
leyes que regulan la producción, distribución y uso de agroquímicos.
Uno de los primeros pesticidas utilizados en Europa fue el piretreno, que
Marco Polo llevó de China a finales del siglo XIII. La nicotina se usaba en
Europa en el siglo XVIII para controlar insectos no deseados, y en el
siglo XIX el hombre ya empleaba diferentes sales de diversos metales
para controlar plagas en los cultivos.
Aunque los pesticidas suelen ser selectivos para el organismo que
combaten, también son nocivos (aunque en menor grado) para otras
especies. En el hombre son tóxicos tanto por envenenamiento accidental
agudo, como por exposiciones crónicas. Por ejemplo, en los trabajadores
expuestos ocupacionalmente durante la producción, o durante el trabajo
en el campo, la contaminación por pesticidas se debe al uso inapropiado
y a la falta de medidas de protección. En el mundo moderno los seres

18. humanos estamos expuestos a la acción de pesticidas, ya que existen
residuos de éstos en los alimentos que a diario ingerimos.
Hay diversas clases de pesticidas, y entre éstos están los insecticidas,
raticidas, acaricidas, herbicidas, etcétera.
Entre los insecticidas mejor conocidos por su acción se encuentra el
DDT, diclorodifeniletano, que fue desarrollado en 1945 para controlar a
los mosquitos portadores de malaria. Se estima que este insecticida
salvó tantas vidas humanas como las que murieron durante la segunda
Guerra Mundial (unos 30 millones de personas). ElDDT es un veneno de
contacto que afecta al sistema nervioso central de los insectos, pero en
animales de laboratorio, como las ratas expuestas de manera crónica,
produce cambios en el hígado. El DDT es insoluble en agua, pero soluble
en las grasas corporales, y entra a la cadena trófica porque se acumula
en las plantas. En los mamíferos el insecticida produce estimulación del
sistema nervioso central e interfiere con dos transmisores nerviosos, la
acetilcolina y la norepinefrina. El DDT altera el transporte de los iones
Na​+
y K​+
en las membranas nerviosas e interfiere con el metabolismo
energético que se requiere para este transporte. Sin embargo, debido a
los efectos adversos que provocan y a su alta persistencia en el medio
ambiente, el uso de los pesticidas organoclorados, como el DDT, se ha
ido reduciendo en todo el mundo.
Los pesticidas organofosforados, como el paratión, son mucho más
tóxicos que los organoclorados. Sus efectos suelen acumularse en los
organismos sometidos tanto a exposiciones agudas como crónicas. Su
toxicidad se debe en gran medida a la inhibición de las enzimas
colinesterasas, que en las células son las responsables de hidrolizar la
acetilcolina hasta colina y acetato. La acumulación de acetilcolina en las
células provoca la estimulación excesiva de los nervios, efecto que llega
a ser letal.
Este mecanismo de acción se debe a que la acetilcolina y los insecticidas
organofosforados tienen el mismo sustrato, la acetilcolinesterasa. En el
caso del neurotransmisor, la degradación se realiza por hidrólisis; sin
embargo, cuando el sustrato es un compuesto organofosforado, éste se
mantiene unido a la enzima y se forma un complejo, que aunque puede
hidrolizarse lentamente, tiende a provocar la acumulación de acetilcolina
en las células.
Muchos insecticidas, tanto organoclorados como organofosforados, han
mostrado ser mutagénicos en diferentes sistemas de prueba, ya que
inducen tanto micro como macrolesiones en los ácidos nucleicos.
Los primeros herbicidas fueron desarrollados en los años 1930­1940. La
mayoría tiene actividades similares a las hormonas que se presentan en
las plantas, por lo que los herbicidas no representan problemas serios

