El documento trata sobre el tratamiento farmacológico de la epilepsia. Menciona algunas figuras históricas que padecieron epilepsia y clasifica los tipos de crisis epilépticas. Explica los mecanismos de acción de los medicamentos antiepilépticos y la historia del electroencefalograma.

1. Tratamiento farmacológico de la Epilepsia. Dr. Horacio Sentíes Madrid.

2. Epilépticos famosos. Julio César (100-44 A.C.) Juana de Arco (1412-1431) Pedro el Grande (1672-1725) Napoleón Bonaparte (1769-1821) Harriet Tubman (1820-1913) Lewis Carroll (1832-1888) Alfred Nobel (1833-1896) Van Gogh (1853-1890)

3. Autorretrato: Vicent van Gogh. Musée d’Orsay. Suicidio en julio 1890.

4. Generalidades. Afecta a 2.5 millones en EUA. >40 formas identificadas. Alt. alerta. Lesión, interferencia con educación y empleo. Tx. sintomático, no etiológico. No efecto antiepileptogénico. Tx. largo plazo. E. colat. Falta de cumplimiento.

5. Historia. Charcot 1851 Localización cerebral: paciente epiléptico. Bravais 1827 Epilepsia marco anatomo-clínico. Jean-Martin Charcot (1825-1893)

6. Generalidades. Clasificación. Parciales. Generalizadas. 3 mecanismos de acción del Tx. Limitar descarga repetitiva de neuronas. Inactivaci ón canales Na + voltaje dependientes. GABAérgico. Presináptico. Postsináptico. Inactivación canales T Ca ++ . Crisis de ausencia (poco frec).

7. Generalidades. Crisis. Alt. transitoria de conducta por descarga neuronal desordenada, sincrónica y rítmica. Epilepsia. Trast. funcional cerebral caracterizado por crisis periódicas e impredecibles. Epilambanein verbo irregular griego: “Siendo presa de fuerzas desde el exterior ”. Crisis no epiléptica. Provocada: electrochoque, sustancias. Crisis epiléptica. No provocada. Origen: corteza.

8. Generalidades. Clasificación*. Parciales: inicio focal. Simple: conserva alerta. Compleja: PEA. L. temporal: 80%. Generalizadas: ambos hemisferios. Ausencia. Tónico-clónica. Mioclónica Manifestación clínica de acuerdo al sitio epileptógeno. Otra clasificación por Sx**. De acuerdo a etiología, edad, inicio, otros factores. >40 Sx. El tipo de crisis es una determinante para el Tx. *ILAE 1981. **ILAE 1989.

9. Clasificación internacional de las crisis. Generalizadas. Ausencias Típicas Atípicas Mioclónicas Clónicas Tónicas Tónico-clónicas Atónicas International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.

10. Clasificación internacional de las crisis. Parciales. Simples Con signos motores Con signos somato-sensitivos o sensoriales Con signos vegetativos Con signos psiquiátricos Complejas Inicio parcial simple seguido de problemas de la conciencia y/o automatismos. International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.

11. Clasificación internacional de las crisis. Parciales secundariamente generalizadas. Con problemas de la conciencia desde el inicio de la crisis +/- automatismos. International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.

12. Clasificaci ón clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981 . I. Parcial (focal, local). Simple (sin alt. conciencia). Motores. Sensitivos. Autonómicos. Psiquiátricos. Compleja (L. temporal, psicomotora) (alt. conciencia). Inicio parcial simple, después alt. conciencia. Con automatismos. Alt. conciencia desde el inicio. Alt. conciencia aislada. Sin automatismos. Parcial sec. generalizada (tónica, clónica, T-C). Simple sec. generalizada. Compleja sec. generalizada. Simple, después compleja, después sec. generalizada . Epilepsia 1981;22:489-501

13. VideoEEG: CPC movimientos clónicos palpebrales.

14. VideoEEG: status epilepticus parcial simple.

15. VideoEEG: crisis gelástica.

16. VideoEEG: crisis gelástica.

17. VideoEEG: CPS, aura (náusea, sensación abd. ascendente), sialorrea, chupeteo, « mueca », automatismos MsTs, afasia motora.

18. VideoEEG: CPC, « mueca ».

19. VideoEEG: crisis parcial, parpadeo, chupeteo, automatismos MTD.

20. VideoEEG: CPC, desviación cefálica y ocular a la izq. + ruptura de contacto.

21. VideoEEG: CPC, automatismos mano der.

22. VideoEEG: CPC automatismos mano der, chupeteo y ruptura de contacto.

23. VideoEEG: crisis nocturnas: epilepsia frontal autosómica dominate.

24. VideoEEG: CPC sec. generalizada.

25. VideoEEG: CPS rolándica.

26. VideoEEG: crisis rolándica sec. generalizada.

27. VideoEEG: CPS posición distónica mano der.

28. VideoEEG: CPC sec. generalizada (clónica).

29. VideoEEG: crisis parcial sec. generalizada.

30. Clasificaci ón clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981. II. Generalizadas (convulsivas y no-convulsivas). Ausencia. Miocl ónica. Tónica. Atónica. Clónica. Tónico-clónica. III. No clasificada (datos incompletos). Epilepsia 1981;22:489-501

31. Modificaci ón de la Clasificaci ón de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. 2.1 Generalizada idiop ática. Neonatal familiar benigna (N). Convulsiones neonatales benignas (N). Mioclónica benigna infantil (C). Infantil de ausencia (C). Juvenil de ausencia (C, A). Juvenil mioclónica (C, A). Tónico-clónica al despertar (C, A). Tónico-clónica aleatorizada (C, A). 2.2 Generalizada sintomática. Sx. de West (espasmos infantiles) (I). Sx. De Lennox-Gastaut (C). 2.3 Generalizada idiop ática o sintomática. Mioclónica benigna infantil (I). Mioclónica severa infantil (I). Mioclono-astática (I). Mioclónica progresiva (C, A). Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.

32. Modificaci ón de la Clasificaci ón de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. 3 . Ambas focales y generalizadas. Neonatales (N). 4. Situacionales. Febriles (I, C). Relacionadas al alcohol (A). Relacionadas a drogas (A). Eclampsia (A). Refleja (precipitantes espec íficos) (C, A). Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.

33. Clasificación de los Sx. epilépticos. Focales. Idiopáticas ligadas a la edad. Benigna de la infancia con paroxismos rolándicos Benigna de la infancia con paroxismos occipitales Primaria de la lectura Sintomáticas Síndrome de Kojewnikow (parcial continua) Lobares (T, F, P, O) Criptogénicas ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.

34. Clasificación de los Sx. epilépticos. Generalizados. Idiopáticos ligados a la edad. Convulsiones neonatales familiares benignas Convulsiones neonatales benignas Mioclónica benigna de la infancia Ausencias de la infancia Ausencias de la adolescencia Mioclónica juvenil Con crisis Gran Mal del despertar Otras (modalidades específicas de disparo) ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.

35. Clasificación de los Sx. epilépticos. Generalizadas. Criptogénicas o sintomáticas. Síndrome de West Síndrome de Lennox-Gastaut Síndrome de Doose (mioclono-astáticas) Ausencias mioclónicas Sintomáticas. Sin etiología específica Encefalopatía mioclónica precoz Encefalopatía infantil precoz con brote-supresión (Síndrome de Ohtahara) Etiología específica Mioclónicas progresivas Diversa ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.

36. Clasificación de los Sx. epilépticos. No determinada si focal o generalizada Síndromes especiales Crisis situacionales Crisis aislada, estado de mal aislado ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.

37. Sx. West.

38. Atónica.

39. Generalidades. Epidemiología y etiología. Parciales: 60-70%. Lesión cortical: neoplasia, malformación, TCE, EVC. Evidentes en IRM. 50% CP y CP sec. generalizadas. Generalizadas: 30-40%. Genética. Epilepsia mioclónica juvenil de Janz. La más frec: 10%. Ausencia, mioclónica, tónico-clónica. Inicio en adolescencia. Herencia no mendeliana*. Varios genes involucrados. *Pese a ello existen casos con familiares afectados.

40. Mecanismo epilepsia: parciales

41. Mecanismo epilepsia: parciales . John Hughlings Jackson. Concepto moderno de epilepsia Parciales: “Descargas de la sustancia gris, ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales”. Sec. generalizadas: Tejido cerebral nl invadido por la actividad ictal iniciada en un foco anormal. EEG 1930s. Alt. función sináptica.

42. John Hughligns Jackson (1835-1911).

43. Hans Berger.

44. Primer EEG de Berger.

45. Primer registro de EEG por Berger.

46. Sistema utilizado por Berger: EEG-Ableitenadeln.

47. Primera publicación sobre el EEG de Berger: 22-abril 1929.

48. Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.

49. Mecanismo epilepsia: parciales . Elevación glutamato. Agonistas NMDA, AMPA-kainato: crisis. Antag: AE. En modelos usando electrochoque o pentilenetetrazol. Disminución GABA. Antag. GABA A : crisis. Agonistas GABA: AE.

50. Mecanismo epilepsia: parciales . EEG: estudia poblaciones neuronales. Potenciales de campo. Potenciales neuronales individuales. Potenciales de sinapsis y canales iónicos individuales.

51. Mecanismo epilepsia: parciales . EEG 1960s. Puntas interictales “interictal spike”. Paciente asintomático. Cambio en despolarización. Gran despolarización membranal + potencial acción. Sec. a corriente excitatoria sináptica incrementada por corrientes membranales voltaje-dependientes. Generación v/s inhibición crisis. Ayuda a localización del foco epileptógeno.

52. Grafoelementos elementales. 1 seg. 100  V

53. Mecanismo epilepsia: parciales . Modelos in vitro. 1980s: preparaciones de cortes cerebrales con sinapsis preservadas. Hipocampales. Alternando constituyentes iónicos: Ca ++ , Mg ++ (cero), K + (elevado). Reducción de inhibición sináptica del 20%: actividad epileptiforme. Volumen del espacio extracel. Canales iónicos: Na + , Ca ++ , K + .

54. Mecanismo epilepsia: parciales . Modelo kindling. Estimulación eléctrica de baja intensidad, periódica, breve. Amígdala y otras estructuras límbicas. Crisis eléctrica, asintomática. Ausencia de pérdida neuronal. Estimulación repetida. 10-20: intensificación progresiva de crisis hasta CCTCG. Aumento en sensibilidad a la estimulación eléctrica de por vida. 100-200: crisis espontáneas (epilepsia). Ratón deleción gen para el receptor de tirosin-cinasa (TrkB). Prevención del fenómeno kindling. Blanco para Tx. (inhibidores moleculares).

55. Mecanismo epilepsia: parciales . Status epilepticus . Circuito patológico: sinapsis excitatorias recurrentes. Ác. kaínico o pilocarpina: convulsivantes químicos. Estimulación eléctrica sostenida. Desarrollo de crisis espontáneas semanas después. Papel de crisis febriles infantiles complicadas. Pérdida neuronal en hipocampo. Esclerosis hipocampal. Hx. de crisis febriles*. *VanLandingham, 1994.

56. Mecanismos epilepsia EEG superficie Interictal Silente Ictal Depresión postictal Registro ext. Registro int. Tónica Clónica punta onda lenta Despolarización paroxística

57. Hx. AE. Hasta el momento actual se han desarrollado >30 AE. 2500a intentando desarrollar el AE ideal.

58. Elección AE. Tipo de crisis. Parciales o generalizadas. Sx. Edad. Medicamentos concomitantes. Características individuales. Eficacia. Libre de crisis. Buena respuesta: disminución en un 50% en la frecuencia de crisis o de cada tipo de crisis. Efectividad. Óptima relación entre eficacia y tolerabilidad / seguridad. Tolerabilidad: mínimos E. colat. (reacciones alérgicas, alt. hematológicas, hepáticas, neuropsiquiátricas) y teratogenicidad. Adecuado perfil farmacocinético. Buena disponibilidad. Adecuada absorción. Sin unión a p. p. Sin metab. hepático. Induzca su propio metab (autoinducción). Disminuye interacciones. Fácil admón: 1-2v/d, LP. Antiepileptogénico.

60. Hipócrates. Epilepsia: La “enfermedad sagrada” Teoría de los humores. Epilepsia causada por la “Flema densa”: Obstruía el paso del aire en los ventrículos. Sialorrea: producto de la combinación del aire ventricular + “flema densa”. AE: sustancias para eliminar “la flema densa”. Purgantes: vinagre, Veretrum album. Catárticos: Convolvulus scamonnia .

61. Hipócrates 400 AC.

62. Roma. Soranus. Discípulo de la medicina griega. AE: adelgazadores de la “flema densa”. Orégano, Hyssopus officinalis , Thymus serypyllum . Ejercicio diario, regulación del sueño, evitar OH.

63. Antiepiléticos. Anticomicial: antiguo nombre dado a los AE. Crisis epilépticas: signo de “mal agüero” en la antigua Roma. Crisis durante elecciones o comicios: anulación. Máxime si se trataba de Julio César.

64. Tumba de Julio César: Foro romano. Julio César (100-44 A.C.)

65. Lugar de discursos previos a los comicios: Foro romano.

66. Explanada donde se llevaban a cabo los Comicios: Foro romano.

67. Edad Media. Creencia en la posesión demoníaca. Peregrinación a Roma: Sta. Bibia. Patrona de los epilépticos.

68. Puente Carolus IV, Praga .

69. Peregrinación St. Vito (Gilles).

70. Desarrollo de los AE. 1857. Sir Charles Locock (1799-1875). Obstetra de la reina Victoria. Creencia que epilepsia era secundaria a libido excesiva o a la masturbación (onanismo). Leyó un reporte de un médico alemán de la impotencia transitoria producida en si mismo por Br. potasio (10g x3). Trató a 14/15 mujeres con epilepsia catamenial con Br. potasio.

71. Sir Samuel Wilkes (1824-1911). Hospital St. Guy. E. colat. (ataxia, afasia, halitosis, pérdida ponderal, demencia) a dosis >20g x3. Misma descripción por Frederik Peterson en América. Ambos describieron el exantema “acné” por bromuros a dosis >30g x3.

