Neurotransmision 2 Light

Criterios para considerar una sustancia como neurotransmisor. Sintetizada y almacenada en ax ó n presináptico. Liberada por estimulación presináptica (despolarización y liberación dependiente de Ca ++ ). Recuperación de la sustancia del perfusado durante estimulación del nervio, pero no en ausencia de la estimulación. Producción de respuesta postsináptica (receptores específicos). Respuesta modificada por drogas (usualm. antag). * Los que no cumplen todos los criterios son denominad os neurotransmisores putativos (ej. NO: no almacenado en neuronas ni liberado por exocitosis, difunde a través de la memb).

Hipótesis de Dale. Cada neurona contiene un solo tipo de neurotransmisor. Hipótesis errónea. 2 neurotransmisores en la misma sinapsis: co-transmisores. Incluso pueden provenir de la misma vesícula . Ej. dopamina y NE. Encefalina, sustancia P, neuropéptido Y, VIP, somatostatina, purinas (ATP, adenosina), moléculas pequeñas (NO) presentes en las mismas neuronas que contienen una de las clásicas aminas biogénicas*. Encefalinas: neuronas ganglionares simpáticas y céls. cromafines de la médula suprarrenal. VIP: neuronas colinérgicas que inervan g. exócrinas. Neuropéptido Y: terminales nerviosas simpáticas. 2 neurotransmisores distintos no pueden unirse al mismo receptor. Excepto glutamato en NMDA: coagonista D-serina. *Bartfai et al. 1988. *Lundberg et al. 1996.

Conceptos. Neuroconducción: Paso de un impulso a través de un axón o fibra muscular. Neurotransmisión: Paso de un impulso a través de una sinapsis o unión neuroefectora.

Neuroconducción, propagación del potencial de acción.

Pasos en la neurotransmisión: Conducción axonal. Conducción axonal*. Potencial de reposo -70mV. K + intracel. elevado (40v), gran permeabilidad. Na + y Cl - extracel. elevados, poca permeabilidad. Gradiente mantenido por ATPasa Na + -K + . *Hodgkin y Huxley.

Memb. semipermeable: canal Na + y Cl - .

Carga eléctrica memb. celular.

Interacciones de K + y Na + con el agua

Canal iónico (Receptor nicotínico).

Canales iónicos Na + , K + , Cl-. Na-K ATPasa.

Canales Na + , K + , Na-K ATPasa.

Pasos en la neurotransmisión: conducción axonal. Conducción axonal*. Despolarización. Al alcanzar el umbral. 1a fase: entrada rápida de Na + x canales de Na + sensibles a voltaje. 2a fase: a) inactivación del canal de Na + x péptido hidrofóbico que cierra mecánicam. el canal al cambiar su configuración. b) apertura de canales de K + con salida de éste. En corazón el Ca ++ prolonga la despolarización x entrada de Ca ++ (canales L –”long lasting”-). Edo. refractario. Post. a despolarización. Mielina. Conducción saltatoria en nodos de Ranvier.

Gráfica canales Na + y K + .

Canales voltaje-dependientes Na + y K + .

Oligodendrocito: mielinización.

Conducción saltatoria, axón mielinizado.

Alteraciones en los pasos de la neurotransmisión. Batracotoxina: Alcaloide. Rana Sudamérica. Parálisis: aumento selectivo permeabilidad canal Na + . Despolarización persistente. Toxina escorpión. Péptido. Despolarización persistente x inhibición del proceso de inactivación.

Ranas venenosas. Parque Nacional Corcovado Costa Rica. Rana venenosa verde. Rana venenosa granulada. Rana venenosa del Golfo Dulce

Pasos en la neurotransmisión: transmisión. Almacenamiento del neurotransmisor. Vesículas. Transporte desde cpo. cel. hasta el axón. En reposo liberación de pequeña cantidad de neurotransmisor: produce respuesta postsináptica ( miniature end-plate potentials –mepps-). Mantenimiento del tono muscular, actividad y recambio enzimático, densidad de receptores). Liberación. Debido al potencial de acción. Ca ++ promueve la fusión vesículas-memb. Exocitosis de las vesículas o formación de poro transitorio. Sinapsinas y Rab 3: movilización vesicular.

Microtúbulos, neurofilamentos.

Síntesis, transporte y liberación del neurotransmisor.

Transporte axonal, Nodo Ranvier.

Unión vesícula-membrana. En zonas activas. Participación de 20-40 proteínas. En vesícula: sinaptotagmina, sinaptobrevina, Rab-3, s inapsina, sinaptofisina . Sinaptobrevina: unión SNAP-25 y sintaxina 1. Inicio del proceso de fusión. Sinaptotagminas: exocitosis mediada por Ca ++ . Rab-3: unión a prot. G. Regulan formación del poro fusión.

Unión vesícula-membrana. . Membrana Axonal: SNAP-25, RIM, neurexina y sintaxinas Veneno viuda negra:  -latrotoxina y pez piedra . Acción sobre neurexina. Liberación súbita y masiva Ach: parálisis espástica. Posteriorm. depleción Ach: parálisis flácida. Sinapsina, sinaptofisina, sinaptogirina, RIM, neurexina: papel menos bien definido. Participan en fusión y exocitosis.