19. para el ambiente, pues no son residuales, excepto los elaborados a base
de arsénico, que son muy persistentes.
Entre los seres humanos, las intoxicaciones por herbicidas suelen ser
accidentales. Por ejemplo, el paraquat es un herbicida de contacto que
se emplea para erradicar los plantíos de mariguana, y puede provocar la
muerte cuando es ingerido accidentalmente por los trabajadores
expuestos ocupacionalmente, produciendo fibrosis pulmonar progresiva.
El mecanismo de acción se descubrió al tratar a animales
experimentalmente, y al observar que se generan radicales libres, cuya
acumulación produce la peroxidación de los lípidos de las membranas.
Ello implica, por supuesto, que el paraquat es también mutagénico.
La mayoría de los raticidas son cardiotóxicos y eméticos, y suelen ser
altamente persistentes y muy tóxicos para los mamíferos.
Por otra parte, muchos de los fungicidas se elaboran a base de
mercurio, el cual ha sido utilizado para este fin desde 1915.
En las poblaciones humanas ha habido diversos episodios de
intoxicación masiva por ingestión de alimentos contaminados con este
fungicida.
LOS METALES
La historia del hombre está íntimamente ligada al uso de diferentes
metales. Durante el neolítico, o Edad de piedra, los metales entonces
conocidos como el cobre, la plata, el oro y el hierro, se empleaban de la
misma forma que la piedra o la madera para la manufactura de
herramientas y armas. Seguramente entre los primeros artesanos
profesionales de la historia estaban los forjadores, quienes descubrieron
que a altas temperaturas los metales se fundían y moldeaban. Los
etruscos utilizaron diversas aleaciones de metales, y los cretenses
fundaron su riqueza en el comercio con el estaño. En la Edad Media se
llegó a producir hierro colado y se descubrió la pólvora, lo que le
permitió a los hombres de aquella época fabricar nuevas máquinas de
artillería. Durante la Revolución Industrial, los ingleses consiguieron el
acero fundido y emplearon diversos metales tales como el zinc, el níquel
y el platino.
La mayoría de los elementos que se encuentran en la corteza terrestre
son metales. Algunos de ellos son esenciales para las células, ya que
intervienen como cofactores en reacciones enzimáticas, o porque forman
parte constitutiva de importantes macromoléculas (Figura 35).
La exposición del hombre a diversos metales en cantidades elevadas,
por fuente alimenticia, por inhalación o por el agua de consumo diario,
se debe a las altas concentraciones naturales, a la contaminación de las

20. fuentes, al empleo de utensilios de cocina metálicos, a la persistencia y
bioconcentración de metales empleados como pesticidas. La exposición
ocupacional de los obreros metalúrgicos hizo evidente las relaciones
entre la exposición y el desarrollo de algunos neoplasmas.
Posteriormente fue posible establecer el vínculo entre los niveles
elevados de metales en la atmósfera provenientes de los residuos
industriales y de las gasolinas, con el desarrollo de enfermedades
crónicas y degenerativas entre los seres humanos.
.
M
e
t
a
l
Funciones
C
r
o
m
o
I
I
I
Metabolismo de los lípidos y de la
glucosa.
C
o
b
a
l
t
o
Forma parte de la vitamina B​12​.
C
o
b
r
e
Síntesis de hemoglobina. Cofactor para
las enzimas: como la catalasa
pero­oxidasa y citocromo­oxidasa.
NO

21. E
s
t
r
o
n
i
o
Calcificación de los huesos y de los
dientes.
H
i
e
r
r
o
Biosíntesis del grupo hemo.
M
a
g
n
e
s
i
o
Síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
M
a
n
g
a
n
e
s
o
Síntesis de ácidos grasos, colesterol y
fosforilación.
M
o
l
i
b
d
e
Cofactor de las enzimas que participan
en la fijación del nitrógeno atmosférico
en las bacterias.

22. n
o
S
e
l
e
n
i
o
Antioxidante para los lípidos.
V
a
n
a
d
i
o
Reduce los niveles de colesterol y
fosfolípidos en el hígado.
Z
i
n
c
.
Presente en varias enzimas:
polimerasas, deshidrogenasas
peptidasas y anhidrasas .
Figura 35. Metales esenciales y sus funciones en la célula.
La inhalación de metales es la ruta de exposición más efectiva para su
acumulación en los animales. Sin embargo, también se presentan
efectos tóxicos por contacto dérmico y de las mucosas. Se ha
demostrado que muchos metales son mutagénicos y carcinogénicos en
mamíferos, entre ellos el cadmio, que se emplea ampliamente en la
industria durante la elaboración de pigmentos, de insecticidas y de otros
productos. Una fuente adicional de exposición al cadmio es por las
emisiones de los motores de combustión interna; y este elemento se
encuentra también en el humo del cigarro.
El cromo es un metal esencial en cantidades muy pequeñas para los
seres vivos; en el organismo se transforma de cromo VI a cromo III. En
cantidades elevadas este metal interactúa con los ácidos nucleicos
produciendo micro y macrolesiones, sarcomas, carcinomas y
adenocarcinomas.