72. Hôpital Pitié-Salpêtrière: detección primeros casos de intoxicación por bromuros.

73. Abreviaturas internacionales AE 1a generación. Etosuximida Metsuximida Fensuximida ESM MSM PSM Acetazolamida ACZ Benzodiacepinas Diacepam Loracepam Clobazam Clonacepan Cloracepato Nitracepam BZD DZP LZP CLB CZP CLP NTZ Ácido valproico VPA Carbamacepina CBZ Primidona PRM Difenilhidantoína Mefetoína Etotoína PHT MPH ETH Fenobarbital Mefobarbital PB MPB Antiepiléptico AE

74. Abreviaturas internacionales AE 2a generación. Antiepiléptico AE Pregabalina PGB Vigabatrina VGB Zonisamida ZNS Levetiracetam LEV Oxcarbacepina OXC Tiagabina TGB Topiramato TPM Lamotrigina LTG Gabapentina GBP Felbamato FBM

75. Abreviaturas internacionales AE: otros. Sultiame STM Antiepiléptico AE Trimetadiona No establecida Progabida PRO Feneturida PTR Fenacemida PAC Beclamida No establecida Barbexaclona No establecida Hormona adrenocorticotrópica ACTH

76. Abreviaturas internacionales AE futuros. Retigabina RTG Harkoserida (Lacosamida) HRK Estiripentol STP Remacemida REM Ralitolina RLT Losigamone LSG Flunarizina FLN Antiepiléptico AE

77. Desarrollo de AE. 1912. Alfred Hauptmann. Clínica de Neurología y Psiquatría Friburgo Alemania. PB (Luminal, Bayer & Co): primer agente orgánico sintético. Descubrimiento fortuito: observación clínica incidental. Disminución de la agitación postictal. CCTCG. CPC y CPS: en menor grado. No efecto en ausencias.

78. Desarrollo AE. Antes de 1965. AE relacionados en estructura a PB. Hidantoínas y succimidas . PHT: síntesis: H. Blitz, 1908. Pba. pentilenetetrazol. Útil para detectar AE v/s crisis mioclónicas

79. Desarrollo AE. 1937-1940. Merritt & Putnam. Escuela de Medicina de Harvard, Boston Massachusetts. Pba. de electrochoque en animales. Útil para identificar AE v/s crisis parciales y CCTCG. PHT*. Dr. Dox (asistente del Dr.Glen Bywater) Parke-Davis: envió 19 compuestos a Putman. El 1o en probarse fue PHT. Modelos animales: 1937-38. Aumentaba el umbral de 10-15mA a 50mA. Uso en humanos: 1940 ** * Difenilhidantoína posteriorm. llamada fenitoína. **JAMA 1940;114:480-4.

80. Houston Merritt (1902-1979): neurólogo.

81. Tracy J. Putman (1894-1975): neurocirujano.

82. Circuito de Merritt y Putman para obtener el umbral de crisis. Modificación del método usado por Ernst Spiegel: corriente alterna directa al cráneo y paladar duro del gato.

83. Desarrollo AE. 1965-1990. BZD. Iminoestilbenos. CBZ. Rel. químicam. con clorpromacina. Serendipia: mejoría de crisis concomitantes en pacientes psicóticos. Ác. carboxílico de cadena ramificada. VPA.

84. Desarrollo de VPA. B.S. Burton 1882: síntesis. Serendipia. Meunier (asistente de Carraz) 1963: u só como vehículo de otros AE (quelinas).

85. Desarrollo AE. A partir 1990. Derivado de dicarbamatos –tranquilizantes- (meprobamato). FBM*. Derivado de feniltriazina. LTG Análogo cíclico GABA. GBP. Monosacárido sulfamato sustituido. TPM. Derivado ác. nipecótico. TGB. Derivado pirrolidina. LEV. Derivado sufonamida. ZNS. *Sintetizado en 1950’s, laboratorios Wallace. Usado como AE en 1992.

86. Desarrollo de AE. 1a generación. 1912 PB. 1938 PHT. 1947 MPH. 1954 PRM. 1960 ESM. 1968 DZP. 1974 CBZ. 1975 CZP. 1978 VPA. 2a generación. 1993 FBM. 1993 GBP. 1994 LTG. 1996 TPM. 1997 TGB. 1999 LEV. 2000 OXC. 2000 ZNS. 2003 PGB.

87. Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.

88. Restauración del balance por AE. Excitación Inhibición Disminuyen excitación. PHT VPA CBZ FBM LTG TPM OXC ZNS LEV Aumentan inhibición. PB BZD VPA FBM TPM ZNS TGB VGB GBP

89. Mecanismo epilepsia: parciales . Inhibición disparo de alta frec. Disminución habilidad de recuperación de canales Na + desde la inactivación. Aumento del periodo refractario.

90. Inactivación del canal de Na + por AE.

91. Inactivación del canal de Na + por AE. Tradicionales. PHT. CBZ. VPA. Nuevos AE. FBM. LTG. OXC. TPM. ZNS. GBP. [ ] alta: PRM, PB, BZD. Enlentecen el retorno al estado de reposo. Indirectam. disminuyen la liberación otros neurotransmisores (glutamato más que GABA).

92. Mecanismo epilepsia: parciales . GABAérgico. GABA A postsináptico. Canales Cl - : hiperpolarización. Barbitúricos, BZD. Tx. Crisis parciales y CCTCG. Tx. status epilepticus : inhiben disparos de alta frec. TGB. inhibe transportador GABA: GAT-1. Disminuye recaptura neuronal y glial de GABA. Gamma-vinil-GABA. Inhibe irreversiblem. la GABA transaminasa (enz. que degrada GABA). GBP. Aumenta 3v liberación GABA.

93. Mecanismo GABAérgico de AE.

94. Mecanismo GABAérgico de AE. Tradicionales. Barbitúricos. BZD. VPA. Nuevos AE. GBP. FBM. TPM. ZNS. Estimulación síntesis o liberación ( GBP ). Inhibición recaptura ( TGB ) o degradación ( VGB ). Agonistas receptores GABA- A : PB, PRM, BZD, FBM, TPM . Hipotético: VPA .

95. Mecanismo epilepsias generalizadas.

96. Mecanismo epilepsia: generalizadas. Disparo recíproco de corteza y tálamo. Ausencias. Las más estudiadas. Tálamo o tallo cerebral: teoría centroencefálica. Estimulación de baja frec. estructuras talámicas de la línea media: descargas punta-onda. Electrodos intracerebrales: punta-onda en tálamo y neocorteza. EEG: punta-onda 3Hz bilat. Registro intracel: Punta: potencial acción. Onda lenta: inhibición prolongada.

97. Crisis de ausencia: punta-onda 3Hz.

98. VideoEEG: descarga punta-onda subclínica.

99. Mecanismo epilepsia: generalizadas. Ausencias. Reverberancia. Excitación sináptica recíproca. Propiedades de neuronas talámicas. Corrientes canales T Ca ++ voltaje-dependientes de gran amplitud. Amplificación de oscilaciones talámicas: 3Hz. ESM, VPA. Inhibición corrientes T Ca ++ .

100. Reducción de corriente de Ca ++ voltaje- dependiente por AE.

101. Reducción de corriente de Ca ++ voltaje- dependiente por AE. Tradicionales. ESM ( tipo T). VPA (tipo T). Nuevos AE. FBM. GBP. LTG. TPM. ZNS. LEV. PGB. Diferentes tipos y subtipos de receptores y corrientes de Ca ++ : L, T, N, P, Q. Tipo T: ETX , PB (dosis supraterapéutica). Tipo L: PHT, GBP (putativo). Bloqueo de recaptura o modulación de proteínas de unión (calmodulina): PHT : ambos.

102. Acción antiglutamatérgica de AE. Tradicionales. NMDA: ninguno. AMPA-kainato: PB . Nuevos AE. NMDA: FBM . AMPA-kainato: TPM .

103. Acción antiglutamatérgica de AE.

104. Mecanismo epilepsia: genética. Herencia autosómica dominante o recesiva. Epilepsia mioclónica juvenil de Janz*. Ausencias*. Predisposición a epilepsia post. TCE. 11 genes implicados en Sx. de epilepsia idiopática. <1% del total de epilepsias. Casi todos codifican canales iónicos voltaje-dependientes. Canales Na + , K + , GABA, Ach. Fenotipos diferentes. Desde crisis febriles hasta retraso mental. Fenotipos iguales con mutaciones genéticas diferentes. *Dos o más genes.

105. Mecanismo epilepsia: genética. Mutaciones de canales iónicos voltaje-dependientes: trast. episódicos. Epilepsia. Migraña hemipléjica familiar. Arritmias cardiacas. Parálisis muscular periódica. Ataxia cerebelosa episódica.

106. Mecanismo epilepsia: genética. Epilepsia generalizada con crisis febriles (GEFS+) Mutación subunidad  canal Na + voltaje-dependiente (SCN1B). Parciales. Gen mutante Cr. 20q13.2. Autosómica dominante. Parcial compleja L. Frontal. Gen cercano: crisis neonatales familiares benignas. Generalizadas. Mutación gen mitocondrial que codifica RNAt. MERFF, epilepsia mioclónica. Epilepsia mioclónica juvenil poligénica. Entre ellos: gen 6p.

107. Acción en canales iónicos de K + . Estabilizador membrana. Hiperpolarizantes. Locales (hipocampo): CBZ, OXC. Globales (centrales y periféricos): en desarrollo. RTG.

108. Acción antiglicinérgica. Antag. glicina: HRK.

109. Mecanismos acción. CBZ: Molécula y metabolito epoxi: AE. Canales Na + (pre y postsinápticos). Facilitación corrientes K + hipocampo. Bloqueo NMDA (?). OXC: Prodroga: reducción a 10-OH-CBZ (MHD): responsable de efecto AE. Mismos mecanismos que CBZ. Canales Ca ++ .

110. Mecanismos acción. VPA: Canales Na + . Canales K + / Ca ++ dependientes (?). GABAérgico local ( sustancia nigra ). Disminuye el umbral de excitación del asa caudado-tálamo-cortical.

111. Mecanismos acción. PHT: Canales Na + . Canales Ca ++ tipo L. Inhibición unión Ca ++ /calmodulina. Inhibición recaptura Ca ++ en terminales nerviosas. GABAérgico postsináptico (GABA- A ) (?). Aumenta actividad Na + -K + ATPasa. Disminuye AMPc y GMPc post. a estimulación neuronal repetitiva.

112. Mecanismos acción. BZD: GABAérgico: GABA- A (Cl - ) Fijación sitio alostérico del receptor. Canales Na + y Ca ++ : DZP.

113. Mecanismos acción. PB: GABAérgico postsináptico. GABA- A : Cl - . Fijación en sitio alostérico del receptor. Antiglutamatérgica postsináptico (mecanismo no precisado). Canales Ca ++ tipo T. A [ ] alta. PRM: Metabolizado a PB y Fenilmetilmelanamida FB notable efecto AE. FMM efecto AE leve. Potenciación PRM-PB.

114. Mecanismos acción. FBM: Canales Na + . GABAérgico sin unión GABA- A (?). Modulación NMDA: unión glicina del receptor. Canales Ca ++ .

115. Mecanismos acción. LTG: Canales Na +* . Canales Ca ++ . *Inhibición de la liberación sináptica de glutamato

116. Mecanismos acción. VGB: Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa Enz. de degradación. Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. Escapes terapéuticos.

117. Mecanismos acción. TGB: Inhibición específica y reversible de recaptura de GABA. Bloq. GAT1 (transportador neuronal y glial) por bloq. de sus iones Na + .

118. Mecanismos acción. TPM: Canales Na + . Canales Ca ++ . Antag. AMPA/kainato (previa a despolarización NDMA). GABA- A : aumenta duración corriente Cl - . Potencia hiperpolarización por corriente K +. Inhibición leve anhidrasa carbónica.

119. Mecanismos acción. ESM: Na + /K + ATPasa. [ ] alta. Alta hidrosolubilidad: integración memb. Canales Ca ++ tipo T en células talámicas de relevo (?) GABAérgico paradójico (disminuye tasa GABA). Acción en neurotransmisión dopaminérgica (?).

120. Mecanismos acción. GBP: mecanismos putativos. GABAérgico Análogo estructural de GABA sin acción agonista sobre receptores. Aumento síntesis GABA: estimula GAD. Canales Ca ++ tipo L. Unión a proteína memb. con fuerte analogía a subunidad de canal L (?). Subunidad  2  canales Ca ++. Atenuación de potenciales Na + dependientes (no bloqueo clásico). Atenuación glutamatérgica: múltiples vías (?). Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. Inhibición de la liberación de monoaminas.

121. Mecanismos acción. LEV: Unión memb. específica, pero de significado incierto. Canales Ca ++ tipo N*. Unión a proteína vesicular SV2A**. Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. *Inhibición de la liberación de neurotransmisores. **Lynch et al, 2004.

122. Mecanismos acción. ZNS: Canales Na ++ . Canales Ca ++ tipo T. Alt. unión de ligandos del receptor GABA- A . Inhibición anhidrasa carbónica.

123. Mecanismos acción. PGB*. Unión proteína  2  canales Ca ++ voltaje dependiente. *3 estudios en epilepsia (1052 pacientes).

124. PGB: unión a subunidad  2-  de canales de Ca ++ voltaje-dependientes. I II III IV   1 extracelular II-III   2 Sitio de unión  Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002; 42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther . 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.

126. Unión de PGB a  2-  Presináptica Postsináptica Canal de Ca 2+ dependiente de voltaje Sitio de Unión de Neurotransmisores Subunidad  2  Transportador de Neurotransmisores  Noradrenalina  Glutamato  Sustancia P Modula la liberación de neurotransmisores: Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002;42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.

