1) Los leucotrienos son metabolitos del ácido araquidónico que se sintetizan a través de la vía de la 5-lipooxigenasa y tienen actividad tanto pro-inflamatoria como vasoconstrictora. 2) El LTB4 induce la inflamación al reclutar neutrófilos y estimular la liberación de interleucinas, mientras que los cistenil-LT como el LTC4 y LTD4 son potentes vasoconstrictores. 3) Los leucotrienos participan en la respuesta inflamatoria actuando sobre las células endotelial
Leucotrienos: Metabolitos del ácido araquidónico con actividad vasodilatadora
1. Universidad Técnica de Manabí
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Medicina
Leucotrienos: Metabolito del Ácido Araquidónico de actividad vasodilatadora.
Rodriguez Fortis Marilyn & Cañarte Alcívar Jorge
Resumen:
El Ácido Araquidónico es un
constituyente básico de la membrana
celular que en condiciones normales, se
encuentra esterificado; por tanto ha pasado
por el proceso de esterificación,
correspondiente a la síntesis de un éster,
que en la posición dos de los fosfolípidos,
además en una pequeña proporción, se
localiza en los ésteres de colesterol y en los
triglicéridos
Una de las moléculas derivadas de
este acido son los Leucotrienos que derivan
de este por la vía de la 5-lipooxigenasa,
procedentes de diversas células que
participan en algunos procesos que dañan
órganos y tejidos. Los LT son sintetizados
en diversas células del organismo:
neutrófilos, eosinoflos, monocitos,
mastocitos, macrófagos alveolares, células
epiteliales y endoteliales de los vasos
pulmonares. La síntesis de los distintos
Leucotrienos por parte de los diferentes
tipos celulares depende de la selectividad
de expresión de las enzimas implicadas en
las diferentes etapas metabólicas.
El LTB4 posee una potente
actividad pro-inflamatoria debido a que
induce el reclutamiento, activación y
migración de neutrófilos, eosinófilos y
monocitos; además estimula la formación
de interleucina 5 a partir de los linfocitos T
y consiente la liberación de interleucina 6
por parte de los monocitos; el efecto final
es un aumento de la permeabilidad
microvascular y de las secreciones
mucosas.
Por el contrario los cistenil-LT, en
particular el LTC4 y LTD4 son potentes
constrictores de las células musculares lisas
de vías aéreas y de vasos sanguíneos, con
una actividad cercana a 1000 veces superior
a la de la metacolina e histamina; gracias a
su mayor estabilidad metabólica el LTE4 se
caracteriza por una acción menos potente
pero más duradera, estos son los principales
Leucotirenos que participan en la respuesta
inflamatoria, actuando sobre células del
endotelio a nivel de los vasos sanguíneos,
provocando vasodilatación y aumento de
permeabilidad.
Abstract:
The Arachidonic Acid is a basic
constituent of the cell membrane that under
normal conditions, is esterified; therefore
has gone through the process of
esterification, corresponding to the
synthesis of an ester, that in the position
two of the phospholipids, also in a small
2. proportion is found in the cholesterol esters
and triglycerides
One of the molecules derived from
this acid are the leukotrienes that derive
from this by the way of the 5-lipoxygenase,
coming from different cells that participate
in some processes that can damage organs
and tissues. The LT are synthesized in
different cells of the body: eosinoflos,
neutrophils, monocytes, mast cells, alveolar
macrophages, epithelial and endothelial
cells of the pulmonary vessels. The
leukotriene synthesis of the different on the
part of the different cell types depends on
the selectivity of expression of the enzymes
involved in the different stages
The LTB4 has a powerful pro-
inflammatory activity due to the fact that
induces the recruitment, activation and
migration of neutrophils, eosinophils and
monocytes; in addition stimulates the
formation of interleukin 5 from the T
lymphocytes and consent to the release of
interleukin 6 by monocytes; the final effect
is an increase in microvascular permeability
and mucous secretions.
.On the contrary the cistenil-LT,
in particular the LTC4 and LTD4 are
powerful constrictors of the smooth
muscle cells of airways and blood
vessels, with an activity close to 1000
times to the methacholine and
histamine; thanks to their higher
metabolic stability LTE4 is
characterized by an action less powerful
but more durable, these are the main
Leucotirenos that take part in the
inflammatory response, acting on
endothelial cells at the level of the
blood vessels, leading to vasodilation
and increased permeability.