23. El plomo es un metal que se encuentra en la atmósfera en cantidades
elevadas, sobre todo en zonas urbanas. En forma orgánica, como el
tetraetilo de plomo, se utiliza como antidetonante para las gasolinas en
los vehículos de combustión interna. El metal interfiere con la biosíntesis
del grupo hemo de las hemoglobinas, ya que compite con el hierro, que
es el metal característico del grupo y se incorpora en su lugar.
M
e
t
a
l
Efecto genotóxico
A
r
s
é
n
i
c
o
Cáncer de piel, efectos sobre la
reproducción, mutagénico.
C
a
d
m
i
o
Mutagénico, sarcomas.
C
r
o
m
o
Cancer pulmonar, mutagénico.
N
í
q
u
Carcinoma nasal, mutagénico.

24. e
l
P
l
o
m
o
Anemia, linfomas, carcinomas y sarcomas
renales, mutagénico.
Figura 36. Algunos metales pesados y sus efectos genotóxicos en los seres
vivos.
El mercurio es eficientemente transformado en los seres vivos, y tiende
a acumularse en la cadena alimenticia. Se conocen varios casos de
intoxicación en humanos por metil­mercurio, debidos al consumo de
pescados contaminados. En la figura 36 se muestran los efectos
genotóxicos de algunos metales pesados.
LOS SOLVENTES ORGÁNICOS
Los solventes orgánicos y sus vapores son comunes en el ambiente
moderno tanto en el trabajo como en los hogares. Los obreros que
trabajan en la manufactura de solventes están expuestos a cantidades
elevadas de los mismos, como los trabajadores de tintorerías, los
carpinteros, los pintores, los impresores y prensistas. En las casas
muchos solventes se emplean en los trabajos domésticos.
La exposición voluntaria por adicción a solventes entre los seres
humanos es alta. La fuente principal de exposición a alcohol etílico es la
bebida. El alcohol etílico se metaboliza en el organismo, formándose
acetaldehído, un compuesto altamente reactivo que es mutagénico, y
cuya acumulación provoca la destrucción del hígado. El alcohol etílico
atraviesa la barrera placentaria, por lo que la adicción y sus efectos
adversos afectan al embrión en gestación. Los efectos del alcohol en los
seres humanos están asociados al tipo de exposición, aguda o crónica, a
las cantidades ingeridas, y a factores nutricionales. Su ingestión está
asociada a la acumulación en el hígado de lípidos, triglicéridos, y a la
movilización de corticoesteroides y catecolaminas.
LOS ADITIVOS DE ALIMENTOS
Como hemos visto, el alimento que a diario consumimos es una mezcla
compleja de sustancias, donde coexisten mutágenos y antimutágenos,
de origen tanto natural como artificial (residuos de pesticidas), así como

25. algunos otros compuestos que se añaden intencionalmente con el
propósito de conservar el alimento, y que en principio no tienen valor
nutritivo. La sal ha sido utilizada para estos fines desde la época de los
egipcios, 3000 a.c. Actualmente se usan con este propósito alrededor de
2 500 sustancias (Figura 37) cuya estructura química comprende desde
compuestos inorgánicos simples hasta orgánicos muy complejos.
Tipo Compuesto químico
Ácidos /
álcalis
Ácido cítrico
Buffers Carbonatos
Colorante
s
Tartacina
Conserva
dores
Nitrato de sodio
Edulcora
ntes
Sacarina
Emulsific
antes
Ésteres grasos de polietilen
sorbitol
Estabiliza
dores
Gomas vegetales
Propelent
es
Óxido nitroso
Saboriza
ntes
Cianamaldehído