127. Mecanismo de acción: AE 1a generación. Na + -K* ATPasa Dopamina T Si Paradójico Si ESM T dosis altas AMPA kainato I. liberación No bien precisado Princ. Dosis altas PB PRM Diacepam Princ. DZP BZD Ca ++ dependientes T Hipotético A. GABA transaminasa I. succinil semialdehido DH S. Nigra Si VPA L I. Ca ++ calmod. I. recaptura Post-sináptico? Princ. PHT Hipocampo NMDA? Princ. CBZ Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE

128. Mecanismo de acción: AE 2a generación. I. recaptura GAT1 TGB I. GABA transaminasa VGB Canales H Si I. liberación Princ. LTG Si NMDA glicina ? No GABA A Si FBM Hipocampo Si NMDA? Princ. OXC Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE

129. Mecanismo de acción: AE 2a generación. Si T Si Si ZNS Leve A. C.  2  I. liberación PGB SV2A Si N Si LEV I. liberación monoaminas Canales H L  2  Múltiples vías? I. GABA---glutamato Liberación No clásico GBP Si Si AMPA kainato Si Si TPM Otros Glic. K + Ca ++ Glut GABA Na + AE

130. Mecanismo de acción: AE futuros. Glic. Si HRK Si NMDA no competitivo Si ? Si ? LSG Si RLT NMDA no competitivo STP Si NMDA no competitivo Si REM Si Si RTG y ICA24273  2  I. liberación FLN Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE

131. Mecanismo de acción: AE futuros. AMPA TLP Si STL Si RUF I. recaptura dopamina y NE. IMAO B Si I. liberación Si SFM SV2A STM SV2A Si BTM Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE

132. Mecanismo de acción: AE futuros. Antag.  2 ATM NMDA CGX-1007 Antag. PID AMPA NS-1209 Si ELB-139 Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE

133. Comparación AE 1a y 2a generación. Ausentes Significativas Alt. hormonales Elevado Bajo Costo Menor Mayor Familiaridad, experiencia, cobertura por seguros disponibilidad Uso poco frecuente Uso frecuente Niveles séricos Pocas Importantes Interacciones Mejor perfil Limitaciones Farmacocinética Poca experiencia Probada Teratogenicidad Moderados Importantes E. colat. Similar, en estudio Similar, conocida Eficacia 2a generación 1a generación Característica

134. Hidantoínas: PHT. Tx. parciales y generalizadas. No útil en ausencias. Hx. Síntesis: Biltz, 1908. Descubrimiento efecto AE: 1938. Buscando un agente relacionado estructuralm. al PB con menor efecto sedante. Modelo electrochoque.

135. PHT. Estructura: 5-fenil u otro sustituto aromático necesario para Tx. CCTCG. 5-C asimetría. Poca dif. en actividad entre isómeros. 5-alquilo: sedación. No existente en PHT.

136. PHT. C C O NH C NH O

137. PHT. SNC: Elimina fase tónica pero puede empeorar o alargar la clónica. No inhibe crisis clónicas inducidas por pentilenetetrazol. Toxicidad. Signos excitatorios. Niveles letales: rigidez decerebración. Mecanismo Acción: Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. [ ] 5 a 10v mayor: aumentan respuesta a GABA, disminuyen actividad espontánea, toxicidad.

138. PHT. Farmacocinética: Liberación rápida y LP. LP: 1v/d. Cinética no-lineal. Metab. de 1er orden hasta saturación enz. Posteriorm. cambio a cinética de orden-0. Incremento de niveles exponencial. Unión PP: 90% (principalm. albúmina). Fracción libre aumenta: neonato, hipoalbuminemia, uremia. Medir PHT libre. Competencia con VPA: aumento niveles de PHT. Metab. hepático CYP: 95%. CYP 2C9/10 (el más imp.), 2C19. Polimorfismos. Derivado para-OH-fenil: inactivo. Disminuye metab. de warfarina: hemorragias. Aumenta metab. anticonceptivos orales (CYP3A4). CBZ, OXC, PB, PRM: inducen CYP3A4. PHT teratogénico. Menos 5% excreción orina sin cambios.

139. Sx. hidantoínico fetal

140. PHT. Farmacocinética: T1/2: 6-24 hrs ([ ] 10  g/ml). Aumenta a [ ] más alta de manera no-lineal. x saturación de la hidroxilación o inhib. de ésta x metabolitos. Hidrosolubilidad limitada. Fosfenitoína: Pro-droga hidrosoluble. Conversión a PHT por fosfatasas hepáticas y eritrocitarias. T ½: 8-15’. Unión PP (albúmina): 95-99%. Desplaza a PHT de PP. Tx. crisis parciales y generalizadas: IV, IM.

141. PHT. Farmacocinética. Llega a cerebro igual que a plasma. En LCR igual que la fracción libre en plasma. IM. Absorción lenta e impredecible. Se precipita en el sitio de inyección, por ello no utilizar esta vía. VO. Lenta, incompleta, variable, [ ] máx. 3-12hrs. Absorción lenta: evita fluctuación.

142. PHT. Toxicidad: IV. Arritmias con o sin hipotensión arterial. Más frec. en ancianos o Hx. cardiopatía. Disminuye si admon. <50mg/min o fosfenitoína <150mg/min. Depresión SNC. VO. Alt. cerebelosa y vestibular. Nistagmus, ataxia, diplopía, vértigo Dosis altas: atrofia cerebelosa, alt. conducta (hiperactividad, confusión, mareo, alucinaciones) aumento en convulsiones, alt. gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia, A. megaloblástica, hirsutismo.

143. PHT. Toxicidad: E. colat. alérgicos serios: exantema, aplasia medular, hepatotoxicidad. Elevación moderada transaminasas por inducir síntesis enzimática: no requiere suspensión. Hiperplasia gingival: 20%. Por alt. metab. colágena (excepto en adoncia). E. colat. más común en niños y adolescentes. Disminuye por higiene bucal. Aumenta con la dosis y duración. >H que M. No es indicación de suspensión.

144. Hiperplasia gingival sec. a PHT.

145. Hiperplasia gingival sec. a PHT. NEJM 2000;34(2):235.

146. PHT. Toxicidad. Endocrinológicas. Inhib. liberación vasopresina. Hiperglucemia y glucosuria. Inhib. secreción insulina. Osteomalacia, hipocalcemia, FA elevada. Alt. metab. vit. D, inhibe absorción intestinal Ca ++ . Aumenta metab. vit. K y disminuye [ ] prots. dependientes de vit K. Imp. en metab. Ca ++ en hueso. Por ello no siempre responden a admon. vit. D. Hipersensibilidad Exantema morbiliforme: 2-5%. Sx. Stevens-Johnson.

147. Exantema sec. a PHT.

148. PHT. Toxicidad. Lupus-like. Abs. antihistona. Hematológica. Neutropenia, leucopenia, aplasia serie roja, trombocitopenia leve. A. aplásica. A. megaloblástica por alt. absorción folatos. Linfadenopatía: pseudolinfoma. Disminución IgA. Hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos de madres que toman PHT en embarazo. Vit. K: profilaxis.

149. PHT. Toxicidad: Neuropatía perif: 30%. Gralm. subclínica. Gastrointestinal. Náusea, vómito, epigastralgia, anorexia.

150. PHT. [ ] plasmática: Tx 10-20  g/ml. >20: nistagmus. >30: ataxia. >40: letargo. Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.

151. PHT. Interacciones. Medicamentos metab. por CYP 2C9/10: aumentan [ ] de PHT. Cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, HAIN, cimetidina, algunas sulfas (sulfisoxazol), salicilatos. TBT (compite en unión PP). Disminuye PHT. CBZ. Por aumentar su metab. PHT disminuye la [ ] de CBZ. Teofilina disminuye DFH x aumentar su metab. y disminuir su absorción.

152. PHT. Interacciones. PHT aumenta eliminación teofilina. PB. Aumenta metab. Disminuye inactivación por competencia. Disminuye absorción. PHT aumenta PB. OH disminuye inactivación PHT.

153. PHT. Usos: Tx. crisis parciales y tónico-clónicas. No útil en ausencias. Dosis 5-6mg/Kg. Aumentar dosis semanal ó c/2s si dosis >300mg/d. Rara vez tolerados más de 600mg/d. Niños: 4-8mg/Kg/d, una dosis al día, dividida. IV: <50mg/min. Sol. salina: disminuye irritación x su alcalinidad, evita precipitación. Bolo: 15-20mg/Kg (18-20mg/kg adultos, 15-18mg/kg ancianos): nivel plasmático: 20-30  g/ml. IM. No por mala absorción y daño tisular. Otros usos. N. trigémino. Preferible CBZ, GBP, PGB. Arritmias.

154. Otras hidantoínas. MPH: Metabolito activo: más sedante, menos anticonvulsivo. VO: absorción rápida. T ½: 95hrs. Metab. hepático. Puede aumentar las ausencias. Exantema (10%), fiebre, linfadenopatía, A. aplásica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, hepatotoxic, PAN, LEG. Menos frec: ataxia, hiperplasia gingival, epigastralgia e hirsutismo. Dosis adultos: 200-600mg/d. Dosis niños: 100-400mg/d.

155. Otras hidantoínas. ETH: Tx. parciales y tónico-clónicas. Menor efectividad que PHT. Tx. adjunto a otros AE. T ½: 5 hrs. Sin E. colat. de PHT. Dosis: 2-3g en 4-6 dosis divididas. E. colat: exantema, malestar gastrointest, mareo, linfadenopatía.

156. Barbitúricos: PB. Eficaz, baja toxicidad, barato. Inhibe crisis de modelo de electrochoque, crisis clónicas por pentilenetetrazol y por kindling. PB: disminuye crisis a dosis por debajo de las requeridas para hipnosis. Estructura: Ác. barbitúrico 5-fenil-5-etilo. Mayor eficacia anticonvulsiva: un gpo. fenil en posición del 5-C. 5.5-difenil: menor potencia. Sin efecto hipnótico. 5.5 dibencil: causa convulsiones.

157. PB. C C NH C C NH CH 3 CH 2 O O O

158. PB. Mecanismo. GABA A . Dosis altas: disminuye el disparo sostenido. Uso en status epilepticus . Pentobarbital: disminuye crisis y aumenta hipnosis. Inhib. canales Ca ++ vía GABA con mayor potencia. Presinápticos disminuyen liberación glutamato.

159. PB. Farmacocinética: Absorción VO: completa, lenta. Pico [ ] en horas. Unión PP: 40-60%. Unión todos los tejidos. Incluyendo cerebro. Eliminación renal: 25%. pH dependiente. Metab. hepático: 75%. CYP 2C9 (el más imp.), 2C19 y 2E1. CYP 2C, 3A (anticonceptivos orales 3A4). Uridin-difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT). Metab inactivo. T ½: 100hrs. Mayor en neonatos. Menor en niños.

160. PB. Toxicidad: Sedación: el más frec. Tolerancia. Dosis altas: nistagmus, ataxia. Hiperactividad e irritabilidad: niños. Agitación y confusión: ancianos. Exantema escarlatiforme y morbiliforme: 1-2%. Dermatitis exfoliativa: rara. Hipoprotrombinemia y hemorragia. Neonatos de madres que toman el medicamento en embarazo. Tx. Vit K. A. megaloblástica por def. folatos. Osteomalacia. Tx. Vit. D.

161. PB. [ ] plasmática: Dosis adulto 1mg/Kg: niveles 10  g/ml. 5-7  g/ml niños. Tx. crisis: 10-35  g/ml. Profilaxis crisis febriles: 15  g/ml. >30  g/ml: sedación, ataxia, nistagmus. >60  g/ml: intox. >30-40  g/ml: sólo si es tolerado y contribuye al control de crisis.

162. PB. Interacciones. Inducción CYP por PB. Aumenta su [ ] hasta 40% con uso de VPA. Interacción con PHT. Usos: CCTCG y parciales. 1-5mg/Kg (60-250mg). Dosis doble los 1os 4d para alcanzar niveles Tx. Sedación. Niños 3-5mg/kg en 2 dosis divididas.

163. Barbitúricos: MPB. N-metil-PB. N-demetilado en hígado a PB. Mayor actividad con uso Cr. por acúmulo de PB. Absorción VO incompleta. Doble dosis que PB. Guía: [ ] plasmática de PB. Resto igual a PB.

164. Deoxibarbitúricos: PRM. Tx. parciales y tónico-clónicas. Estructura: Congénere de PB. Menos potente. Metab. activo: PB. Farmacocinética: VO: absorción rápida. [ ] máx: 3hrs. T ½: 5-15hrs. 2 metab. activos: PB y PEMA (fenil-etil-malonamida) PEMA: T ½: 16hrs. Unión PP: PRM y PEMA. PB: solo la mitad. PEMA y PB: 60%. Excreción renal sin cambios: 40%.

165. PRM. Toxicidad: Sedación, vértigo, mareo, náusea, vómito, ataxia, diplopía, nistagmus, sensación de intox. Raro: exantema, leucopenia, trombocitopenia, Lupus-like, linfadenopatía, psicosis ag, A. megaloblástica, osteomalacia, hemorragia neonatal. [ ] plasmática: 1mg/Kg de PRM: 1  g/ml PRM: 2  g/ml PB. [ ] PEMA: intermedia. Guía por [ ] de PB. Toxic. >10  g/ml PRM.

166. PRM. Interacciones. PHT aumenta conversión de PRM a PB. Usos: Parciales, tónico-clónicas. No en mioclónicas. Dosis adulto : 750-1500mg/d en dosis divididas, Iniciar 100-125mg y aumentar gradualm. Dosis niños: 8, 10, 25mg/Kg. Dosis disminuye si uso de PHT concomitante. Otros usos: temblor esencial familiar.

167. Iminostilbenos: CBZ. Hx. Aprobado como AE en EUA: 1974. Usos: Parciales y tónico-clónicas: 1a elección. N. trigémino: Blom, 1960. Enf. bipolar. Secreción inapropiada de ADH bloqueo de receptores renal. Estructura: Derivado de iminostilbeno. Compuesto tricíclico. Carbamilo en posición 5: actividad anticonvulsiva.