Introducción:
Los Eicosanoides son productos de
oxigenación de ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga,
ampliamente distribuidos en el reino animal
y en diversas plantas (junto con sus
precursores). Constituyen una familia muy
grande de compuestos muy potentes y cuyo
espectro de actividad biológica es
amplísimo. Ante dicha amplitud de
actividades, los Eicosanoides, sus
antagonistas de receptores específicos e
inhibidores enzimáticos, y sus precursores
en aceites vegetales y de peces, poseen
enormes posibilidades de utilizarse con
fines terapéuticos.
El ácido araquidónico (AA), o
ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico, que es el
más abundante de los precursores
Eicosanoides, es un ácido graso de 20
carbonos (C20) que posee cuatro ligaduras
dobles (su fórmula es C20:4-6).
La liberación de ácido araquidónico
o de otros ácidos grasos insaturados de 20
átomos de carbono, el icosatrienoico y el
ecosapentanoico, de las reservas hísticas, es
la primera fase de la síntesis de las
3. prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos.
Una vez liberado el ácido
araquidónico de las reservas hísticas, se
inicia su transformación en prostaciclina,
prostaglandinas y tromboxano mediante la
ciclación e incorporación de oxígeno
molecular, catalizada por la ciclooxigenasa
que está presente en la mayoría de las
células.
Las lipooxigenasas metabolizan
también el ácido araquidónico hasta dar
diversos productos con el grupo hidroxi-
peroxi en posiciones distintas e incrementar
así la síntesis de leucotrienos. Los
metabolitos del ácido araquidónico, tanto
de la vía de la ciclooxigenasa como de la
lipooxigenasa, tienen una definida e
importante participación en las diversas
etapas del proceso inflamatorio.
Desarrollo:
Eicosanoides:
Han sido llamados eicosanoides a
las familias de prostaglandinas, leucotrienos
y compuestos similares porque derivan de
ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que
contienen 3, 4 ó 5 dobles ligaduras. En
seres humanos el ácido araquidónico es el
precursor más abundante. Puede provenir
del ácido linoleico de los alimentos (ácido
9, 12 octadecadienoico) o puede ser
ingerido directamente como parte de la
dieta. Cuando nos referimos a los
eicosanoides nos encontramos con dos
grandes familias, la de los Prostanoides,
que comprenden las prostaglandinas (PG),
prostaciclinas (PC) y los tromboxanos
(TX); y la otra compuesta por los
leucotrienos (LT) y las lipoxinas (LX).
Estas 2 familias de compuestos
poseen varios componentes, los cuales se
agrupan en 3 grupos distintos dependiendo
del precursor del cual se originen. El ácido
dihomo- gamma linolénico es el precursor
del primero grupo, el ácido araquidónico
del segundo, y el ácido eicosapentaenoico
(EPA) del tercero (el cual puede provenir
directamente como EPA, o del ácido
docosahexaenoico. Todos los componentes
prostanoides de las 3 familias llevan como
subíndice a la familia a la que perteneces
(ej. PG El, TX Al; para la compuestos
pertenecientes al grupo 1); mientras que a
los LT y LX se le suman 2 unidades al
grupo al que pertenece (ej. LT A3 para el
grupo 1, LT A5 para el grupo 3). Estos
subíndices indican el número de dobles
enlaces que presenta el compuesto; el grupo
1 proviene de un ácido graso con 3 dobles
enlaces, el grupo 2 de uno con 4, y el grupo
3 de uno con 5. En la biosíntesis de familias
de prostanoides el sustrato inicial suele
perder 2 dobles ligaduras, cosa que no
sucede con los LT y LX. Debido a esto se
explica el porque de la disposición de
subíndices.
Las prostaglandinas derivadas del
ácido araquidónico llevan el subíndice 2 y
son las más importantes de los mamíferos.