Unión vesícula-membrana axonal.

Pasos en la neurotransmisión: transmisión. Receptores. En soma y dendritas. Pre y postsinápticos. Presinápticos: en terminal axónica. Heteroreceptores: responden a neurotransmisores, neuromoduladores y neurohormonas de neuronas adyacentes. NE:  2A y  2C, inhibición liberación NE. Ach: M2, M4, inhibición liberación Ach. Nicotínicos aumentan liberación de neurotransmisores en neuronas motoras. Adenosina, dopamina, glutamato, GABA, encefalinas: neuromoduladores alt. canales iónicos inhiben presinápticos.

Pasos en la Neurotransmisión: transmisión. Unión de neurotransmisor a receptor. Aumenta permeabilidad de Na + y Ca ++ (excitación). Potencial excitatorio postsináptico (EPSP). Aumenta permeabilidad de Cl - : hiperpolarización (inhibición). Potencial inhibitorio postsináptico (IPSP). Aumenta permeabilidad de K + : salida de K + : hiperpolarización (inhibición). Potencial inhibitorio postsináptico (IPSP).

Pasos en la Neurotransmisión: transmisión. Unión de neurotransmisor a receptor. La respuesta depende más de la frecuencia de apertura de los canales que del tiempo que permanecen abiertos (1 miliseg). Proteínas ligan iones en canales. Receptor nicotínico, glutamato, 5HT3, purinas: Na + (excitatorios). Receptor GABA A y glicina: Cl - (inhibitorios). Las proteínas del receptor y el canal entran en función entre sí mediante proteínas G .

Regiones M1-M4 de subunidad  , receptor Ach.

Proteína G. G  -GTP, G  -  .

Mecanismo postsinápticos Proteínas G.

Proteína G (Gs y Gi), adenilatociclasa.

Proteína G» PLC–– PIP2, DAG» PKC e IP3» Canal Ca.

Fosforilación y desfosforlización canales iónicos.

Proteínas G y modulación genética: adenilato c.» PKA» creb» DNA

Proteínas G, activación de 2dos mensajeros.

Pasos en la neurotransmisión: transmisión. Postsinapsis. 2dos mensajeros. Activación o inhibición adenilatociclasa. Aumento Ca ++ intracel. x liberación desde depósitos internos x IP3. EPSP. Liberación Ca ++ : aumento tono, secreción glandular. IPSP. En neuronas y m. liso. No en m. esquelético. Propagación del potencial de acción. Depende de la suma de potenciales.

Pasos en la neurotransmisión: transmisión. Destrucción o disipación del neurotransmisor: Enzimas: AchE. Difusión del neurotransmisor. Recaptura: aminas adrenérgicas*. Transporte activo al int. de neuronas y glia: AA. Hidrólisis x peptidasas: péptidos*. Función no-electrogénica. Funciones tróficas. *También x difusión.

Transmisión colinérgica. Acción Ach. Unión neuromuscular. Preganglionar simpático y parasimpático. Postganglionar parasimpático. Postganglionar simpático en g. sudoríparas y SNC.

Transmisión colinérgica. Colina acetil-transferasa (CAT). Cataliza paso final en síntesis de Ach (acetilación de colina con acetilCoA). AcetilCoA proviene de la vía de piruvato o x síntesis x la acetato tiocinasa en mitocondrias. Colina proviene de la recaptura mediante un transportador en memb. presináptica. Tasa limitante en la producción de Ach. Depende de Na + extracel. Inhibida por hemicolinio. Síntesis en pericarion y transportada a la terminal axónica. Fármacos con acción sobre esta enz. no tienen utilidad terapéutica.

Transmisión colinérgica. Almacenamiento Ach. Vesículas. Electro-lúcidas (40-50nm). Densas (80-150nm). Contienen Ach y ATP (10:1). Líquido: Ca ++ , Mg ++ , vesiculina (carga negativa, secuestra Ca ++ o Ach), VIP (ocasionalm). Memb: ATPasa (bombeo protones, entrada Ca ++ ), proteincinasa (captura Ca ++ ), calmodulina, proteína fijadora de atractilosido (acarreador ATP), sinapsina (exocitosis). Transportador de Ach (ATPasa dependiente). Inhibición reversible no-competitiva x vesamicol. Gen: mismo locus que CAT. 1000-50,000 moléculas Ach x vesícula. Una terminal: 300,000 vesículas. Una molécula induce un cambio de potencial de 3x10 -7 . Cierta cantidad Ach libre en citoplasma

Transmisión colinérgica. Liberación Ach. Fatt y Katz: despolarización espontánea en unión neuromuscular a frec. de 1 Hz. Quanta: se producen 100 ó más junto con c/potencial acción músc. Exocitosis. Inhibida por toxina botulinum y tetanus ( Clostridium ). Cadena ligera y pesada unidas por puente disulfuro. Transporte por endocitosis. Cadena ligera (proteasa dependiente de Zn ++ ). Hidrolisa el complejo SNARE (útil en exocitosis). Botulinum: digiere prots. de memb. (sintaxina y SNAP-25) y de vesícula (sinaptobrevina): parálisis flácida . Usos terapéuticos. Tetanus: transporte retrógrado a motoneuronas y de ahí a neuronas inhibitorias (bloqueado la exocitosis en ellas): parálisis espástica.  -latrotoxina (viuda negra), pez piedra: liberación súbita y masiva de vesículas x unión a neuroexina.