168. CBZ. N C NH 2 O 2 anillos benceno separados por uno azepina unido a un grupo carboxiamida.

169. CBZ. Mecanismo. Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ.

170. CBZ. Farmacocinética: Solubilidad acuosa limitada. VO: absorción errática y lenta. [ ] máx. 4-8hrs. Pede ser hasta 24hrs. Distribución en todos los tejidos. Unión PP: 75%. [ ] LCR igual a plasmática libre. Metab. hepático: conjugación e hidroxilación. CYP 3A4 (el más imp.). Induce CYP 2C y 3A, UGT (anticonceptivos orales 3A4). Induce su propio metab. Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ. [ ] en plasma y cerebro del 50%. Eliminación urinaria. T ½: 10-20hrs. Disminuye a 9hrs con PHT o PB. Metabolito: T1/2 menor.

171. CBZ. Toxicidad: Ag. Estupor, coma, irritabilidad, convulsiones, depresión resp. Cr. Mareo, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa. Otros E. colat. Náusea, vómito. Hematológica. A. aplásica: 1/200,000. Leucopenia transitoria: 10% (resolución 4m). Leucopenia persistente: 2% (suspender). Agranulocitosis. Trombocitopenia transitoria. Alérgicas. Exantema, eosinofilia, linfadenopatía, esplenomegalia.

172. CBZ. Toxicidad. Retención agua (a largo plazo). Hiponatremia: más en ancianos con cardiopatía. Hipotiroidismo. Bradicardia, crisis de Stokes-Adams, ICCV. Tolerancia a neurotoxicidad. Elevación transitoria de transaminasas: 5-10%. Teratogénico. Carcinogénico en ratas. No en humanos.

173. CBZ. [ ] plasmática. [ ] Tx: 6-12  g/ml*. E. colat: [ ] >9  g/ml. Interacciones. PHT, VPA, PB: aumenta metab. CBZ. CYP 3A4. CBZ: aumenta metab. de PHT. Aumenta paso de PRM a PB. Disminuye la [ ] de VPA, LTG, TGB, TPM. Disminuye la [ ] de haloperidol. Su metab. se inhibe x propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, HAIN. Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.

174. CBZ. Usos. CPS, CPC, tónico-clónicas. No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. Dolor neuropático. N. trigémino. N. glosofaríngeo. Dolor tabético. 70% respuesta sostenida. 5-20% suspenden por E. colat. [ ] plasmática para crisis: guía para tx. neuralgia. Tx. enf. bipolar*. Dosis: 10mg/kg. 200mg x2. Aumentar 600-1200mg/d adultos. Niños: 20-30mg/Kg dividida en 3-4 dosis. Evita fluctuaciones en [ ] plasmática. N. trigémino: 200mg/d. Aumentar hasta 1200mg/d. *También útiles VPA, LTG, GBP.

175. OXC. 10,11 dihidro-10-oxCBZ. Ceto-análogo de CBZ. Prodroga: metab. activo. 1.5mg OXC se convierte a 1mg CBZ. Derivado 10-mono-hidroxi (MHD*) por reducción citosólica. Metab. por conjugación. Evita hidroxilación responsable de la producción del 10-11 epóxido de la CBZ (responsable de E. colat). Excreción renal. Mismo mecanismo acción que CBZ. Menos potente inductor enz. que CBZ. Sustitución de OXC por CBZ: aumenta niveles de PHT, VPA. Sin autoinducción. Induce metab. de anticonceptivos orales (3A4/5). No reduce el efecto de warfarina. Usos. Adultos: monotx. o Tx. adjunto crisis parciales. No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. Niños 4-16a: Tx. adjunto crisis parciales. *Mono-hidroxi derivado.

176. OXC. N NH 2 O O

177. Succinimidas: ESM. Tx. ausencias. Estructura. MSM. Sustitutos fenilo. Eficaz v/s crisis por electrochoque máximo. ESM. Sustitutos alquilo. El más activo v/s crisis clónicas por pentilenetetrazol. No útil para extensión tónica de extremidades por electrochoque o kindling. El más selectivo v/s ausencias.

178. Succinimidas: ESM. Mecanismo. Disminuye corriente T Ca ++ en neuronas talámicas ventrobasales en ratas y cobayos. Tálamo produce puntas “spike” de gran amplitud de 3Hz en ausencias. Farmacocinética. VO: absorción. [ ] máx. 3hrs. Unión a PP: pobre. [ ] LCR similar a plasma. Vol. distribución: 0.7L/kg. Metab. hepático: 75%. Enzs. microsomales. CYP ? Metabolito: hidroxietilo: 40%; inactivo; sufre glucoronización. Excreción urinaria sin cambios: 25 %. T1/2: 40-50hrs adultos, 30hrs niños.

179. ESM. Toxicidad. Gastrointestional. Náusea, vómito y anorexia. SNC. Mareo, letargo, euforia, vértigo, cefalea, singultus. Tolerancia. Fotofobia, parkinsonismo. Agitación, ansiedad, inquietud, agresividad, inhabilidad concentrarse, alt. conductuales. Mayor si Hx. alt. psiquiátrica. Alérgicas. Exantema, Stevens-Johnson, Lupus-like. Hematológica. Eosinofilia, leucopenia (gralm. transitoria aunque reportes muerte por aplasia medular), trombocitopenia, A. aplásica, pancitopenia.

180. ESM. [ ] plasmática. Dosis 1mg/Kg: 2  g/ml. Tarda 4-6d en alcanzar sus niveles tx: 40-100  g/ml). Mayor a 160 puede tolerarse incluso sin toxic. Usos. Tx. ausencias. Dosis niños 3-6a : 250mg. Dosis adultos y niños >6a: 500mg. Aumentar 250mg c/s. Dosis dividida previene náusea y mareo. Dosis mantenimiento: 20mg/Kg/d. Cuidado si dosis >1500 en adultos ó 700-1000 en niños.

181. VPA. Tx. ausencias, tónico-clónicas, mioclónicas. Descubierto por serendipia. Uso como vehículo de otros AE. Estructura. Ác. n-dipropilacético ó 2-propilpentanóico. Ác. carboxílico de cadena ramificada simple. Antag. Crisis por pentilenetetrazol. 9 átomos C: somnolencia.

182. VPA. CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 CHCOOH

183. VPA. Mecanismo. Inhibe disparo repetitivo sostenido por despolarización de neuronas corticales o medular en ratones. Utilidad en crisis parciales y CCTCG. Prolonga la recuperación canal Na + desde la inactivación. Disminuye levem. corriente T Ca ++ en neuronas talámicas. Utilidad en ausencias. GABAérgico. Aumenta actividad enz. que sintetiza GABA. GABA transaminasa. Inhibe enz. que degrada GABA. Succinil semialdehido deshidrogenasa.

184. VPA. Farmacocinética. VO: absorción rápida y completa. [ ] máx: 1-4hrs. Puede retrasarse x alimentos o presentación LP. Vol. distribución: 0.2L/kg. Unión PP: 90%. No linear. [ ] LCR igual a plasmática libre. Transportador dentro y fuera del LCR. Metab. hepático: 95%. UGT y  -oxidación. CYP 2C9, 2C19 en menor proporción. Metab. activos: ác. 2-propil-2-pentenoido y ác. 2-propil-4-pentenoico. El primero: acumulación significativa en plasma y cerebro. Excreción renal sin cambios: 5%. T ½: 15hrs. Disminuye con otros AE.

185. VPA. Toxicidad. Gastrointestinal. Náusea, vómito, anorexia: 16%. SNC. Sedación, ataxia, temblor. Raros. Desaparecen al disminuir dosis. Exantema, alopecia, aumento apetito y aumento ponderal. Ocasionales.

186. VPA. Toxicidad. Aumento transaminasas hepáticas: hasta el 40%. Hepatitis fulminante. Fatal. 1/10,000. Esteatosis microvesicular. Más frec. en niños <2a que reciben otros AE, salicilatos. Pancreatitis, hiperamonemia. Teratogenicidad: defectos tubo neural.

187. VPA. [ ] plasmática Tx: 30-100  g/ml. A partir de 30-50  g/ml: saturación de albúmina. Interacciones. Inhibe drogas metabolizadas por CYP2C9. DFH, PB. Aumenta niveles PB: 40% Inhibe UGT. Inhibe metab. de LTG y loracepam. Unión imp. a albúmina. Desplazamiento de DFH. CZP + VPA: status epilepticus de ausencia (raro).

188. VPA. Usos. Ausencias, parciales, CCTCG, mioclónicas. Profilaxis migraña*. Dosis inicial: 15mg/Kg. Aumentar c/s 5-10mg/Kg/d. Dosis máx: 60mg/Kg. Dosis dividida si dosis total >250mg. *También útiles: TPM, GBP, LTG, CBZ.

189. Oxazolidinedionas: Trimetadiona. Ausencias. Estructura. Alquilo posición 5. Parametadiona: etilo en vez de metilo en posición 5. Resto igual a trimetadiona. Mecanismo. Inhib. corriente T Ca ++ en neuronas talámicas. Metab. activo.

190. Trimetadiona. Farmacocinética. VO: absorción rápida. [ ] máx: 0.5-2hrs. Unión PP: pobre. Metab. hepático enzs. microsomales. Dimetadiona: activo, excreción renal. T1/2: 6-13d.

191. Trimetadiona. Toxicidad. Sedación, hemeralopsia (visión borrosa con la luz brillante, “deslumbrado”), mareo. Dermatitis exfoliativa, exantema. Discrasias sanguíneas, neutropenia moderada (20%), A. aplásica, pancitopenia. LEG, MG, linfadenopatía, hepatitis, nefrosis. [ ] plasmática. Dosis 1mg/Kg: 0.6  g/ml. Dimetadiona 12  g/ml. Se requieren semanas para alcanzar [ ] plasmática. [ ] Tx: 700  g/ml trimetadiona. Usos. Ausencias que no responden a otros fármacos. Por su toxic. Dosis adultos: 900-2400mg. Dosis niños: 20-40mg/Kg (300-900mg).

192. BZD. Sedantes, ansiolíticos, AE. CZP, CLB y CLP: uso Cr. DZP y LZP: Tx. status epilepticus . Actividad v/s crisis por pentilenetetrazol. Menos imp. v/s crisis por electrochoque. CZP v/s crisis por kindling y crisis por estimulación amigdalina. CZP actividad para todas las convulsiones excepto tónico-clónicas.

193. BZD. Mecanismos. Aumentan acción GABA en receptor GABA A (aumenta conducción Cl - ). Aumenta frecuencia pero no duración de la apertura de canales Cl - . [ ] alta: disminuye disparo de alta frecuencia sostenido Dosis usadas en status epilepticus.

194. GABA. H 2 N COOH

195. BZD. Farmacocinética. VO: absorción adecuada. [ ] máx: 1-4hrs. Liposolubles. Paso rápido a tejidos. DZP: redistribución rápida. T ½: 1 hr. Unión PP. DZP: 99%. CZP: 85%.

196. BZD. Farmacocinética. Metab. DZP: N-demetildiacepam. Menos activo. También producido por descarboxilación de CLP. DZP y N-demetilDZP: hidroxilación a oxacepam. Metab. activo. CZP: reducción gpo. N. Derivados 7-aminos: inactivos. LZP: conjugación. T ½. DemetilDZP: 60hrs. CZP: 1d. LZP: 14hrs.

197. BZD. Toxicidad. CZP E. colat. más frec: mareo, letargo. 50%. Incoordinación, ataxia: menos frec. Hipotonía, disartria, vértigo. Alt. conducta (niños): agresión, hiperactividad, irritabilidad, dif. [ ]. Anorexia o hiperfagia. Aumento secreción salival y bronquial. Aumento crisis. Status epilepticus por suspensión abrupta. DZP, LZP, CZP: depresión resp. y cardiaca. [ ] plasmática. Poco valor. CZP [ ] Tx. 5-70ng/ml. N desmetilDZP por metab. del CLP: 0.5-1.9  g/ml.

198. BZD. Usos. CZP. Niños: ausencias, mioclónicas. Tolerancia 1-6m. Dosis inicial adulto: <1.5mg/d. Dosis inicial niño: 0.01-0.03mg/Kg/d. Dosis divididas: 2-3v/d disminuyen E. colat. Aumento niños c/3d: 0.25-0.5mg/d. Aumento adulto c/3d: 0.5-1mg. Dosis máx. adulto: 20mg/d. Dosis máx niño: 0.2mg/Kg/d. 0.05mg/Kg/d aumenta [ ] 25ng/ml.

199. BZD. Usos. DZP. Tx status epilepticus . T ½ corta: mejor loracepam. IV no >5mg/min. Dosis usual: 5-10mg. Puede repetirse c/10-15’. Dosis máx: 20mg. Puede repetirse este régimen c/2-4hrs pero no >100mg/d. CLP. Parciales. Dosis adulto : 22.5mg/d dividido en 3 dosis. Dosis niño: 15mg/d dividido en 2 dosis. No aumentar >7.5mg/d. Dosis máx. adulto: 90mg. Dosis máx. niño: 60mg. No en <9a.

200. GBP. Usos. Parciales que secundariam. se generalizan o no. Estructura. GABA unido a un anillo ciclohexano lipofílico. Ác. acético aminometilciclohexano. Pasa BHE.

201. GBP. NH 2 COOH

202. GBP: propiedades químicas NH 2 COOH GBP H 2 N COOH GABA

203. GBP. Mecanismos. Inhibe la extensión tónica por electrochoque*. Inhibe crisis clónicas por pentilenetetrazol*. Mecanismo AE desconocido. Aumenta 3v liberación no-vesicular de GABA por mecanismo desconocido**. Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. Unión a prot. de memb. en corteza con secuencia de AA idéntica a la subunidad  2  del canal Ca ++ tipo L voltaje-dependiente. No afecta corrientes de Ca ++ L, T, N en céls. del ganglio de raíz dorsal. No reduce consistentem. el disparo repetitivo y sostenido de los potenciales de acción. *Eficacia similar a VPA. Mejor espectro que PHT y CBZ. **Honmou et al. 1995.