Existen pocas evidencias que las
4. prostaglandinas de la primera o la tercera
serie se elaboren en cantidades adecuadas
para tener importancia en circunstancias
normales. El ácido araquidónico no existe
en forma libre en el interior de las células,
pero normalmente está esterificado en los
fosfolípidos de membrana, especialmente
en la posición del Carbono 2 de la
fosfatidilcolina y del fosfotidilinositol. Su
liberación desde los depósitos celulares de
lípidos depende de la acción
deacilhidrolasas y, en particular fosfolipasa
A2 y en plaquetas del ser humano por la
diacilglicerol lipasa.
Oxidación del Ácido Araquidónico:
El ácido araquidónico se libera de
los fosfolípidos por la activación de las
fosfolipasas celulares (principalmente la
fosfolipasa A2), ya sea por incremento de
las concentraciones citosólicas de calcio
que activan las enzimas o por mediadores
de la inflamación que también tienen la
capacidad de activar a las enzimas.
Una vez liberado, parte del ácido
araquidónico es metabolizado en forma
rápida hasta obtener productos oxigenados
por acción de 2 diferentes sistemas
enzimáticos. Estos dos sistemas reciben el
nombre de "vías", y son en base a lo cual se
ha hecho la diferenciación de las dos
familias de eicosanoides.
Los derivados de la Vía de la
ciclooxigenasa forman la familia de los
prostanoides; y los derivados de la Vía de la
lipooxigenasa forman la familia de los LT y
LX. Dado que el ácido araquidónico es el
sustrato más común para estas vías, y el de
más importancia; se describirá la biosíntesis
de únicamente los componentes del grupo 2
de las dos familias de eicosanoides.
Vía de la ciclooxigenasa:
La síntesis de prostaglandinas ocurre en
forma gradual por un complejo de enzimas
microsómicas de distribución muy amplia.
En esta vía de síntesis, la primera enzima es
la endoperóxido de prostaglandina, llamada
también ciclooxigenasa. Existen 2
isoformas de la enzima que son reconocidas
por sus iniciales COX1 y COX2. La
primera se expresa en forma constitutiva
prácticamente en todas las células y
presenta gran ubicuidad, sin embargo, la
COX2 no aparece en forma constitutiva en
las células pero puede ser inducida por
citoquinas, factores de crecimiento y
endotoxinas; efecto que es bloqueado por la
administración de corticosteroides los
cuales inhiben selectivamente la
transcripción de esta enzima.
Las ciclooxigenasas actúan sobre el ácido
araquidónico y provocan 2 acciones
diferentes: una que oxigena y produce una
estructura en anillo y forma el
endoperóxido cíclico PG G2 y una
actividad de peroxidasa que transforma el
PG G2 en PGH2.
Los endoperóxidos PGG2 y PGH2
son químicamente inestables, pero por
acción enzimática se transforman en
diversos productos que incluyen las
5. prostaglandinas PG E2, PG D2 y PG F2 a o
prostaciclina PC 12 y tromboxano TX A2.
Casi todos los tejidos pueden sintetizar los
productos intermedios e inestables
denominados endoperóxidos cíclicos a
partir del ácido araquidónico, sin embargo,
su biotransformación varía en cada tejido y
depende de la batería enzimática que exista
en él.
Vía de las lipooxigenasas
Los metabolitos provenientes del
ácido araquidónico reciben el nombre de
ácidos de hidroperoxieicosatetraenoicos
(HPETE). Las lipooxigenasas difieren en su
especificidad; así por ejemplo, las plaquetas
cuentan sólo con la 12-lipooxigenasa y por
lo tanto sintetiza 12- HPETE; pero los
leucocitos contienen 5 lipooxigenasa y
además 12-lipooxigenasa y producen por lo
tanto 5-HPETE y 12-HPETE. Los HPETE
son análogos inestables a PG G2/PG H2, y
son metabolizados por diversas enzimas. La
5-lipooxigenasa constituye una de las
enzimas más importantes de este grupo,
pues a partir de ellas se sintetizan los
leucotrienos. Cuando se incrementan las
cantidades de calcio intracelular, la 5-
lipooxigenasa se une con la proteína que la
activa y dicha unión activa la enzima que
aumenta la síntesis de 5-HPETE y
leucotrienos.