Distonía. 3er trastorno neurológico de movs. anormales. Después de E. Parkinson y temblor esencial. Afecta 300,000 personas en EUA. Contracción involuntaria músc. Postura anl. y dolorosa. Cualquier parte del cuerpo. MsTs, MsPs, tronco, cuello, párpados, cara, cuerdas vocales. Clasificación. Generalizada. Tarea-específica. Ej: distonía mano.

León Fleisher. Pianista. Distonía mano der. durante 35a. Experto en obras para la mano izquieda. Ej: concierto para la mano izquierda de Ravel*. NIH: toxina botulínica. Rehabilitación funcional. Fundación para la investigación médica contra la distonía. Fundada por Frances Belzberg, 1976. 32,000 miembros. Subdivisión: Músicos con distonía. Fundada por Glen Estrin (corno francés) y Steven Frucht M.D, 2000. *Dedicado por Ravel a Paul Wigenstein, hermano del Ludwig el filósofo. Perdió el brazo der. en la 1a guerra mundial.

Transmisión colinérgica. Acetilcolinesterasa (AchE). Hidroliza Ach en <1miliseg. Evitando difusión lat. y activación de receptores adyacentes. [ ] en la terminal postsináptica de la unión neuromusc. Síntesis x nervio y músc. Otras funciones: neuritogénesis, adhesión cel, sinaptogénesis, ensamblaje de amiloide, activación receptores dopamina, hematopoyesis, trombopoyesis.

Transmisión colinérgica. Butirilcolinesterasa (BuChE). Pseudocolinesterasa. En glia. Sintetizada en hígado. Función vestigial: hidrólisis esteres provenientes de plantas.

Transmisión colinérgica. La transmisión en variable en difs. sitios x cantidad de AchE, receptores, otros factores. Ganglio cervical sup. 100,000 céls. en pocos mm 3. Red compleja formada por parte pre y postsináptica. M. esquelético. Contracción: 10- 17 mol de Ach para lograr un potencial. Fibras aisladas, sitio de unión neuromuscular pequeño. Receptores nicotínicos. Apertura canal Na + 1mseg: paso de 50,000 moléculas. Supersensibilidad post-denervación x aumentar el # de receptores.

Transmisión colinérgica. Autonómica. Receptores muscarínicos. Prot. G. M. liso y sist. de conducción cardiaco: actividad intrínseca. Fluctuaciones rítmicas del potencial de reposo: entrada Na + y Ca ++ . Ca ++ intracel: contracción. En seno auricular y AV efecto inhibidor x aumentar la permeabilidad de K + . Ganglios autonómicos. Receptores nicotínicos. Presinápticos. Autoreceptores M2 y M4; feedback -. Plexo mientérico y SA: terminales simpáticas y parasimpáticas yuxtapuestas. NE: inhibe liberación de ACh (  2A,  2C), y Ach la de NE en heteroreceptores. Otros receptores inhibidores (a través de heteroreceptores) de la liberación de Ach: adenosina A1, H3 histamina, opioides. Liberadores de Ach: receptores  2. Vasodilatación x liberar NO que relaja m. liso.

Transmisión colinérgica. Acción extraneuronal. Céls. epiteliales. Vía aérea, gastrointestinal, epidermis, glándulas. Céls. inmunológicas. Mononucleares, macrófagos. Función: regulación. Mitosis, locomoción, automaticidad, actividad ciliar, contacto intercelular, función de barrera, respiración, secreción, regulación de función linfocítica.

Transmisión colinérgica. Receptores: Respuesta similar a muscarina y nicotina ( Amanita muscaria, Nicotiana tabacum ). Sir Henry H. Dale. Tubocuranina: bloq. nicotínicos. Atropina: bloq. muscarínicos. Nicotínicos: Aumentan permeabilidad de Na + y Ca ++ . Pentámero conformado x 1 a 4 subunidades con canal int. Al menos 2 subunidades  . Adulto:  . Embrión:  . Diferencia en selectividad, recambio de receptores y localización. Localización: unión neuromuscular, g. autonómicos, médula adrenal, SNC. Muscarínicos: mediante prot. G. Más lenta. Excitatoria o inhibitoria.

Transmisión colinérgica. Subtipos nicotínico:  y  . 8 subtipos de  ) .  8 en gallinas, no en mamíferos. 3 subtipos de  (  ). La diversidad de subunidades permite una gran diversidad de subtipos de receptores. El mejor estudiado: grandes cantidades purificadas de Torpedo, existencia de agonistas y antag. específicos. Dominio N-terminal extracel. larga. 4 dominios transmemb. hidrofóbicos (TM1-TM4). Asa entre TM3 y TM4. C-terminal extracel. corta.