204. GBP. Farmacocinética. VO absorción. Sin metab. Excreción renal sin cambios. T1/2 7-8hrs. No afecta [ ] plasmática de CBZ, PHT, PB o VPA. Toxicidad. Somnolencia, mareo, ataxia, fatiga. Tolerancia en 2s. Usos. Parciales: 900-1800mg/d en 3 dosis divididas. Iniciar con 300mg y aumentar 300mg/d. Tx. adjunto. Un estudio doble-ciego: monotx. eficacia similar a CBZ*. Pacientes con insuf. hepática, alergias cutáneas, SIDA, porfiria, ancianos con fármacos concomitantes. Tx. profiláctico de migraña, dolor neuropático, trast. bipolar. *Chadwick et al. 1998.

205. LTG. Usos. Parciales y generalizadas. Estructura. Derivado de feniltriazina. Antifolato. Creencia incorrecta que reducción de folatos tiene efecto AE*. * National Hospital, Londres. Dr. Edward H. Reynolds, Lancet 1967;1:1086-88. *Homes OR & Obbens EAMT. Br Med J 1970;2:644-8.

206. LTG. NH 2 NH 2 Cl Cl N N 3,5 diamino-6-diclorofenil-1,2,4-triazina

207. LTG. Mecanismos. Inhibe extensión tónica por electrochoque. Inhibe crisis parciales y generalizadas por kindling. No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. Bloquea el disparo repetitivo y sostenido en neuronas de médula espinal en ratones. Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. Inhibe liberación glutamato a través de canales de Na ++ .

208. LTG. Farmacocinética. VO absorción completa. Metab. hepático: conjugación. T 1/2 15-30 hrs. PHT, CBZ, PB: disminuye a LTG. VPA: aumenta LTG. Inhibición de su glucoronidación. LTG: reduce VPA (25%). LTG: aumenta 10-11 epoxi-CBZ Toxicidad por CBZ.

209. LTG. Toxicidad. Mareo, ataxia, visión borrosa, diplopía, náusea, vómito, exantema. Stevens-Johnson, CID. Raros. Exantema serio en niños: 0.8%. Exantema serio en adultos: 0.3%.

210. Exantema sec. a LTG.

211. LTG. Usos. Parciales o generalizadas. CCTCG. Lennox-Gastaut. Múltiple tipo de crisis, retraso mental, farmaco-resistente. Monotx. o adjunto (add-on). Similar en monotx. que CBZ y PHT*. Eficacia como adjunto en CCTCG, ataques de caída en niños con Lennox-Gastaut**. Eficacia en ausencias***. Uso concomitante con inductores enzs.(CBZ, PHT, PB, PRM). Iniciar 50mg/d x 2s. Aumentar a 50mg x2 x2s. Posteriorm. aumentar 100mg/d c/s hasta 300-500mg/d en 2 dosis divididas. Uso concomitante con VPA. Iniciar 25-50mg/d. Aumentar 25mg/d x 2s. Posteriorm. aumentar 25-50mg/d c/1-2s hasta 100-150mg/d en 2 dosis divididas. *Brodie et al. 1995; Steiner et al. 1999. **Motte et al. 1997. ***Frank et al. 1999.

212. LEV. Usos. Parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas. Estructura. Pirrolidina. S-enantiómero de  -etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida.

213. LEV. N H NH 2 O O

214. LEV. Mecanismo. Inhibe crisis parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. Antiepileptogénico? Ineficaz v/s crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. Mecanismo AE desconocido. Unión a proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A)*. Sólo se encuentra en SNC. Canales Ca ++ . Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. *Lynch et al. 2004.

215. LEV. Farmacocinética. VO absorción rápida y completa. Pico de [ ] plasmática: 1hr. Sin unión a PP. <10%. Metab. por hidrólisis (24%). Metabolito inactivo: grupo acetamida. Sin alt. de CYP. Sin interacciones con AE, anticonceptivos o anticoagulantes. Farmacocinética. Lineal: entre 500-5000mg en adultos, 20-60mg/kg/d en niños. Predecible: no requiere medir niveles plasmáticos. Estado estable: 2d. T ½: 7 hrs. Excreción renal 95%. 66% sin cambios. Ajustar si dep. Cr <80ml/min. Aumentar después de diálisis. No interacción con anticonceptivos orales, digoxina o warfarina.

216. LEV. Toxicidad. No dosis dependiente. Somnolencia, astenia, mareo, alt. ánimo. Anemia, leucopenia (3.2%), neutropenia (2.4%). Exantema: muy raro. Dosis. Niños: 10mg/kg x2 hasta 60mg/kg/d. Incremento c/2s. Adultos 1-3g/d. Usos. Parciales refractarias. Tx. adjunto. Monotx.

217. TGB. Usos. Parciales y CCTCG. Estructura. Derivado de ác. nipecótico.

218. TGB. S H 2 C CH 2 N COOH N

219. TGB. Mecanismo. Inhibe crisis límbicas y sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. Inhibe crisis por electrochoque. CA1 hipocampo: aumenta duración de corriente en sinapsis inhibitorias. Inhibe al transportador de GABA (GAT-1). Inhibe recaptura neuronal y glial.

220. TGB. Farmacocinética. VO absorción rápida. Unión imp. a PP. Metab. hepático. CYP3A. T ½ 8hrs. Uso concomitante con inductores enzs (CBZ, PHT, PB, PRM). Disminuye T ½ a 2-3hrs.

221. TGB. Toxicidad. Mareo, somnolencia, temblor. Leve-moderados. Aumenta crisis de ausencias. Usos. Parciales con o sin generalización, refractarias. Tx. adjunto. No como monotx.

222. TPM. Usos. Parciales y generalizadas. Estructura. Monosacárido sulfamato sustituido.

223. TPM. O O O O O CH 2 OSO 2 NH 2 CH 2 CH 2 H 2 C H 2 C

224. TPM. Mecanismo. Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas tónico-clínicas por kindling. Disminuye corrientes Na + en céls. granulares cerebelosas. Hiperpolarización por corrientes K + . Aumenta acción postsináptica de GABA- A . Antag. AMPA-kainato. Inhibidor leve de anhidrasa carbónica.

225. TPM. Farmacocinética. VO absorción rápida. Unión PP: 10-20%. Metab. hidroxilación, hidrólisis, conjugación: 5%. CYP 450 3A4/5. Excreción renal sin cambios. Reduce niveles de estradiol. Aumentar dosis de anticonceptivos.

226. TPM. Toxicidad. Somnolencia, fatiga, pérdida ponderal, nerviosismo. Urolitiasis. Inhibición anhidrasa carbónica. Alt. memoria verbal. Alt. en el gusto para bebidas carbonatadas.

227. TPM. Usos. Parciales y generalizadas. Eficacia similar a CBZ y VPA*. Monotx: parciales refractarias**. Monotx: generalizadas refractaria¨***. Ataques de caída y CCTCG en Sx. Lennox-Gastaut****. *Privitera et al. 2003. **Sachdeo et al. 1997. ***Biton et al. 1999. ****Sachdeo et al. 1999.

228. FBM. Estructura. Dicarbamato.

229. FBM. O O O NH 2 NH 2 O

230. FBM. Mecanismo. Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. Inhibe respuesta NMDA. Potencia GABA en toda la cél. y en neuronas hipocampo ratas.

231. FBM. Toxicidad. A. aplásica: 10 casos. Hepatotoxicidad: 18 casos. Usos. Sx. Lennox-Gastaut*. Tx. parciales y secundariam. generalizadas**. *The Felbamate Study Group in patients with Lennox-Gastaut Syndrome, 1993. **Sachdeo et al. 1992.

232. ZNS. Usos. Parciales y sec. generalizadas tónico-clónicas. Estructura. Derivado sulfonamida.

233. ZNS. O N CH 2 SO 2 NH 2

234. ZNS. Estructura: derivado de sulfonamidas. Mecanismo. Inhibe extensión tónica por electrochoque. Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas por kindling. No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. No útil v/s mioclónicas. Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. Inhibe disparo sostenido de neuronas espinales. Inhibe corriente T Ca ++ .

235. ZNS. Farmacocinética. VO absorción casi completa. Unión PP: 40%. Metab. hepático. CYP3A: glucurónido de sulfamoilacetil fenol. T ½ 63 hrs. Excreción renal sin cambios: 85%. CBZ, PHT, PB: disminuyen a ZNS. LTG: aumenta a ZNS. ZNS: poco efecto sobre los otros AE.

236. ZNS. Toxicidad. Somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo, fatiga. Urolitiasis: 1%. Inhibición anhidrasa carbónica. Reacción alérgica cruzada a sulfas. Usos. Parciales refractarias. Tx. adjunto. No como monotx.

237. VGB. Estructura: gamma-vinil-GABA. COOH NH 2

238. VGB. Mecanismo de acción. Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa Enz. de degradación. Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. Escapes terapéuticos.

239. VGB. Toxicidad. Defecto campimétrico. 30%. Irreversible. Depresión, psicosis. En animales microvacuolización mielina. Usos. Parciales y secundariam. generalizadas. Sx. West.

240. PGB Mecanismo. Unión proteína  2  canales Ca ++ voltaje dependiente. Toxicidad. Exantema papular, xerostomía. Neutropenia. Alt. digestivas. Aumento ponderal, anorexia, hipoglucemia. Disf. eréctil. Sedación, mareo, ataxia, visión borrosa, temblor, parestesias, alt. memoria. Usos. Epilepsia 3 estudios: 1052 pacientes. Dolor neuropático. Trast. generalizado de ansiedad. Trast. del sueño ?

241. PGB: propiedades químicas H 2 N COOH H CH 3 CH 3 PGB (CI-1008) AA Estructuralmente, mas no funcionalmente, relacionada con GABA. Cruza con facilidad la barrera hemato-encefálica. Pese a ser hidrosoluble. H 2 N COOH GABA

242. AE Anexos. ACZ. Mecanismo. Inhibe anhidrasa carbónica. Toxicidad. Mínima en dosis moderadas por periodos limitados. Usos. Limitados por tolerancia. Crisis de ausencia.

243. AE Anexos. Bromuros. Antiguos. Combinación de sales de Na + , K + y amonio. Reemplazan a iones Cl - intracel. por su menor tamaño. [ ] Tx: 10-15mEq/L. T ½: 12d. Excreción renal exclusiva. Alta toxicidad. Usos. Eficaces en crisis generalizadas. De los pocos utilizables en porfiria intermitente.

244. AE Anexos. RTG. Apertura de canales K + . REM. Estructura. 1,2 difenil-2-propilamina, desglicinilo. Mecanismo. Antag. NMDA. Bloq. canal Ca ++ .

245. AE Anexos. *Antag. NMDA no competitivo. **Disponible en Francia desde el año 2000. 4-6 600 REM* Variable 2000-3000 STP** 4-6 600-900 RLT 4-5 1500 LSG* 500 10-15 Flunarizina T ½ (hrs) Dosis (mg/d) AE

246. Farmacocinética: absorción. Vías de admon. VO preferencial. Rectal: urgencia de absorción rápida por la mucosa rectal. Preferible soluciones a supositorios (más lipofílicos y menos rápidos). BZD. IV. PHT, VPA, BZD, PB . DFH : solución salina (evitar cristalización) Existen formas no cristalizables: fosfenitoína IM. BZD, fosfenitoína, PB . En espera de LEV IV. *Prodilantin en Francia.

247. AE tradicionales: absorción. LP: liberación prolongada. *Si en EUA. Presentaciones IV: PHT, VPA, PB, DZP, LZP (LZP no disponible en México); otros: midazolam y propofol. Si 1-8 <100 VPA No 3-4 <100 PRM No* 10-15 95 PHT No 8 adulto 4 niño 80-100 PB No 3-7 <100 ESM Si 2-24 75-85 CBZ LP Tmax (h) Biodisp. (%) AE

248. AE nuevos: absorción. No 3.7 <100 TPM LP Tmax (h) Biodisp. (%) AE No <1 >90 PGB No 1 89 TGB No 2-3 5-59 VGB No 4.5 <100 OXC No 0.6-1.3 <100 LEV No 2-5 <100 LTG No 2-4 60 GBP No 2-6 90 FBM

249. AE BZD: absorción. No 1-4 75-100 DZP No 1-4 ≥ 80 CZP No 2 90 CLB LP Tmax (h) Biodisp. (%) AE

250. Farmacocinética: distribución. [ ] libre. No unida a pp. Puede ser distribuida. Unión a proteínas plasmáticas. Unida a pp. Evita su distribución. Modificada en: insuf. renal y hepática, embarazo, anciano. Competencia por unión a pp: interacción.

251. AE tradicionales: distribución. 69-96 0.1-0.4 VPA 25 45-60 pasa a PB 0.6-1 PRM 70-95 0.5-0.8 PHT 45-60 0.42-0.75 PB - 0.65 ESM 70-80 0.8-2 CBZ Unión pp (%) 37° Vd (L/Kg) AE

252. AE nuevos: distribución. MHD: 10-OH-CBZ 9-17 0.55-0.8 TPM 40-60 ZNS Unión pp (%) 37° Vd (L/Kg) AE 0 PGB 96 1 TGB - 0.8 VGB 40 (pasa a MHD) 0.7-0.8 OXC 0 0.5-0.7 LEV 55 0.9-1.22 LTG 0 0.9 GBP 22-25 0.75 FBM

253. AE BZD: distribución. Unión pp (%) 37° Vd (L/Kg) AE 95 DZP ≥ 86 3 CZP >85 0.9-1.4 CLB

254. Farmacocinética: metabolismo. Metab. o biotransformación. La mayoría de los AE: metab. hepático. Enz. microsomales de hepatocitos. 2 etapas: Oxidación: CYP 450. Conjugación: glucoronización. Conjugado: inerte, más polar (excreción más fácil). En gral. metabolitos menos activos. Excepto prodrogas: OXC, fosfenitoína, PRM, CLB (desmetilclobazam). Autoinducción enzimática ( CBZ ) o inhibición competitiva: interacciones.