Como dato interesante se puede
destacar que recientemente se han descrito
otras vías no enzimáticas que generan
nuevos agentes derivados del ácido
araquidónico denominados isoprotanos,
compuestos que presentan estructuras
semejantes a las prostaglandinas y que
surgen en vivo de la peroxidación del ácido
araquidónico. Esta reacción es catalizada
por radicales libres, y su producción no es
bloqueada por agentes que suprimen el
metabolismo del ácido arquidónico. Es por
ello que dichos agentes contribuyen al
mecanismo de producción de las respuestas
inflamatorias que no mejoran con
antiinflamatorios no esteroides, ni
esteroideos, disponibles en la actualidad
Estímulos para la liberación del ácido
Araquidónico:
Específicos: son estímulos
fisiológicos ante los cuales se libera ácido
araquidónico de la posición Sn-2; éstos
pueden ser hormonales (angiotensina,
bradiquinina, epinefrina) o proteicos
(trombina, complejo Ag-Ac).
Inespecíficos: se producen en
condiciones patológicas ante las cuales se
observa un aumento del ácido araquidónico
libre. En estas circunstancias se libera
además linoleato y oleato de la posición Sn-
2 (ejemplo: daño mecánico, isquemia,
venenos activos sobre membranas,
promotores de tumores y algunos ionóforos
del calcio).
El ácido araquidónico libre es
precursor de la síntesis de compuestos de
gran actividad biológica, dentro de los
cuales se encuentran las prostaglandinas
(PG) y los tromboxanos (TX) que se
6. obtienen en la vía metabólica de la
ciclooxigenasa y los leucotrienos (LT) y las
lipoxinas (LX) obtenidas bajo la acción de
las lipooxigenasas. Se ha reportado además
un tercer mecanismo7 que conlleva a la
peroxidación no enzimática del ácido
araquidónico por radicales libres del
oxígeno dando lugar a la formación de
lípidos muy quimiotácticos: el anión
superóxido y los radicales hidroxilo son al
parecer los radicales activos de esta
conversión.
Al observar los estímulos
inespecíficos que conllevan a la liberación
del ácido araquidónico, puede verse que
éstos generalmente se manifiestan en
estados en los cuales se produce daño
celular mediado por la acción de
metabolitos reactivos del oxígeno. En
experimentos en los cuales se logra
isquemia por oclusión de la arteria
coronaria en animales de laboratorio8 el
metabolismo del ácido araquidónico se
incrementa con abundante producción de
leucotrienos, prostaglandinas y
tromboxanos cuando los sistemas de
defensa son seriamente deteriorados.
Se sabe que existen reacciones del
metabolismo del ácido araquidónico que
generan aún más radicales libres del
oxígeno (por ejemplo, se conoce que los
neutrófilos humanos responden a la
administración de lipoxinas formando el
anión superóxido), así como en la acción de
la prostaglandina sintetasa se producen
también radicales libres, todo lo anterior
conduce a que el daño se incremente
durante los eventos isquémicos.
Se han realizado estudios durante la
isquemia y reperfusión en el trasplante de
órganos9 utilizando como modelo ratas a
las cuales se les sometió a trasplante de
páncreas, donde se observó un aumento
significativo de la actividad de la
fosfolipasa A2 y de la concentración de
lipoperóxidos concomitante con aumento
de tromboxano B2 y prostaglandina F1a en
el tejido después del trasplante; cuando se
suministró superóxido dismutasa (SOD)
inmediatamente antes de la
revascularización, se observó disminución
de estos efectos, lo que llevó a la
conclusión de que los radicales libres del
oxígeno median la acción de la fosfolipasa
A2 y la subsecuente formación de
derivados del ácido araquidónico en el
tejido trasplantado.
Como se señaló, las sustancias
promotoras de tumores como los ésteres de
forbol pueden estimular la actividad de la
fosfolipasa A2; a su vez, en estudios
realizados in vitro10 se ha observado que
ácidos grasos insaturados cis como el
linolénico y el araquidónico pueden
disminuir selectivamente la viabilidad de
células de tumores. Estos ácidos grasos
tienen la facultad de aumentar la
producción de radicales libres, y a su vez
inducen la muerte en las células tumorales;
la capacidad del ácido araquidónico de
inducir este efecto fue correlacionada con la
cantidad de peroxidación lipídica que este
7. ácido graso puede inducir, medido por la
prueba de TBA (ácido tiobarbitúrico). Estos
resultados sugieren que la tumoricidad
inducida por los ácidos grasos insaturados
es una acción dependiente de los radicales
libres.