Transmisión colinérgica. Subtipos nicotínico. M. esquelético. Adulto:  . Embrión:  . Agonistas: Ach, nicotina, succinilcolina. Antag: atracurio, vecuronio, d-tubocuranina, pancuronio,  -conotoxina,  -bungarotoxina. N. periférico: médula adrenal, g. autonómicos. Agonistas: Ach, nicotina, epibatidina, dimetilfenilpiperacinio. Antag: trimetafan, mecamilamina.

Transmisión colinérgica. Subtipos nicotínico. SNC. Incluye también entrada de Ca ++ . Agonistas: citisina, anatoxina A. Antagonistas: mecamilamina, dehidro-  -eritrodina, erisodina, lofotoxina, metilicaconitina,  -conotoxina,  -bungarotoxina.

Transmisión colinérgica. Subtipos muscarínicos: 5 subtipos. M1 a M5, en todos los órganos. Todos en SNC: cognición, conducta, sensibilidad, motricidad, funciones autonómicas. M1: corteza, hipocampo, estriado, glándulas salivales y gástricas, g. autonómicos. Aumento en memoria y aprendizaje, aumento actividad epiléptica, aumento en secreciones y despolarización g. autonómicos. M2: SNC, miocardio, m. liso y terminales nerviosas autonómicas. Inhibición sistemas de conducción cardiaca, contracción m. liso, disminución transmisión ganglionar, inhibición nervio periférico. M3: SNC, m. liso, glándulas y corazón. Contracción (especialm. vesical), aumento secreciones, aumento recaptura nutrientes, depósito de lípidos, inhibición de liberación dopamina, síntesis NO.

Transmisión colinérgica. Subtipos muscarínicos. M4: SNC (prosencéfalo). Inhibición liberación de neurotransmisores en SNC y SNP, analgesia, actividad cataléptica, liberación dopamina. M5: SNC (neuronas dopaminérgicas en s. nigra y tegmento ventral) y SNP. Mediación de vasodilatación arterial y arteriolar cerebral, liberación dopamina, “craving” drogas.

Transmisión colinérgica. Subtipos muscarínicos: M1, M3 y M5: activan prot. G11 y G13: estimula fosfolipasa C: hidroliza 4,5 fosfatidilinositol de memb. dando 1)Polifosfatos inositol (IP3): libera Ca ++ intracel. dando contracción de m.liso y secreción. 2) DAG: activa protein cinasa C y Ca ++ : fosforilación protéica. M1, M3 y M5: activación fosfolipasa A: liberación Ac. Araquidónico, adenilatociclasa autócrina y parácrina: aumento AMPc. M2 y M4: activan proteína Gi y Go: inhibición adenilatociclasa, activación canal K + , inhibición canal Ca ++ : crono e inotrópico -.

Transmisión adrenérgica. E. Médula adrenal. NE. Simpático postganglionar. SNC. Dopamina. Extrapiramidal. Mesolímbico y mesocortical. Hipotálamo-hipofisiario.

Transmisión adrenérgica. Síntesis: Tirosina 3-hidroxilasa Dopa descarboxilasa Dopamina  -hidroxilasa NE feniletanolamina N-metil transferasa E. PNMT sólo en médula suprarrenal y algunas vías tallo cerebral. Hidroxilasa. Paso limitante. Feedback- x compuestos catecol. Gen hidroxilasa aumenta su expresión post. a estímulo nervioso. Deficiencia: rigidez, hipocinesia, niveles bajos de metabolitos de dopamina y NE en LCR, hipotensión ortostática, ptosis palpebral, eyaculación retrógrada, dopamina plasmática elevada. Tx. dihidroxifenilserina (descarboxilasa LAA aromática sintetiza NE a partir de esta sustancia, mas no E).

Transmisión adrenérgica. Almacenamiento en 2 tipos vesículas. Pared densa: gránulos cromafines en médula adrenal. Con cromograninas (vasostatina-I y II, cromofungina, procromacina, cromacina I y II –fragmentos de cromogranina A-: antibacteriano y antifúngico), ác. ascórbico, ATP, dopamina  -hidroxilasa, encefalina, neuropéptido Y. Pared delgada: NE, ATP, dopamina  -hidroxilasa. Tirosin hidroxilasa y descarboxilasa: acción en citoplasma. 50% dopamina: se convierte a NE en vesículas. 50% dopamina: se deamina a Ac. 3-4 hidroxifenilacético (DOPAC) y éste se O -metila a Ac. Homovaníllico.

Transmisión adrenérgica. Médula suprarrenal: NE (20%) y E (80%) x PNMT que metila NE en citoplasma. Síntesis de PNMT es inducida por glucocorticoides (a través del sistema porta intra-adrenal). Respuesta a estrés. También estimulan la actividad de la tirosina hidroxilasa y dopamina  -hidroxilasa. PNMT también se sintetiza en cerebro, corazón, pulmón: síntesis extra-adrenal de E.

Transmisión adrenérgica. Metab. NE. Recaptura (el princ: 87%), ruptura enz, difusión (8%) a la circulación. Recaptura 1: x transportador memb. de monoaminas (dopamina, NE, E, 5HT, meta-iodobencilguanidaina –marcaje tumores cromafines-). NET. NE. En todo tejido inervado x el simpático, médula adrenal, hígado y placenta. Na ++ dependiente. DAT. Dopamina. En estómago, páncreas y riñón. Un 2do transportador para recaptura en el int. de vesícula. 70% de NE recaptura se almacena en vesículas. Translocasa de protones ATP dependiente: x c/molécula de amina recapturada, salida de 2 iones H + .