255. Farmacocinética: metabolismo. Cinética de metabolismo. Enz. catalíticas saturables según ley de Michaelis-Menten. V = Vmax (C / (Km+ C). Sin embargo en la mayoría V y Vmax son iguales (metabolismo no saturable). Relación lineal entre dosis y nivel plasmático (cinética lineal de orden 1). Excepción PHT : metab. saturable, cinética non lineal (no previsible). Aumento de dosis prudente (aumento leve en dosis puede originar niveles plasmáticos altos). Verificación niveles plasmáticos.

256. Interacciones. Con fármacos no AE. Inductores enzs. Estrógenos/progestágenos: eficacia disminuida con el uso de inductores enz. Warfarina, calcio antag, Qt. Considerar interacciones en cada caso.

257. Interacciones con otros fármacos (no AE). Combinaciones prohibidas *inhibidor enz. **inductor enz. MHD: 10-OH-CBZ Felodipina, verapamilo (disminuye MHD) OXC** Posibles (inductor enz. leve): disminuye etinil-estradiol. TPM** Numerosas FBM* Numerosas: Saquinavir, ifosfamida PB y PRM** Numerosas PHT** Numerosas: Clozapina, dextropopoxifeno, eritromicina, estrógenos/progestágenos, HAIN, litio. CBZ Mefloquina , Zidovudina, antidepresivos imipramínicos. VPA* Otros fármacos AE

258. Interacciones con otros fármacos (no AE). *con VPA **con PHT GABAérgicos potencian el efecto depresor del SNC de otros fármacos Ninguna BZD Ninguna PGB Ninguna TGB Ninguna** VGB Ninguna* LEV Anticonceptivos disminuyen a LTG LTG Ninguna GBP No significativas ESM Otros fármacos AE

259. Interacciones. Con otros AE. Inductores enzs. (CBZ, PHT, PB, PRM). Disminuyen la [ ]. Inhibidores enzs. (VPA, FBM). Aumentan la [ ]. Ej. LTG con VPA. Interacciones de AE 2a generación: poco estudiados. En general menos efecto sobre P450: menos interacciones. Gran variabilidad individual. Afectados por inductores enzimáticos: CBZ, PHT, VPA, PB, PRM, LTG, OXC, FBM, TGB, TPM, ZNS.

260. AE tradicionales: metabolismo. Epox: epoxidación. Ox H: oxidación hepática. G: glucosidación. OH: hidroxilación. C: conjugación. FEM: feniletilmalondiamida. * Autoinducción (completa en 4-6s). PHT: metab. no-lineal No Si Ox H + C VPA Si No Paso a PB y FEM PRM Si No Ox H + G e OH + C PHT Si No Ox H + G e OH + C PB No No Ox H + C ESM Si* No Epox H + C CBZ Inductor E. Inhibidor E. Metab. o eliminación AE

261. AE nuevos: metabolismo. Ox H: oxidación hepática. G: glucoronidación. OH: hidroxilación. C: conjugación. R: renal sin cambios. * Sin autoinducción +/- Si R, 40-70% TPM No No Hepático 70% ZNS Inductor E. Inhibidor E. Metab. o eliminación AE No No <2%, R (98%) PGB No No Ox H + C, 98% TGB No No R VGB +/-* Si OH + C, 70% OXC No No OH parcial gpo. acetamida en sangre 34% R 60% LEV +/- No G sin fase 1, 90% LTG No No R 100% GBP Moderado Si Ox H + C (60%) R (40%) FBM

262. AE BZD: metabolismo. Ox H: oxidación hepática. C: conjugación Inductor E. Inhibidor E. Metab. o eliminación AE No No Modificación posición 1 ó 2 anillo diacepínico + H + C DZP No No Reducción H + acetilación CZP No No Ox H + C CLB

263. AE y enzs. microsomales. Anderson, 1998. CYP: citocromo P450. UGT: uridin-difosfato-glucoroniltransferasa NO C9,2C19 NO SI SI 2C/3A PRM NO 2C9,2C19 NO SI SI 2C/3A PHT NO 2C9,2C19 NO SI SI 2C/3A PB SI NO Débil 2C19 SI 3A4/5 OXC SI 2C9,2C19 SI 2C9 NO NO VPA SI 3A4 NO NO NO NO ZNS NO 2C19 NO NO TPM NO 3A4 NO NO NO NO TGB NO NO NO NO NO NO LEV SI NO NO NO SI NO LTG NO NO NO NO NO NO GBP ? ? NO NO NO NO ESM NO 1A2,2C8, 2C9,3A4 SI 2C9;3A CBZ Metab. por UGT Metab. por CYP Inhibición UGT Inhibición CYP Inducción UGT Inducción CYP AE

264. Interacciones entre AE a nivel de CYP450. Patsalos et al. Epilepsia 2002;43(4):365-85

265. Efecto de enfermedad co-mórbida. LTG, ZNS, OXC, TGB. CBZ, PHT, VPA Metab. afectado por alt. hepática GBP, LEV, TPM PB Metab. afectado por alt. renal - PHT, VPA Aumento fracción libre por hipoalbuminemia OXC CBZ Riesgo de aumentar hiponatremia - VPA Trast. metab: riesgo hepatotoxicidad 2a generación 1a generación Enfermedad

266. Interacciones entre AE. :aumento :disminución :sin cambio +/- : variación SR: sin relevancia clínica, pero no estudiado *: epóxido causa el efecto sufre el efecto SR SR SR SR SR SR SR SR TPM SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR TGB SR SR SR SR SR SR SR ? ? VGB SR SR SR SR SR SR SR SR SR OxC SR SR SR SR SR SR SR +/- LVT SR SR SR SR SR SR SR * LTG SR SR SR SR SR SR SR GBP SR SR SR SR SR SR * FBM SR SR SR * AVP SR SR SR SR +/- SR PMD SR SR SR DFH SR SR SR SR +/- FB SR SR SR SR SR SR SR SR SR ? ? SR ETX SR SR +/- +/- CBZ TPM TGB VGB OxC LVT LTG GBP FBM AVP PMD DFH FB ETX CBZ AE

267. Farmacocinética: excreción. T ½. Tiempo para eliminar el 50% de la [ ] después de la absorción. 2 T ½: ¾ de la molécula se elimina. 4 T ½: 15/16.

268. Farmacocinética: niveles plasmáticos. Medición de niveles plasmáticos. Existe una relación constante entre las [ ] plasmática y tisular. Sin embargo [ ] plasmática no refleja la [ ] libre. Para nuevos AE en laboratorios especializados. Indicaciones de solicitud: Inicio del Tx. Post. a ajuste de dosis. Falla Tx. Cinética no lineal. PHT . Sospecha de no cumplimiento por el paciente. Sospecha de E. colat. dosis-dependientes. No siempre correlaciona con los niveles séricos. Politx. Medición de interacciones de acuerdo a niveles plasmáticos. Clínicam. bien + niveles inadecuados: no requiere ajuste. E. colat. + niveles adecuados: requiere ajuste.

269. Farmacocinética: niveles plasmáticos. Medición de niveles plasmáticos. Momento de medición. Edo. de equilibrio. Siempre en el mismo momento del día: por convención antes de la 1a dosis matutina.

270. Farmacocinética: excreción. Medición de niveles plasmáticos. Niveles terapéuticos: basados en datos estadísticos de estudios fase III. Prevalece la clínica. No modificar dosis si existe eficacia a pesar de niveles plasmáticos infra o supraterapéuticos. Modificar dosis si existen efectos colat. a pesar de adecuados niveles plasmáticos terapéuticos.

271. Niveles séricos nuevos AE. 10-30 ZNS 10-35 OXC 10-40 LEV 2-20 LTG 4-20 GBP 1-230  g/L TGB 9-12 TPM 30-100 FBM Niveles séricos (  g/ml) AE

272. AE tradicionales: excreción. Dep: depuración FEM: fenil-etil-malondiamida *Requerido en 1as semanas por autoinducción. **Requerido por farmacocinética no-lineal, aumento de niveles séricos exponencial - 50-100/150 0.01-0.115 15-17 VPA PB y FEM 5-10 0.006-0.009 5-18 PMD 75-120 PB PRM - 10-20 niño 5-12 adulto** 0.003-0.02 24-48 PHT - 15-30 0.006-0.009 40-70 niño 50-140 adulto PB - 40-80 0.01-0.015 30-60 ESM 10-11 epóxido 5/6-12* 0.133 16-24 CBZ Metabolito activo Nivel Tx. (mg/l) Dep. (L/kg/h) T ½ (h) AE

273. AE nuevos: excreción. Dep: depuración MHD: 10-OH-CBZ *bloqueo GABA transaminasa por 24 h. No rutinario 24-60 ZNS - No rutinario 0.022-0.036 15-23 TPM - No rutinario 0.102-0.114 4-7* VGB MHD No rutinario - 4-9 (MHD) OXC - No rutinario 6.3 PGB - No rutinario 12.8 L/h 4-7 TGB - No rutinario 0.6 ml/min/kg 6-8 LEV - No rutinario 0.044-0.084 ó 39 ml/min +/- 14 24-35 monotx. 14 politx. 70 si AVP LTG - No rutinario 0.12-0.13 4-6 GBP - No rutinario 0.027-0.032 15-23 FBM Metabolito activo Nivel Tx. (mg/l) Dep. (L/kg/h) T ½ (h) AE

274. BZD: excreción. Dep: depuración - 300-450 30 ml/min (IV) 32-47 DZP - 10-30 0.03 20-60 CZP N-desmetilCLB 10-30 45 ml/min (IV) 20 CLB Metabolito activo Nivel Tx. (mg/l) Dep. (L/kg/h) T ½ (h) AE

275. E. colat. Inductores enzs. CBZ, PHT, PB, PRM. Hipermetabolismo sexo-esteroides y vit. D. Disf. reproductiva, osteopenia.

276. AE tradicionales: E. colaterales. *>en hipersensibilidad a CBZ: 25-30%. ** Más común en ancianos. ***en 20% Hiperplasia gingival*** Hirsutismo Alt. visuales Arritmias Hipotensión A. Lupus-like Teratogenicidad Hiperglucemia Osteomalacia Diabetes insípida Hipocalcemia Vértigo Ataxia Diplopía Nistagmus Sx. cerebelo-vestibular Alucinaciones Neuropatía Alt. digestivas Ictericia colestásica A. megaloblástica Agranulocitosis Trombocitopenia Linfadenopatía Hipoprotrombinemia Exantema Sx. Stevens-Johnson PHT Fatiga Astenia Apatía Teratogenicidad Hiponatremia Sedación Vértigo Diplopía Visión borrosa Nistagmus Temblor Ataxia Cefalea Amnesia Agitación Depresión Inestabilidad emocional Alt. digestivas Hepatitis Leucopenia Trombocitopenia Alergia sistémica Exantema Sx. Stevens-Johnson OXC* Xerostomía Alt. acomodación Alt. conducción Teratogenicidad Hiponatremia Sedación Vértigo Diplopía Ataxia Cefalea Irritabilidad Convulsiones Alt. digestivas Hepatitis Esplenomegalia Leucopenia Agranulociotosis Trombocitopenia A. aplásica Eosinofilia Linfadenopatía Exantema Sx. Stevens-Johnson CBZ AE Otros Metabólicos / endocrinológicos Neurológicos / psiquiátricos Gastro-int. / hepatotóxicos Hematológicos Alérgicos

277. AE tradicionales: E. colaterales Alopecia Teratogenicidad Aumento ponderal Irregularidad menstrual Ovario poliquístico Encefalopatía Temblor (posición) Sedación Ataxia Alt. digestivas Hepatitis ag. Hepatitis cr. Hiperamonemia Pancreatitis (niño) Anemia Leucopenia Exantema VPA ESM AE Fatiga Lupus-like Sedación Vértigo Cefalea Irritabilidad Euforia Alt. psiquiátricas Singultus Fotofobia Parkinsonismo Alt. digestivas Leucopenia Agranulocitosis Ttrombocitopenia Pancitopenia A. aplásica Eosinofilia Exantema Sx. Stevens-Johnson Otros Metabólicos / endocrinológicos Neurológicos / psiquiátricos Gastro-int. / hepatotóxicos Hematológicos Alérgicos

278. Barbitúricos y BZD: E. colaterales Astenia Aumento secreción bronquial Anorexia / Hiperfagia Sedación Incoordinación Disartria Ataxia Hipotonía Amnesia anterógrada Efecto paradójico (agitación, excitación, agresividad) Dependencia Apnea del sueño Convulsiones CZP DZP CLB Artralgias Enf. Dupuytren Lupus-like Osteomalacia Raquitismo Deficiencia vit. D Sedación Hiperactividad Irritabilidad Confusión Alt. equilibrio / coordinación Bradipsiquia Vértigo Nistagmus Cefalea Alt. ánimo Alt. digestivas A. megaloblástica Agranulociotosis Trombocitopenia Déficit vit. K Linfadenopatía Exantema maculo-papular PB y PRM AE Otros Metabólicos / endocrinológicos Neurológicos / psiquiátricos Gastro-int. / hepatotóxicos Hematológicos Alérgicos

279. AE nuevos: E. colaterales. *30% a veces irreversible. **Hemangiosarcoma en ratones. Reducción campimétrica* Fatiga Aumento ponderal Sedación Diplopía Temblor Cefalea Parestesias Agitación Alt. psiquiátricas VGB Sedación Temblor Ataxia Mareo Cefalea Alt. pensamiento Confusión Nerviosismo Depresión Psicosis Aumento ausencias Estupor punta-onda Alt. digestivas Equimosis espontáneas TGB Fatiga Tumorogénesis Edema perif. Incontinencia rectal y urinaria Aumento ponderal Sedación Ataxia Vértigo Nistagmus Parestesias Mioclonías Coreoatetosis Alt. digestivas GBP PGB AE Disf. Eréctil Xerostomía Tumorogénesis** Aumento ponderal Anorexia Hipoglucemia Sedación Mareo Ataxia Visión borrosa Temblor Parestesias Alt. memoria Alt. digestivas Neutropenia Exantema papular Otros Metabólicos / endocrinológicos Neurológicos / psiquiátricos Gastro-int. / hepatotóxicos Hematológicos Alérgicos