Los derivados del ácido
araquidónico son compuestos biológicos
muy activos; las prostaglandinas y los
tromboxanos son considerados hormonas
locales que ejercen su acción en el lugar
donde se sintetizan. Muchos de estos
metabolitos se encuentran involucrados en
el desarrollo del proceso inflamatorio a
diferentes niveles, así por ejemplo el
leucotrieno B4 provoca la agregación de
PMN, e induce su adhesión a células del
endotelio vascular, comportándose como un
potente quimiotáctico. Existen otros
compuestos con acción en la quimiotaxis
durante el desarrollo de lesiones
inflamatorias, como los hidroperóxidos
HETE y HPETE formados bajo la acción de
la lipooxigenasa, y el
hidroxiheptadecatrienato (HHT) formado
bajo la acción de la tromboxano A2
sintetasa a partir de la prostaglandina
(PGH2).
Las prostaglandinas PGI2 PGD2 y
PGE2 son importantes mediadores en la
vasodilatación inflamatoria con lo cual
potencian el edema. El tromboxano TXA2
promueve la agregación plaquetaria.
Los leucotrienos C4, D4 y E4,
conocidos inicialmente como sustancias de
acción lenta de la anafilaxia, son
mediadores de la broncoconstricción en
reacciones de hipersensibilidad y aumentan
la permeabilidad vascular en la piel.
Por otra parte se han detectado
prostaglandinas y leucotrienos en líquidos y
exudados de reacciones inflamatorias. Se
conoce además, que la acción
antiinflamatoria de fármacos como la
aspirina y la indometacina se debe a la
inhibición que producen sobre la
ciclooxigenasa, que actúan en la síntesis de
prostaglandinas y que importantes agentes
antiinflamatorios como los corticosteroides
desarrollan su acción probablemente
inhibiendo a la fosfolipasa que cataliza la
liberación del ácido araquidónico de
fosfolípidos de membrana.
Todos estos hechos sustentan la
participación activa que tienen los
metabolitos del ácido araquidónico en el
desarrollo del proceso inflamatorio, y que
su acción a nivel celular está mediada por la
participación de radicales libres del
oxígeno, tanto en la liberación del ácido
araquidónico, como en la producción de
mayor cantidad de estas especies reactivas
durante su metabolismo, todo lo cual
agudiza el daño tisular.
Actividad biológica de los leucotrienos
El LTB4 posee una potente
actividad pro-inflamatoria debido a que
induce el reclutamiento, activación y
migración de neutrófilos, eosinófilos y
monocitos; además estimula la formación
de interleucina 5 a partir de los linfocitos T
8. y consiente la liberación de interleucina 6
por parte de los monocitos; el efecto final
es un aumento de la permeabilidad
microvascular y de las secreciones
mucosas.
Por el contrario los cistenil-LT, en
particular el LTC4 y LTD4 son potentes
constrictores de las células musculares lisas
de vías aéreas y de vasos sanguíneos, con
una actividad cercana a 1000 veces superior
a la de la metacolina e histamina; gracias a
su mayor estabilidad metabólica el LTE4 se
caracteriza por una acción menos potente
pero más duradera. Los cistenil-LT poseen
además otras funciones: estimulan la
secreción de moco, aumentan la
permeabilidad vascular, reducen la
depuración mucociliar y muestran también
complejas interacciones con otros
mediadores inflamatorios, debido a que
estimulan la producción de PAF en el
endotelio basal y la liberación de los
neuropéptidos endógenos contribuyendo en
tal modo al mantenimiento de la
inflamación neurógena.
Los LT desarrollan su acción
mediante la estimulación de receptores
específicos presentes en la membrana de las
células blanco; los receptores para el LTB4
y para los cistenil_LT son distintos desde el
punto de vista estructural y funcional.
Actualmente se reconocen dos isotipos
receptoriales por los cistenil-LT (CysLT1 y
Cys-LT2).
Los metabolitos derivados del ácido
araquidónico siguen teniendo una
repercusión principal en diversos procesos,
fundamentalmente en la inflamación.