Transmisión adrenérgica. Reserpina. Inhibe el almacenamiento en vesículas: depleción de catecolaminas en terminales nerviosas y cerebro. Inhibe recaptura de NE. Cocaína y antidepresivos tricíclicos: bloq. NET. Cocaína: DAT. Fluoxetina: transportador de 5HT. Efedrina, tiramina. Aminas de acción indirecta: desplazan NE de la terminal nerviosa hacia el espacio extracel. aumentando su acción postsináptica y aumentan liberación de vesículas x competir con su recaptura vesicular. Tienen taquifilaxia (repetida admon. disminuye su efecto) x que el pool del neurotransmisor es limitado (la NE en vesículas es sustituida por estas aminas menos potentes).

Transmisión adrenérgica. Metab. NE. Recaptura 2: extraneuronal (glia, hígado, miocardio). Hepática y renal (60%). Contribuye con el 5%. 3 transportadores. ENT u OCT3 (en cerebro, hígado, corazón, vasos, riñón, placenta, retina): poca afinidad x catecolaminas, Na ++ independiente. OCT1 (en hígado, intestino, riñón no en humano) y OCT2 (riñón, cerebro): transporte de 5HT, histamina, colina, espermina, guanidina, creatinina. No se inhibe con cocaína o imipramina, si con isocianinas y corticosterona. Poca importancia fisiológica.

Transmisión adrenérgica. Liberación. Ach preganglionar: receptor nicotínico en céls. cromafines. Entrada Ca ++ . Bloq. canal tipo N de Ca ++ : hipotensión arterial. Exocitosis: E, ATP, péptidos neuroactivos o sus precursores, cromograninas, descarboxilasa. Liberación NE en terminales nerviosas simpáticas. Poro fusión: memb. axonal (sintaxina, SNAP-25) con memb. vesicular (sinaptobrevina). Interacción con prots. de fusión sensibles a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas NSF solubles de unión (SNAPs). De ahí la designación de la sintaxina, SNAP-25 y sinaptobrevina como SNAREs (receptores SNAP).

Transmisión adrenérgica. Unión presináptica. Auto y heteroreceptores. Recaptura de NE, neuropéptido Y y ATP (co-transmisores).  2A y  2C: los princ.  2B: en sitios seleccionados. Neuropéptido Y: receptores Y2. Adenosina: receptores P1. Heteroreceptores: M2, M4, 5HT, PgE2, histamina, encefalina, dopamina. Feedback -. Excepto receptores  2, angiotensina II, Ach nicotínicos: estimulación de la liberación.

Transmisión adrenérgica. Eliminación. Recaptura 1 y 2. Metab: monoamino-oxidasa (MAO), catecol- O -metiltransferasa (COMT), sulfontransferasas. MAO: En terminal nerviosa. En superf. ext. mitocondrial. MAO-A: sincitiotrofoblasto placentario, hígado, SNC –locus coeruleus-. Inhibidores: fenelcina, tranilcipromina, isocarboxacida. Dar dieta libre en tiramina (tiramina induce liberación NE: crisis hipertensiva). Inhibidores reversibles: moclobemida (Tx. depresión). MAO-B: plaquetas, linfocitos, hígado, osteocitos alrededor de vasos, SNC –N. rafé, hipotálamo post, glia-. Inhibidores: selegilina, rasagilina (Tx. Parkinson). COMT: En hígado, cerebro (neuronas post-sinápticas y glia), riñón (céls. epiteliales del túbulo proximal). En citoplasma. Dopamina, NE, E. Inhib. COMT (entacapone y tolcapone): Tx. Parkinson.

Transmisión adrenérgica. Eliminación. Metab. E y NE COMT metanefrina y normetanefrina. NE MAO DOPGAL reductasa DOPEG. DOPGAL deshidrogenasa DOMA (Ac. Vanillilmandélico*). DOPEG-MOPEG-Ac. Vanillilmandélico. Dopamina pasa a Ac. Homovaníllico. Mediciones séricas y urinarias útiles en Dx. Feocromocitoma. Inhib. MAO (pargilina y nialamida): aumentan NE, dopamina y 5HT en cerebro. *Nombre común aunque incorrecto.

Transmisión adrenérgica. Receptores: Ahlquist: primero en proponer la existencia de más de 1 tipo de receptor adrenérgico.  y  de acuerdo a si producían contracción o relajación del m. liso (excepción intestino:  y  inhiben).  : E>NE>isoproterenol. Agonista  1: fenilefrina. Agonista  2: clonidina.  : isoproterenol>E>NE. Agonista  1: dobutamina. Agonista  2: terbutalina. Agonista  : BRL 37344. Antag.  : ej. fenoxibenzamina. Antag.  1: ej. prazocina. Antag.  2: ej. yohimbina. Antag.  : ej. propranolol Antag.  1: ej. metoprolol.