280. AE nuevos: E. colaterales. *Mortalidad 30%. **10%. ***Niños: 0.8%, adultos 0.3%. ****Necrolisis epidérmica tóxica Astenia Infección Sedación Aturdimiento Ataxia Vértigo Diplopía Cefalea Depresión Labilidad emocional Hostilidad Insomnio Psicosis Alt. digestivas Anemia Leucopenia Neutropenia Exantema LEV Astenia Artritis Anorexia Diplopía Vértigo Incoordinación Ataxia Visión borrosa Temblor Cefalea Somnolencia Insomnio Irritabilidad Agresividad Alt. digestivas Citolisis hepática Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia CID Exantema maculo-papular** Sx. Stevens***- Johnson Sx. Lyell**** LTG Fatiga Pérdida ponderal Insomnio Alt. comportamiento Alt. ánimo Alt. digestivas Hepatitis ag. fulminante* Aplasia medular* Exantema Sx. Steven-Johnson FBM AE Otros Metabólicos / endocrinológicos Neurológicos / psiquiátricos Gastro-int. / hepatotóxicos Hematológicos Alérgicos

281. AE nuevos: E. colaterales. *1%.**3%. ***Necrolisis epidérmica tóxica Fatiga Oligohidrosis Rinitis Anorexia Pérdida ponderal Litiasis renal* Somnolencia Mareo Ataxia Alt. pensamiento Nerviosismo Irritabilidad Fotosensibilidad Paranoia Depresión Exantema** Sx. Stevens Johnson Sx. Lyell*** ZNS Fatiga Astenia Miopía aguda Glaucoma ángulo abierto Oligohidrosis Pérdida ponderal Litiasis renal. Ác. metab. Sedación Confusión Ataxia Mareo Alt. equilibrio Diplopía Cefalea Bradipsiquia Bradicinesia Disgeusia Parestesias Alt. lenguaje / elocución Nerviosismo Irritabilidad Labilidad emocional Depresión Ansiedad Psicosis Alt. digestivas TPM AE Otros Metabólicos / endocrinológicos Neurológicos / psiquiátricos Gastro-int. / hepatotóxicos Hematológicos Alérgicos

282. AE: Respuesta e indicaciones. Control completo de crisis: 50%. Mejoría significativa: 25%. Privilegiar monotx. No respuesta con niveles séricos óptimos: monotx. con otro fármaco. Politx. Crisis de 2 ó más tipos. E. colat. Alt. SNC. Anemia aplásica: BH. Hepatotoxicidad: insuf. hepática: PFHs.

283. Tx. Crisis parciales nuevo Dx. 1a generación 2a generación Otros: PRM, VGB, PGB, FBM. 1a línea de acuerdo a evidencias PB, PRM, FBM: 3a línea x E. colat. PHT eficacia para 1a línea pero limitado por E. colat. GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV CBZ VPA PHT PB Sec. generalizada GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV CBZ VPA PHT PB Compleja GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV CBZ PHT VPA PB Simple

284. Tx. Crisis generalizadas nuevo Dx. 1a generación 2a generación 1a línea de acuerdo a evidencias Otros: PRM. GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV VPA CBZ PHT PB CCTCG LEV TPM LTG VPA CZP Mioclónicas LTG ZNS ? LEV ESM VPA CZP Ausencias

285. Tx. add-on crisis parciales refractarias. Todos considerados nivel A de recomendación. *eficaces como monotx (nivel A). **eficaz como monoterx (nivel B). Evidencia insuficiente: GBP, TGB, ZNS, LEV (nivel U). Niños: probablem. AE 2a generación (GBP, LTG, TPM, OXC) igualm. eficaces en niños que en adultos (nivel A). No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U). Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS. OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Secundariam. generalizada OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Compleja OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Simple 2a generación Crisis

286. Tx. add-on crisis generalizadas refractarias. *eficaz en CCTCG (nivel A). GBP ineficaz en CCTCG aunque eficaz en crisis mixtas (CP y CCTCG). Evidencia insuficiente: GBP, LTG, OXC, TGB, LEV o ZNS (nivel U). Niños: probablem. los AE 2a generación (GBP, LTG, TPM, OXC) son igualm. eficaces en niños que en adultos (nivel A). No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U). Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS. LTG y TPM son eficaces en crisis idiopáticas generalizadas en adultos y niños, aunque evidencia limitada. LTG, OXC, TPM*, TGB, ZNS, LEV CCTCG Segunda generación Crisis

287. AE: indicaciones.

288. Eficacia en crisis parciales. Estudio*. Pacientes con Dx. nuevo de epilepsia. 470 pacientes. Libre-crisis 1er AE 47% 2do AE 13% “ Kitchen Sink” 3-5% No hay “bala mágica”. 2 poblaciones**. Respondedor. Médicam. intratable. Si no está libre-crisis post. a 1er AE. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsia 2001;42:1255-60. **Brodie MJ, Kwan P. Neurology 2002;58(suppl 5):S2-8.

289. 1 AE 2-3 AE Buen control 70% Control insatisfactorio 30% Control aceptable 15% Control insatisfactorio 15% Refractario a todo 10% Qx. epilepsia 5% AE experimentales pocos Mattson RH. Neurology 1998;51(suppl 4):S15-20.

290. Indicaciones y contraindicaciones. P: parciales. M Alergia hidantoínas Uso de saquinavir Ausencias, mioclónicas P, CCTCG PHT M Alergia suximidas Ausencias Mioclónicas Atónicas ESM M Alergia CBZ / OXC Hipoplasia medular Porfiria ag. intermitente Bloqueo A-V Ausencias, mioclónicas P, CCTCG CBZ y OXC M Alergia AVP Hepatitis ag. o cr. Porfiria hepática P, CCTCG Ausencias Mioclónicas Sx. West VPA Monotx v/s add-on Contraindicaciones Indicaciones AE

291. Indicaciones y contraindicaciones. *Inyectable en Status epilepticus (eficacia alta y transitoria) M Alergia barbitúricos /PMD Porfiria Insuf. resp. severa Intolerancia gluten Lactancia Todas excepto ausencias PB y PRM A Alergia BZD. Insuf. resp. SAOS Insuf. hepática severa Toda forma fármaco-resistente Sx. West Ausencias Mioclónicas Status epilepticus* BZD CLB CZP DZP y LZP Monotx v/s add-on Contraindicaciones Indicaciones AE

292. Indicaciones y contraindicaciones. P: parciales. A Alergia TGB Insuf. hepática severa P con / sin gralización TGB A M: Sx. West Alergia VGB P con / sin gralización resistente a otros AE Sx. West VGB M Alergia GBP P con / sin gralización CCTCG GBP Monotx v/s add-on Contraindicaciones Indicaciones AE

293. Indicaciones y contraindicaciones. *No aprobado por la AAN y la Sociedad Americana de Neurología como monotx. P: parciales. SLG: Sx. Lennox-Gastaut A Alergia ZNS Alergia a sulfas P Ausencias ? ZNS Uso restringido (inicio en hospital) Alergia FBM Alt. hematológicas Alt. hepáticas P SLG fármaco-resistente FBM A M ?* Alergia LVT / derivados de pirrolidinas P con / sin gralización Mioclónicas Ausencias LEV A Alergia PGB P PGB M Alergia TPM P con / sin gralización CCTCG SLG Mioclónicas TPM M: >12a Alergia LTG Todas incluyendo ausencias, mioclónicas, CCTCG y SLG LTG Monotx v/s add-on Contraindicaciones Indicaciones AE

294. Indicación. + + + + CLB + + + + CZP 0 0 0 + VGB - - + + OXC ? ? ? + PGB ?+ ?+ ?+ + LEV ?+ ?+ ?+ + ZNS ? ? ? + TGB ?+ ?+ + + TPM +/- + + + LTG ?- 0 ?+ + GBP ?+ ?+ ?+ + FBM 0 + 0 0 ESM ?+ 0 + + PRM ?+ 0 + + PB + + + + VPA - - + + CBZ - - + + PHT Mioclónica Ausencia CCTCG Parcial o 2a gralizada AE

295. Tx. epilepsias focales*. Idiopáticas * AE nueva generación son mejor tolerados VPA o CBZ Primaria lectura VPA o LTG (1a) CBZ (2a) Benigna infancia paroxismos occipitales No Tx. BZD dosis bajas. VPA Benigna infancia paroxismos rolándicos

296. Tx. epilepsias focales*. Sintomáticas Criptogénicas * AE nueva generación son mejor tolerados **Uso de AE en función de la localización requiere más estudios Todos AE excepto ETX. CBZ, OXC, LTG, GBP (1a) Lobares** Politx. Ig IV, plasmaféresis Sx. Kojewnikow (parcial continua) Encefalitis Rasmussen Similar a sintomáticas lobares

297. Tx. epilepsias generalizadas. Idiopáticas Benignas neonatales: BZD ; Mioclónicas y ausencias: VPA (LTG) ; Otras alternativas: TPM, LEV VPA Mioclónica benigna infancia VPA (1a) LTG o VPA + LTG (2a) ETX, BZD (3a) Mioclónica juvenil VPA y/o LTG Modalidad específica (reactiva) VPA y/o LTG Ausencia adolescencia VPA y/o LTG Ausencias infancia VPA y/o LTG Gran Mal del despertar BZD temporalm. Neonatales benignas BZD temporalm. Neonatales familiares benignas

298. Tx. epilepsias generalizadas. Criptogénicas o sintomáticas* *La mayoría de los AE Mioclónicas y ausencias: VPA **:1a línea. Otros Sx. West no basados en evidencias: TPM, CZP, ZNS. Otros SLG no basados en evidencias: CLB, CZP y ZNS. VPA Ausencias mioclónicas VPA Mioclono-astática (Sx. Doose) VPA LTG FBM Sx. Lennox-Gastaut VGB**, Esteroides, VPA, BZD ACTH. Sx. West

299. Presentación comercial. Caps. 250 mg Jarabe 250mg/5ml, Amp. 100mg/1ml Grag. 150 y 300mg Depakene Leptilan Valproato Na + Comp 250 y 500 mg Caps. 125 mg Epival Epival sprinkle Valproato semisódico Comentarios Presentación Nombre comercial AE

300. Presentación comercial. Tab. 200 y 500mg Sol. 10 y 20g /100ml Susp.4g/100ml Tab. 400mg Supositorio 200 y 400mg Sobre 200 y 400mg Tab. 600mg Tab. 200, 400, 500mg Tab. 200mg Tab. 200mg. Atemperator Atemperator LP Criam Pimiken Sulcosid Valproato Mg + Comentarios Presentación Nombre comercial AE

301. Presentación comercial. Incremento lento de dosis Comp. 200 y 400mg Grag. 200 y 400mg Susp. 2g/100ml (5ml/100mg) Grag. 200 y 400mg Tab. 200 y 400mg Tab. mast. 100mg Tab. 200 y 400mg Susp. 2g/100ml Tab. 200mg Tab. 200mg Tab. 200 y 400mg Tab. 200mg Tegretol Tegretol LC Neugeron Neugeron LP Neugeron S Carbazina Carbazep Clostedal Neurolep CBZ Comentarios Presentación Nombre comercial AE

302. Presentación comercial. Farmaco-cinética no lineal Efectos estéticos No sedante Tab. 100 mg Tab. 30 y 100mg Caps. 100mg Susp. 750mg/100ml (5ml/37.5mg) Amp. 250mg Amp. 250mg Tab. 100mg Susp. 750mg/100ml Amp. 250mg Fenidantoin S Fenitron Epamin Epamin SP Fimiken Hidantoina PHT Tx. ausencias en contraindicación de AVP o LTG Caps. 250mg Zarontin (Francia) ESM Incremento lento de dosis Tab. 300 y 600mg Susp. 6g/100ml Grag. 300 y 600mg Trileptal Deprectal OXC Comentarios Presentación Nombre comercial AE

303. Presentación comercial. Transformación a PB. Comp. 250mg Mysoline PRM Barato. No como 1a línea Comp. 100mg Comp. Comp. 10, 50, 100mg Alepsal Alepsal compuesto Gardenal (Francia) PB Comentarios Presentación Nombre comercial AE

304. Presentación comercial. Comp. 2mg Sol. (gotas) 2.5mg/1ml Tab. 2mg Tab. 2mg Rivotril Kriadex Kenoket CZP Comp. 10 y 20mg Frisium Urbanyl (Francia) CLB Comentarios Presentación Nombre comercial AE

305. Presentación comercial. Adepsique: DZP 3mg, amitriptilina 10mg, perfenacina 2mg Esbelcaps: DZP 6mg, fenproporex 22.4mg Qual: DZP 2mg, dextropopoxifeno 50mg, paracetamol 200mg Comp. 5 y 10mg Amp. 10mg/2ml Tab. 5 y 10mg Tab. 5 y 10mg Tab. 5 y 10mg Valium Valium 10 Ortopsique Alboral Diapanil DZP Comentarios Presentación Nombre comercial AE

306. Presentación comercial. Caps. 75, 150 y 300mg Lyrica PGB Tolerancia Tab. 250mg Tab. 250mg Diamox Acetadiazol ACZ No sedante Eficaz en E. parciales Comp. 500mg Sabril VGB Incremento lento de dosis Comp. 5, 10, 15mg Gabitril (Francia) TGB Tolerancia Caps. 300 y 400mg Tab. 600 y 800mg Gel 100, 300 y 400mg Neurontin Neurontin gel (Francia) GBP Comentarios Presentación Nombre comercial AE