Nos hemos acercado rápidamente a
una notable posición terapéutica que se
creía fuera de nuestro alcance hace pocos
años, y cabe esperar importantes beneficios
terapéuticos del uso racional de fármacos
que afecten el metabolismo del ácido
araquidónico.
Las variaciones en el metabolismo
del ácido araquidónico pueden explicar
algunos aspectos beneficiosos del aceite de
pescado. Los ácidos grasos W3 son malos
sustratos para la conversión en metabolitos
activos de las enzimas ciclooxigenasas y
lipooxigenasas, pues impiden ciertos
procesos inflamatorios al inhibir la
agregación plaquetaria y la trombosis.
En el proceso inflamatorio las
prostaglandinas vasodilatan y potencian el
edema al incrementar la permeabilidad
vascular. El tromboxano y los leucotrienos
C4, D4 y E4 favorecen la vasoconstricción.
Los leucotrienos C4, D4 y E4 incrementan
la permeabilidad vascular.
El leucotrieno B4 y HETE aumentan la
quimiotaxis.
Para el estomatólogo resulta de
especial interés la biosíntesis de los
productos del ácido araquidónico, puesto
que presentan una relevante acción en el
9. proceso inflamatorio, uno de los principales
motivos de consulta. Además, el uso de
medicamentos conocidos como
antiinflamatorios no esteroideos, de uso
frecuente en el arsenal terapéutico del
estomatólogo, y para el conocimiento del
mecanismo de acción de dichos fármacos,
se requiere de un dominio acerca del
metabolismo del ácido araquidónico, para
contribuir al uso práctico y racional de tales
medicamentos. Por otro lado, la
participación de estos mediadores químicos
en el proceso inflamatorio, es un hecho
establecido y bien documentado, y en la
medida en que mayor dominio tengamos de
la participación de éstos, estableceremos
con mayor eficacia el diagnóstico correcto
y la terapéutica indicada.
Resumiendo, os Leucotrienos son
mediadores lipídicos generados a partir de
ácido araquidónico a través de la ruta de la
5-lipoxigenasa (5- LO). Se nombran por sus
células de origen (leucocitos) y la presencia
de tres dobles enlaces conservadas
posicionalmente (trienos). Las 2 clases de
leucotrienos, cisteinil leucotrienos (Cys-
LTs) y leucotrieno B 4 (LTB 4).
Tienen un doble enlace trieno
conjugado estructura y diversas actividades
pro-inflamatorias, incluyendo la activación
leucocitaria (en el caso del leucotrieno B4)
y la broncoconstricción (en el caso del
leucotrieno C4 y leucotrieno D4).
La síntesis de leucotrienos se inicia
durante la activación de los leucocitos,
cuando el ácido araquidónico se libera de
los fosfolípidos de la membrana por una
fosfolipasa citosólica A2.
Independientemente de la causa de la
inflamación, la respuesta inflamatoria se
compone de cuatro grandes ejes. El primero
es un aumento del suministro de sangre al
sitio de la inflamación. El segundo es un
aumento de la permeabilidad de la pared
vascular. En tercer lugar, un proceso que
promueve la liberación de quimio-
atrayentes desde el sitio de la inflamación y
finalmente,
Los leucocitos liberan mediadores
químicos en el lugar de la inflamación y
estos mediadores pueden incluir
mediadores derivados de lípidos (por
ejemplo, las prostaglandinas (PGs),
leucotrienos (LTs), factor activador de
plaquetas), mediadores peptídicos (por
ejemplo, citocinas, quimiocinas), especies
reactivas de oxígeno (por ejemplo,
superóxido), derivados de aminoácidos (por
ejemplo, histamina ) y enzimas (por
ejemplo proteasas de matriz). Normalmente
estos mediadores desempeñan un papel en
la defensa del huésped.
Los cisteinil-leucotrienos, LTC4,
LTD4 y LTE4 actúan en la respuesta
inflamatoria. Sus células diana son las
células del músculo liso de bronquios y de
intestino produciendo broncoconstricción y
aumento de los movimientos peristálticos,
respectivamente. También actúan sobre las
células endoteliales de vasos sanguíneos,
10. provocando vasodilatación y aumento de
permeabilidad con una llegada de mayor
flujo de sangre a la zona. Estas células
diana presentan receptores para estos
leucotrienos.