Transmisión adrenérgica. Receptores: Subtipos  :  1: miocardio (inotrópico y cronotrópico +), céls. yuxtaglomerulares (aumento renina).  2 : m. liso (relajación), otros sitios (m. esquelético –glucogenolisis-, hígado –glucogenolisis, gluconeogénesis-)  3: tej. adiposo (lipólisis, termogénesis).  2: NE y E igualm. potentes en m. liso; E 10-50v más potente que NE en otros sitios.  3: 10v más sensible a NE que a E. Resistente a bloq. con propranolol. Polimorfismos: obesidad, DMNID (agonistas en Tx. de estas enfs). Los 3 subtipos en tejido adiposo blanco y café. Los 3 subtipos comparten 60% secuencia de AA.

Transmisión adrenérgica. Receptores: Subtipos  :  1 (A,B,D).  2 (A,B,C).  1: vasos (contracción), genitourinario (contracción), intestino (relajación), hígado (glucogenolisis, gluconeogénesis), corazón (inotrópico +, arritmias).  1A: corazón, hígado, corteza, cerebelo, próstata, pulmón, conductos deferentes, vasos.  1B: riñón, bazo, pulmón, corteza, vasos.  1D: plaquetas, corteza, próstata, hipocampo, aorta, coronarias.  2: islotes  páncreas (disminución secreción), plaquetas (agregación), terminales nerviosas (inhibición de liberación NE), vasos (contracción).  2A: plaquetas, corteza, locus coeruleus , médula espinal, neuronas simpáticas, g. autonómicos.  2B: hígado, riñón, vasos.  2C: corteza.

Transmisión adrenérgica. Receptores: Subtipos  Los 3 subtipos de  1 comparten entre sí 75% secuencia de AA. Lo mismo los  2.  1 y  2 comparten entre sí solo 30-40% secuencia de AA. Feedback-  2: presinápticos. Efecto excitatorio:  1 postsinápticos. Clonidina mayor potencia en  que en  1.  2: postsinápticos en cerebro reducen flujo sanguíneo, efecto antihipertensivo (ej. clonidina).

Transmisión adrenérgica. Receptores: mecanismos de acción Prots. G (canal iónico y 2do mensajero).  : estimulan adenilatociclasa vía Gs AMPc--proteincinasa A--fosforilación protéica ; Proteincinasa: tetrámero R2 (reguladores), C2 (catalizadores). AMPc disocia entre R y C activando C. Ejs: aumenta glucogenolisis y disminuye glucogenosis dando hiperglucemia. Triglicérido lipasa aumenta ác. grasos libres. Activación canales Ca ++ (tipo L) en m. esquelético y corazón. Ino y cronotropismo + x fosforilación de troponina y fosfolambano e incrementa entrada de Ca ++ .  2: Gs y Gi: taquicardia transitoria seguida de bradicardia prolongada.

Transmisión adrenérgica. Receptores: mecanismos de acción.  2: Inhiben adenilatociclasa vía Gi (en ocasiones la estimulan vía Gs). Activan canales de K + vía prots Gi. Inhiben canales de Ca ++ (tipos L y N) vía prot. Go: contracción m. liso. Aceleración intercambio Na + -K + . Estimulación fosfolipasa C  2 y A2: movilización ác. araquidónico. Aumento de hidrólisis de IP3: aumento Ca ++ . Activación de protein-cinasas mitogéno-activadas (MAPKs): activación de tirosin-cinasa.  2A: inhibe liberación NE de terminales nerviosas simpáticas y suprime el flujo simpático cerebral: hipotensión.  2A: antinoceptivo, sedación, hipotermia, hipotensión, acción conductual.  2C: estriado dorsal y ventral, hipocampo: modulación dopaminérgica y respuestas conductuales.  2B: vasoconstricción.

Transmisión adrenérgica. Receptores: mecanismos de acción.  1: Aumentan Ca ++ intracel. vía prot. Gq (fosfolipasa C  , IP3), sistemas de calmodulina (CaM cinasas). Regulación glucogenolisis hepática: inhibición glucógeno sintasa. El aumento de Ca ++ : Fosforilación cadena ligera de miosina contrae m. esquelético. Relaja m. liso gastrointestinal x activación de canales K + dependientes de Ca ++ .  1A: contracción arterial: mesentérica, mamaria, esplénica, hepática, omental, renal, pulmonar y coronaria de epicardio.  1A: contracción venosa: vena cava, safena y pulmonar.  1D: contracción aorta.

Transmisión adrenérgica. Receptores: mecanismos de acción.  1: Estimula fosfolipasa A2 vía prot. Gq: liberación ác. araquidónico. COX y lipo-oxigenasa: Pg y leucotrienos. Fosfolipasa D: vía prot. Gq. Hidrolisa fosfatidilcolina en ác. fosfatídico (2do. mensajero: libera Ca ++ y sufre metab. a DAG. Efector para el factor ADP-ribosilante (ARF). Activación MAPKs y cinasa IP3: crec. y prolif. celular (miocitos cardiacos y m. liso vascular).  1B: crec. y estructura cardiacos.  1B: conducta exploratoria hacia lo novedoso. Vulnerabilidad a las adicciones.