26.
Figura 37. Clases de aditivos de alimentos.
Por lo general los aditivos de alimentos no representan un grupo de
sustancias que provoquen daños mayores que los productos naturales
encontrados en los alimentos. Si bien es cierto que debe probarse su
toxicidad antes de exponer a los seres humanos a ellos, también es
verdad que es muy difícil reproducir con animales de laboratorio
condiciones tales como dosis, tiempo de exposición y consumo a los que
el hombre se somete.
LOS PRODUCTOS NATURALES
Las toxinas de origen natural que producen los animales, las plantas y
distintos microorganismos son muy reactivas y muy potentes, ya que
aun en cantidades extremadamente pequeñas son muy tóxicas.
La mayoría de las toxinas de origen animal son enzimas, y producen
diversos efectos en la bioquímica celular y en la fisiología de los
organismos. Los alcaloides son quizá las toxinas vegetales naturales
más potentes que se conocen desde el punto de vista genotóxico.
Cantidades tales como micromoles (micro = millonésima de la unidad =
10​­6​
) producen mutaciones puntuales y cromosómicas en los organismos
empleados en el bioensayo.
Por ejemplo, las aflatoxinas son un grupo de micotoxinas producidas por
el hongo​Aspergillus flavus. ​Este hongo crece en condiciones de humedad
favorables en los granos almacenados. De los cuatro isómeros que se
conocen de estas micotoxinas, la aflatoxina B​1 es un potente
carcinógeno del hígado, en cantidades como partes por billón (ppb). En
la dieta de algunos países africanos llegan a encontrarse hasta partes
por millón (ppm) de la micotoxina, lo que explica la alta incidencia de
cáncer hepático en esos países. La aflatoxina B​1 requiere ser
metabolizada; el producto intermedio, un epóxido, se une
covalentemente a proteínas y ácidos nucleicos. Este metabolito
intermedio es el responsable de la necrosis del hígado. En la figura 38 se
observa la fórmula de algunas aflatoxinas y del metabolito reactivo de la
aflatoxina B​1​.

27.
Figura 38. Fórmula de las aflatoxinas B​1 y G​1 y metabolito intermedio de la
aflatoxina B​1​.
Entre los antibióticos, que los microorganismos desarrollaron para
defenderse de otros seres vivos, algunos han mostrado ser potentes
mutágenos y carcinógenos. De hecho, muchos de ellos se emplean
ampliamente en la medicina y en la quimioterapia del cáncer. Por
ejemplo, la mitomicina C que se extrae de ​Streptomyces caesipitosus
tiene propiedades de antibiótico y de agente antitumoral. Se emplea en
el tratamiento de adenocarcinomas, leucemia mielocítica crónica y en la
enfermedad de Hodgkin; también se emplea después de la irradiación o
de la cirugía de sarcomas, epiteliomas y carcinomas. Este antibiótico
requiere ser metabolizado, y el producto electrofílico actúa como agente
alquilante monofuncional o bifuncional; si éste es el caso entonces se
une covalentemente al ADN produciendo ligamientos cruzados intra e
interbanda, especialmente en el O​6​
de la guanina (Figura 39).
NO

28.
Figura 39. Fórmula de la mitomicina C
LAS MEZCLAS COMPLEJAS
La gran variedad de carcinógenos naturales o sintéticos que existen en
el ambiente se encuentran formando mezclas complejas. La producción
y uso de compuestos orgánicos sintéticos tales como los plásticos, las
drogas y los pesticidas, así como la producción y uso de fuentes
variadas de energía y la movilización de sustancias naturales han
generado problemas que hoy día se consideran globales, incluyendo el
calentamiento de la Tierra y el efecto invernadero, la destrucción de la
capa de ozono y el aumento en la radiación ultravioleta, la lluvia ácida y
la desertificación de los pulmones naturales, y por último, la distribución
ubicua de compuestos carcinogénicos.
En las mezclas complejas, los compuestos químicos pueden interactuar
por suma, generándose una potenciación, o bien de forma antagónica,
la que se traduce en una disminución o cancelación total de efecto.
Los efectos biológicos y genéticos de los carcinógenos se han
determinado en el laboratorio empleando organismos de prueba, pero
aún se desconocen las consecuencias que a largo plazo puedan producir
en los seres humanos los compuestos químicos y sus mezclas presentes
en la biosfera.
LA CONTAMINACIÓN AMBIENTAL
La contaminación ambiental de origen natural no es un problema nuevo.
De hecho ha estado presente desde que hace más de 3 500 millones de
años aparecieron en nuestro planeta las primeras células capaces de
NO