En los mastocitos, macrófagos,
eosinófilos, y basófilos, LTC4 sintasa (LTC
4 S) conjuga LTA4 a glutatión reducido. La
clonación de expresión de un ADNc para la
sintasa de leucotrieno C4 humano, una
proteína de membrana integral de
conjugación glutatión reducido a A4 Una
vez formado, LTC4 es transportado al
espacio extracelular a través de la casete de
unión a ATP (ABC) transportadores-1 y- 4
y a continuación metabolizadas a LTD 4 y
LTE 4 por transpeptidases γ-glutamil y
dipeptidasas, respectivamente.
El metabolismo extracelular rápida
de LTC 4 y LTD 4 resultados en cortos
biológicos vidas medias en relación con el
mediador estable LTE 4, que es abundante
y se detectó fácilmente en los fluidos
biológicos. En los neutrófilos, LTA se
hidroliza por un citosólica LTA4 enzima
hidrolasa para formar LTB4 un leucotrieno
dihidroxi que es un potente quimioatrayente
para los neutrófilos y monocitos. LTC4 su
función enzimática puede ser inhibida por
la proteína quinasa C (PKC) fosforilación
dependiente, lo que puede limitar la
generación de cys-LTs ex vivo.
la actividad de 5-LO se suprime por
los estímulos que inducen la acumulación
de adenosina monofosfato cíclico (cAMP),
que conduce a la fosforilación de serina de
5-LO por cAMP dependiente de la proteína
quinasa A (PKA). El leucotrieno LTB4
también favorece el reclutamiento de
neutrófilos a la zona de inflamación ya que
los neutrófilos tienen receptores para el
LTB4.
Los leucotrienos parecen estar
involucrados en la patogenia de procesos
inflamatorios como alergias y asma. En las
alergias, los leucotrienos son liberados en la
fase tardía. Se ha encontrado una actividad
aumentada de la enzima 5- lipoxigenasa en
enfermedades cardiovasculares. Debido a la
complejidad metabólica y su papel en la
inflamación.
En su caracterización bioquímica
son moléculas lineales, y su producción en
el cuerpo forma parte de una compleja
secuencia metabólica que incluye la
producción de histamina. La biosíntesis de
los LT se produce por acción de la enzima
5-lipooxigenasa (5-LO), que usa una
proteína activadora llamada FLAP (proteína
activadora de la 5-LO) para introducir un
oxígeno en el ácido araquidónico y, así, lo
convierte en el hidroxiácido HPETE, que
espontáneamente se reduce y genera los
HETE. La misma enzima 5-LO actúa de
nuevo, esta vez sobre el 5-HETE, para
transformarlo en leucotrieno A4 (LTA4),
que puede ser convertido a LTB4 por la
enzima A4 epóxido-hidrolasa si la
necesidad celular así lo requiere. Varias
células usan la enzima leucotrieno C4
11. sintetasa para conjugar el glutatión con
LTA4 y producir LTC4, que es
transportado al exterior de la célula, donde
el grupo funcional del ácido glutámico es
extraído para generar LTD4. Ciertas
peptidasas cortan el leucotrieno LTD4 para
formar LTE4. Entre las células que usan
esta enzima están los macrófagos
alveolares, los eosinófilos y los mastocitos.
Los leucotrienos LTE4, LTD4 y LTC4
contienen cisteína, por lo que se les llama
colectivamente “leucotrienos cisteinilos” y
tienen sus receptores específicos de
membrana en las células dianas. Los
leucotrienos juegan un papel importante en
la inflamación. Existe un rol
neuroendocrino para el LTC4 en la
secreción de la hormona luteinizante. El
LTB4 causa adhesión, quimiotaxis de
leucocitos, estimula la agregación,
liberación enzimática y generación de
superóxido en neutrófilos. Los LT son
potentes broncoconstrictores, incrementan
la permeabilidad vascular y vénulas
postcapilares, y estimulan la secreción de
moco. Por lo general, son liberados por el
tejido pulmonar en sujetos asmáticos
expuestos a alérgenos específicos y juegan
un papel fisiopatológico en reacciones
inmediatas de hipersensibilidad. Ciertas
sustancias anafilácticas se incluyen entre
los LT cisteinilos, que tienen un claro rol en
condiciones fisiopatológicas como el asma,
la rinitis alérgica y otras alergias nasales; se
les ha implicado en la aterosclerosis y
enfermedades inflamatorias del tracto
gastrointestinal. Los LT son sintetizados en
diversas células del organismo: neutrófilos,
eosinófilos, monocitos, mastocitos,
macrófagos alveolares, células epiteliales y
endoteliales de los vasos pulmonares. Cada
vez son más los datos que los relacionan
con procesos de infiltración eosinofílica. El
metabolismo del ácido araquidónico por las
lipooxigenasas (principalmente la 5-
Lipooxigenasa) da la producción de ácido
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES),
los cuales rápidamente se convierten en
derivados hidróxidos (HETES) y
Leucotrienos.