Transmisión adrenérgica. Receptores: Localización.  2 y  2 presinápticos: feedback.  2: inhibición de liberación NE y otros neurotransmisores.  2 y  2 postsinápticos: en neuronas.  2 postsinápticos: vasos, m. liso, adipocitos, céls. epiteliales (intestino, riñón, endocrinas).  2 postsinápticos: corazón (median contracción), vasos, m. liso (median relajación).  2 y  2: plaquetas, leucocitos (activados por E).  y  terminales nerviosas simpáticas.  2A: pre y postsináptico en cerebro.  A: m. liso prostático.

Transmisión adrenérgica. Receptores: Refractariedad a catecolaminas: Desensibilización o taquifilaxia. Agonistas promueven fosforilación del receptor vía prot. G cinasas, proteincinasa A y C. Agonistas promueven internalización del receptor (down regulation).  -arrestina: translocación de prots. citosólicas al receptor. Interrumpiendo la señal a la prot. G y aumentando su desensibilización.

Relación de S.N. y Endocrino. Aristóteles: Teoría de los humores. Ambos sistemas se integran en hipotálamo. SNA: ajustes rápidos. S. endocrino: ajustes lentos.

Consideraciones farmacológicas: Ach. Toxina clostridium, escorpión, viuda negra, pez piedra. Toxina botulínica A. Tx. estrabismo, blefaroespasmo, distonías, parálisis espástica, cosmética (arrugas). Hemicolinio: bloq. recaptura colina: disminución síntesis Ach. Vesamicol: bloq. transporte Ach a sus vesículas evitando su liberación.

Consideraciones farmacológicas: Ach. Liberadores de Ach: acción limitada. Ach y otros colinomiméticos: aminas cuaternarias: no cruzan la memb. axonal. Receptor nicotínico de unión neuromusc. y de g. autonómicos son difs. en subunidades*. Dimetilfenilpiperazinio: estimula g. autonómicos. Feniltrimetilamonio: estimula unión neuromusc. Trimetafan: bloq. g. autonómicos competitivam. Hexametonio: bloq. g. autonómicos no-competitivam. Tubocuranina: bloq. g. autonómicos (predominantem.) y unión neuromusc. Succinilcolina (despolarizante): bloq. neuromusc. selectivo. *Además receptores muscarínicos en g. autonómicos y médula suprarrenal.

Consideraciones farmacológicas: Ach. Toxinas nicotínicas.  -neurotoxinas. Veneno víbora Elapidae. Agonista nicotínico.  -bungarotoxina. Acción selectiva sobre el músc. Alto rango de inhibición de receptores neuronales selectivos: subunidades  7 y  9. Fasciculinas. Inhiben AchE. Veneno víbora Viperidae y caracoles cazadores de peces. Toxinas selectivas para receptores nicotínicos.

Conus sp: uso de dardos venenosos.

Consideraciones farmacológicas: Ach. Toxinas muscarínicas. MT1 a MT4. Agonistas parciales y antagonistas. Atropina bloq. todas las respuestas muscarínicas (excitatorias o inhibitorias) provocadas por Ach y colinomiméticos. Agonistas muscarínicos (con efecto bloqueador). Pirenzepina: M1. Tripitramina: M2. Darifenacina: M3.

Consideraciones farmacológicas: Ach. AntiAchE. Aumento de Ach. Nicotínicos: despolarización de la placa neuromusc. y parálisis flácida. Muscarínicos: estimulación postganglionar, contracción y secreción o inhibición por hiperpolarización. En ganglios: despolarización y aumento en la transmisión.

Consideraciones farmacológicas: NE. Cocaína, imipramina. Inhibición recaptura NE por NET. Reserpina: Bloq. transportador vesicular dando destrucción de NE, dopamina, 5HT y otras aminas x MAO. Def.  -hidroxilasa: ausencia de E y NE: hipotensión ortostática. Tx. levodopa.  -Metiltirosina (metirosina): inhibe tirosina hidroxilasa: bloq. síntesis NE. Tx. feocromocitoma.

Consideraciones farmacológicas: NE. Metildopa: inhibe descarboxilasa aromática L-AA: descarboxilada e hidroxilada a un falso neurotransmisor (  -metilNE). Tx. HAS. Bretilio, guanadrel, guanetidina: evita liberación NE. Aunque la liberan transitoriam. por desplazarlas de sus sitios de almacenamiento. Anfetamina, efedrina, tiramina: efecto simpaticomimético breve y rápido x desplazar neurotransmisor de la terminal.

Consideraciones farmacológicas: NE. Fenilefrina: agonista  1. Clonidina: agonista  2. Isoproterenol: agonista  1 y  2. Dobutamina: agonista  1. Terbutalina: agonista  2. Relativam. selectivo: broncodilatador con poca acción cardiaca.

Consideraciones farmacológicas: NE. Metoprolol y atenolol: antagonistas  1 Acción predominante cardiaca, menor acción bronquiolar. Prazocin: antagonista  1 (pred.  2B y  2C). Yohimbina: antagonista  2.

Consideraciones farmacológicas: NE. Entacapone, tolcapone. Inhibidores COMT. Entacapone: periférico. Tolcapone: cerebral. Disminuyen la toxicidad de levodopa en neuronas dopaminérgicas y aumenta su acción en pacientes con Parkinson. IMAO no selectivos: tranilcipromina. Potencia efectos de tiramina. IMAO selectivos. Inhiben MAO-A o MAO-B. Selegilina: IMAO-B: Tx. Parkinson.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. Moduladores en el SNA: purinas, eicosanoides, NO, péptidos. Efectos tróficos: mantenimiento de la sinapsis o expresión de un receptor en particular. Evidencia de su acción. Persistencia de respuestas a pesar del uso de antagonistas. Detección en las fibras nerviosas. Recuperada por microdiálisis, sangre venosa o perfusado post. a estímulo eléctrico. Liberación bloq. por tetrodotoxina. Efecto al aplicar la sustancia, inhibición por antagonistas, abs neutralizantes, desensibilización selectiva, ratón knockout que no expresa el cotransmisor.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. Problemas en su identificación. No todos cumplen dichos criterios. Origen en fibras nerviosas, neuronas intrínsecas, nervios que inervan vasos. Sinergismo con neurotransmisores conocidos y desconocidos. Mecanismos compensatorios o redundancia del neurotransmisor.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. ATP. En vesículas con Ach. Cotransmisor parasimpático postganglionar: ej. vejiga. En gránulos con neuropéptido Y y catecolaminas en nervios y médula adrenal. Metab. a adenosina. Encefalinas, sust P, taquininas, somatostatina, GnRH, CCK, galanina, VIP, neuropéptido Y, péptido rel. al gen de calcitonina, péptido activador de la adenilatociclasa pituitaria, cromograninas. Receptores prot. G huérfanos descubiertos en el proyecto del genoma humano: receptores para péptidos desconocidos y cotransmisores. Papel en la patogénesis de la DMNID.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. ATP. Receptores ATP: P2X y P2Y. P2Y: acción vía prots. G. P2X. Canales iónicos. En ratón: sacudida (P2X) y contracción (NE en  1). 6-OH-dopamina: destruye terminales adrenérgicas: inhibe ambas fases. Metab. por nucleotidasas extracelulares: ADP, AMP y adenosina. Automodulación presináptica: receptores P2 y receptores para adenosina.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. Adenosina. A partir de ATP. Ectoenzs, nucleotidasas. Feedback: inhibición de liberación de neurotransmisores. Liberación desde citoplasma hacia receptores extracel. en céls adyacentes. Recaptura, metab. rápido a inosina o nucleótidos de adenina. Receptores: P1, A1, A2A, A2B, A3. Acción vía prots. G. Metilxantinas (cafeína, teofilina) bloq. receptores. Receptor actúa mediante proteína G excepto P2X que es un canal iónico. Receptores en cerebro, céls. sanguíneas y tejs.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. Neuropéptido Y. Familia junto a polipéptido pancreático, péptido YY. En SNC y SNP. Co-liberado con NE y ATP. En simpático (especialm. en vasos). En SNC regula ingesta de agua y comida, ánimo, control autónomo central. Mantenimiento tono vascular: sinergismo con NE y ATP. Efecto directo, potenciación y modulación de cotransmisores simpáticos. Subtipo postsináptico princ. receptor: Y1 Subtipo presináptico princ. receptor: Y2 Inhibición liberación Ach, péptido rel. gen calcitonina, sust. P, NE, dopamina, GABA, glutamato, 5HT, GnRH, vasopresina, oxitocina, neuropéptido Y (auto-receptores: feedback -). Inhibición canales Ca ++ , activación canales K + , regulación de liberación de vesículas. Estimulación liberación: NE, dopamina.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. VIP. Descubierto por Hökfelt et al. Parasimpático. Sinergismo con Ach. Relajación esfínteres. Acción en tráquea, gastrointestinal y g. sudoríparas. Salivación (nervio de la cuerda lingual).

Otros neurotransmisores: cotransmisores. Ox. nítrico (NO). Factor relajante derivado del endotelio. También hay factor constrictor derivado del endotelio (dependiente de la actividad de la COX) y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio. Vasodilatador. Se libera x inflamación y productos plaq. (5HT, bradicinina, histamina, trombina, purinas). Acción en coronarias. Nitrovasodilatadores: conversión o liberación NO. Difunde a m. liso, dando relajación x activar guanilatociclasa.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. Ox. nítrico (NO). Inotrópico -. Acción en m. liso gastrointestinal. Alt. en su liberación: contribuye a aterosclerosis. Da hipotensión x endotoxemia o citocinas. Síntesis a partir de L arginina y O2 x sintasa 3 isoformas sintasa: 1: constitucional, en endotelio, aumenta Ca ++ intracel. 2: en neuronas, Ca ++ dependiente 3: endotoxinas bacterianas y citocinas, Ca ++ independiente. Esteroides inhiben formas inducibles mas no las constitucionales en endotelio. Inhibidores sintasa: Tx. potencial choque séptico y enfs. neurodegenerativas.

Otros neurotransmisores: cotransmisores. Endotelinas. Almacén en endotelio. Contracción m. liso. Revierten la acción de NO (mantenimiento de homeostasis vascular). Receptor ligado a prot. G. Superóxido. Vasoconstricción x secuestrar NO.

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