La 5-Lipooxigenasa está presente
en las células inflamatorias (PMN,
mastocitos, basófilos, macrófagos y
eosinófilos) y está involucrada en la
fisiopatología del asma y el shock
anafiláctico. Esta enzima produce el
Leucotrieno A4 que se convierte en
Leucotrieno B4 o Leucotrieno C4 (si se
conjuga con glutatión). Este a su vez puede
convertirse en LTD4 y LTE4, mediante
peptidasas. Los LTC4 y LTD4 son potentes
broncoconstrictores y hoy en día se
reconocen como los componentes primarios
de la sustancia de reacción lenta en la
anafilaxia (SRS-A), que se secretan en el
asma y en la anafilaxia.
Por esta razón las últimas
investigaciones farmacológicas han ido
dirigidas a buscar inhibidores de los
leucotrienos en estas patologías. Solo se
han descubierto dos isoenzimas de la
ciclooxigenasa que son capaces de convertir
12. el ácido araquidónico en prostaglandinas:
La PGH Sintetasa la primera llamada COX-
I y la PGH Sintetasa (llamada COX-II). La
primera se encuentra constantemente en los
tejidos mientras que la segunda puede ser
inducida.
Uno de estos, LT A4, se convierte
mediante la adición de agua en LT B4, que
se ha encontrado que es un potente
quimiotáctico y agente liberador de enzimas
para leucocitos. La adición de glutatión
convierte LT B4 en LT C4. La pérdida de
ácido glutámico convierte LT C4 en LT D4,
que, a su vez, forma LT E4 por la pérdida
de glicina.
Este último grupo de leucotrienos
(LT C4, LT D4 y LT E4) se ha encontrado
que es similar a un potente
broncoconstrictor Llamada sustancia de
anafisis de reacción lenta Laxis. Además de
causar músculo liso contracción, los
leucotrienos tienen efectos
proinflamatorios. LT D4 es también un
potente agente vasoconstrictor de arteria.
LT C4, LT D4 y LT E4 son más potentes,
en una molar, que la histamina o las PG en
sus efectos en las vías pulmonares y en la
permeabilidad vascular.
Los leucotrienos también pueden
aumentar el dolor prolongando la excitación
de las neuronas. LT B4 atrae neutrófilos y
eosinófilos, que pueden contribuir al tejido
daño atacando directamente las células o
liberando enzimas, tales como lisozimas,
que digieren los contenidos celulares. El
factor activador de plaquetas se deriva de
basófilos, neutrófilos, macrófagos
alveolares y monocitos.
Conclusiones:
Los LT son mediadores lipídicos
generados a partir de ácido araquidónico a
través de la ruta de la 5-lipoxigenasa,
además existen 2 clases de leucotrienos,
cisteinil leucotrienos (Cys-LTs) y
leucotrieno B 4 (LTB 4), el cual da origen a
los demás leucotrienos.
Los leucotrienos se sintetizan en
diversas células del organismo: neutrófilos,
eosinófilos, monocitos, mastocitos,
macrófagos alveolares, células epiteliales y
endoteliales de los vasos pulmonares, esta
inicia durante la activación de los
leucocitos, con la liberación del ácido
araquidónico de la membrana de
fosfolípidos por una fosfolipasa citosólica.
Los principales leucotrienos que
participan en la respuesta inflamatoria.
actuando sobre células del endotelio a nivel
de los vasos sanguíneos, provocando
vasodilatación y aumento de permeabilidad
son los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4
y LTE4.
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