307. Presentación comercial. Zonegran (EUA) ZNS Inicio en hospital Comp. 400, 600mg Susp. 600mg/5ml Taloxa (Francia) Felbatol (EUA) FBM Buena relación eficacia/tolerancia Posible aumento en espectro Poca experiencia Tab. 250, 500 y 1000mg Keppra LEV Tolerancia Tab. 25 y 100mg Caps. 15 y 25mg Comp. 50, 100, 200mg Gel 5 y 25mg Topamax Topamax sprinkle Epitomax (Francia) TPM Incremento lento de dosis No sedante Buena relación eficacia/tolerancia Espectro amplio Tab. Dispersable 5, 25, 50 y 100mg Lamictal Protalgine LTG Comentarios Presentación Nombre comercial AE

308. Prescripción AE 1a generación. *Más alta en CP que en generalizadas idiopáticas. Dosis dividida en # tomas Dosis AE 1a generación 2-3 (VO) 0.1-0.2 mg/kg/d IV 5-15 mg/d VO DZP 1-3 0.05-0.1 mg/kg/d CZP 2-3 40-60 mg/d CLB 2 10-20 mg/kg/d PRM 1-2 2-3 mg/kg/d PB 2 20 mg/kg/d ESM 2-3 2-6 mg/kg/d 200-500mg/d PHT 2 (LP) 10-15 mg/kg/d, 600-1200mg/d CBZ 2-3; 1-2 (LP) 15-40 mg/kg/d 1-3g/d* VPA

309. Prescripción AE 2a generación. *hasta 3600mg/d en dolor neuropático, estudios principales basados en evidencias dosis <1800mg/d. **150mg/d con uso concomitante de VPA. ***300-1000mg/d como Tx. adjunto. ****No dif. admón. entre 2 ó 4v/d . Dosis dividida en # tomas Dosis AE 2a generación 1 20mg/kg 100-400/600mg/d ZNS 2-3 15mg/kg/d 1200-3600 mg/d FBM 2 1-3 g/d LEV 2 100/200-600/1000 mg/d*** TPM 1-2 300-500 mg/d** LTG 2 150-600mg/d PGB 1-2 1-3 g/d VGB 2-4**** 16/32-56/64 mg/d TGB 3 600-1800/4800 mg/d* GBP 2 600/900-2400 mg/d OXC

310. Prescripción AE misceláneos. 3 250-1000mg/d ACZ Dosis dividida en # tomas Dosis AE 1a generación

311. Prescripción AE 1a generación. *Si niveles séricos <10mg/L. ** Si niveles terapéuticos. ***En ancianos. ****Más alta en CP que en generalizadas idiopáticas. # tomas Dosis promedio final buscada niños Dosis promedio final buscada adultos Dosificación progresiva semanal Dosis inicial AE 1a generación 2-3 (VO) 0.1-0.2 mg/kg/d IV 5-15 mg/d VO DZP 1-3 0.05-0.1 mg/kg/d CZP 2-3 40-60 mg/d CLB 2 10-20 mg/kg/d PRM 1-2 2-3 mg/kg/d PB 2 20 mg/kg/d ESM 2-3 2-6 mg/kg/d 200-500mg/d 100mg/d* 30-50mg/d** 10mg/d*** 300mg/d PHT 2 (LP) 10-15 mg/kg/d, 600-1200mg/d 5-10mg/kg/d 200mg/d 10-15mg/kg/d 400mg/d CBZ 2-3; 1-2 (LP) 15-40 mg/kg/d 1-3g/d**** 250-500mg/d 500mg/d VPA

312. Prescripción AE 2a generación. *hasta 1800mg/d en dolor neuropático, estudios principales basados en evidencias dosis <1800mg/d. **1-3mg/kg/d en uso concomitante con VPA, 1-5mg/kg/d en uso concomitante VPA + inductor enz (CBZ, PHT, PB). ***150mg/d con uso concomitante de VPA. ****300-1000mg/d como Tx. adjunto. *****No dif. entre admón. 2 ó 4v/d. ******c/2s. # tomas Dosis promedio final buscada niños Dosis promedio final buscada adultos Dosificación progresiva semanal Dosis inicial AE 2a generación 1 20mg/kg 100-400/600mg/d 100mg/d****** 100mg/d ZNS 2-3 15mg/kg/d 1200-3600 mg/d FBM 2 40mg/kg/d 1-3 g/d 500mg/d 500mg/d LEV 2 6mg/kg/d 125-400mg/d 100/200-600/1000 mg/d**** 25-50mg/d 25-50mg/d TPM 1-2 5-15mg/kg/d** 300-500 mg/d*** LTG 2 150-600mg/d PGB 1-2 1-3 g/d VGB 2-4***** 16/32-56/64 mg/d 4mg/d 4mg/d TGB 3 23-35mg/kg/d 600-1800/4800 mg/d* GBP 2 30-46mg/kg/d 600/900-2400 mg/d 300mg/d 300mg/d OXC

313. Prescripción A misceláneos. # tomas Dosis promedio final buscada niños Dosis promedio final buscada adultos Dosificación progresiva semanal Dosis inicial AE 2a generación 3 250-1000mg/d ACZ

314. Decisión: inicio de Tx. Dx. seguro: clínica, EEG, neuroimagen. Buscar y corregir etiología. Estructural o metabólica. Rara vez es urgente inicio de Tx. Preferible esperar a estudio Dx. y etiológico. Incremento de dosis en 1-8S. 1a crisis: No es igual a epilepsia*. Repetición de crisis: definición clásica. Interrogatorio intencionado hacia crisis previas inapercibidas o semiología atípica. *Propuesta de nueva definición.

315. Decisión: inicio de Tx. Tx. si 2 ó más crisis. Riesgo de recurrencia: 70%. Excepciones: Benigna infancia paroxismos rolándicos. No Tx. Desaparece siempre en la adolescencia. Mujer joven con plan de embarazo. Tipo y gravedad de crisis (ej. CCTCG) v/s riesgo de malformación fetal. Riesgo de no cumplimiento*. Alcoholismo. Personas sin domicilio. *Buscar medidas de lograr apego al Tx. (trabajadora social)

316. Decisión: inicio de Tx. Crisis única. Riesgo de recurrencia. 27-52%. 6m: 50%, 2a: 80%. Joven, sin Hx. familiar epilepsia, EEG, IRM y EF nls. Recurrencia a 1a: 15%. Mismo riesgo de E. colat. Joven, Hx. familiar epilepsia, EEG, IRM o EF anls. Recurrencia a 1a: 60%.

317. Decisión: inicio de Tx. Crisis única. Riesgo de recurrencia. Factores de recidiva 1a crisis EEG Nl (niño): 25%. Anl: 54%. Adulto: controversial. Ignorancia sobre patrón predictivo. Hauser et al: punta-onda generalizada: > riesgo puntas focales: < riesgo.

318. Decisión: inicio de Tx. Crisis única. Riesgo de recurrencia. Factores de recidiva 1a crisis Etiología Sintomática: > riesgo relativo (1.8:1 en rel. a criptogénicas). Malformación del desarrollo cortical. Esclerosis hipocampal. Neoplasia intracerebral. Malformación vascular. Niño: antecedente de patología cerebral, encefalopatía, retraso mental, déficit motor. Horario de presentación Adulto: nocturnas. Duración Niño: sin relación. Adulto: larga duración.

319. Decisión: inicio de Tx. Crisis única. Características paciente. Difícil explicar al paciente conducta necesidad de esperar una 2da crisis para iniciar Tx. Tomar en cuenta del paciente: Nivel de ansiedad. Capacidad de comprensión y aceptación. Profesión y riesgo.

320. Decisión: inicio de Tx. Crisis única. Influencia del Tx. sobre evolución de la epilepsia. 2 estudios prospectivos aleatorizados: reducción 50% riesgo de recurrencia si Tx. de 1a crisis v/s placebo. Seguimiento a 5a: misma tasa de recurrencia.

321. Decisión: inicio de Tx. Crisis única. Carácter provocado o no. Ingesta / abstinencia OH. Abstinencia BZD. Uso tóxicos. Alt. metabólica (hipoglucemia, hipocalcemia). Fiebre (infancia). Evitar factor desencadenante. No requiere AE crónico.

322. Decisión: inicio de Tx. Crisis única. SI: Epilepsia sintomática. EEG anl. Profesión o situación social de riesgo. Ansiedad imp. NO: Crisis provocada. Sin etiología. EEG nl.

323. Decisión: Tx. 1a intención. De acuerdo al Sx. Parciales y generalizadas: Difs. mecanismos fisiopatológicos. Farmaco-reactividad específica. AE indicados en parciales pueden agravar generalizadas de ausencia y mioclónicas.

324. Decisión: Tx. 1a intención. De acuerdo a tolerancia. AE nueva generación: mejor tolerados Monotx: 1a intención. Tomar en cuenta antecedentes médicos, co-medicación, contracepción Evitar inductores enzimáticos. Aumento de dosis lento. No dudar cambiar AE si efectos colat. invalidantes para el paciente (aún si menores para el médico). BH, PFHs. Costo. En ausencia de seguridad social: privilegiar AE tradicionales.

325. Decisión: Tx. 1a intención. Privilegiar monotx. Iniciar a dosis bajas. Progresar lento. Intervalos apropiados. Monitorizar [ ] plasmática. Reducir lento. Ventajas: menor interacción, E. colat. y costo.

326. Decisión: Tx. 2a y 3a intención. Privilegiar monotx. de substitución. Biterapia racional. En duda del Sx: VPA. Amplio espectro No agrava otro tipo de crisis Globalm. bien tolerado. Tomar en cuenta el Sx. y perfil del paciente. Mujer joven en edad reproductiva y contracepción. Co-medicación. Anciano.

327. Tx: recomendaciones. Monotx. 2do AE. Disminuir gradualm. el 1er AE. a menos que exista toxicidad. Minimizar riesgo de recurrencia o status epilepticus . Mecanismo acción distinto. Respuesta con 2do o 3er AE: 14%*. Politx. racional. Diferente mecanismo acción. Ej; inactivador de canal Na + + GABAérgico. Diferentes E. colat. Sin interacción entre ellos. Ventaja de nuevos AE. Respuesta: 3%*. *Kwan & Brodie, 2000.

328. Tx: recomendaciones. Duración Tx. 2a. y posteriorm. intento de suspensión gradual (meses). Libre de crisis: 2/3. Recurrencia. Recurrencia frec. Hx. familiar epilepsia, EEG, EF o neuroimagen anls (epilepsia sintomática), crisis refractarias a Tx, inicio en adulto. Riesgo recurrencia: 50%. Recurrencia infrec. Epilepsia idiopática o criptogénica, EEG nl, inicio en la infancia, fácil control. Riesgo recurrencia: 25%. Inicio >12a, crisis febriles atípicas, ciertos Sx. como EMJ. Recurrencia 50-80% en 1os 4-6m. La mayoría en el 1er año. Mejor intentar susp. en adolescencia o adulto jóven (menor posibilidad de desempleo y menos obligaciones financieras).

329. Tx: recomendaciones. CBZ, PHT, PB, PRM eficaces en parciales y sec. generalizadas*. N= 622, seguimiento 1-6a. Disminución libido e impotencia. CBZ 13%, PB 16%, PHT 11%, PRM 22%. PMD más efectos colat. CBZ v/s VPA** N= 480, seguimiento 1-5a, pacientes que permanecieron en el estudio. CBZ más eficaz en CPC. CBZ más exantema. VPA más temblor y aumento peso. VPA mejor control de sec. generalizadas tónico-clónicas. CBZ y PHT: 1a elección en parciales. PB y VPA también eficaces. *Mattson et al. 1985. **Mattson et al. 1992.

330. Tx: recomendaciones. AE tradicional y nuevos AE: control similar*. AE nuevos: Ventajas: menos interacciones y E. colat. Desventajas: menos experiencia, mayor costo. GBP, LTG, TGB, TPM**. Mejor TPM. Sin embargo requirieron dosis muy alta. GBP, LTG, TPM: parciales y mixtas. American Academy of Neurology & American Epilepsy Society***. No aceptación aún por FDA. *Kwan & Brodie, 2000. **Cramer et al Epilepsia 1999. ***French et al. 2004.

331. Tx: recomendaciones. Ausencias. ETX, VPA igualm. efectivos: 50-75%*. Si tónico-clónica concomitante: VPA. CZP: ausencias + mioclónica. Tolerancia: preferible otros AE. LTG: eficaz**. Aún no aprobado por FDA. Mioclónicas. VPA. Incluyendo EMJ: ausencias, CCTCG, mioclónicas. *Mikati & Browne, 1988. **French et al. 2004.

332. Actitud frente a una crisis. Retirar objetos que pudieran dañar. Posición de seguridad. Decúbito lat. Una vez que la fase convulsiva ha terminado. Vigilancia simple en postictal. Avisar a la ambulancia en caso de Status epilepticus (>5’), traslado al hospital. Crisis parcial. Observar semiología. Determinar interacción verbal (grado de conciencia y lenguaje).

333. Actitud frente a una crisis. Evitar: Contención. Introducción de objetos entre las arcadas dentales Riesgo para el paciente. Lx. mandibular, lesión buco-dental, vómito y broncoaspiración. Riesgo de la persona que asiste: mordedura. Aplicación de BZD al final de la crisis. Excepto si el intervalo entre crisis es muy corto. Llevar sistemáticam. al hospital. Paciente con Dx. de epilepsia ya determinado, sin signos de gravedad, crisis habitual.

334. Seguimiento general. Causa más frec. de falla del AE: incumplimiento. Monitorizar [ ] plasmática*. Calendario de crisis. Menor # de AE a menor dosis posible. Antes de cambiar de AE, alcanzar dosis máxima tolerada. Prudente introducción (nuevo) y retiro (antiguo) de AE. Si politx. imp: disminuir a 2-3 AE. Hospitalizar de ser necesario. No dudar cambiar AE si efectos colat. imp. para el paciente aún si Tx. eficaz. Monitorizar. EF. BH con recuento plaquetario**. PFHs*. EEG*. Neuroimagen***. *Sin embargo es inútil multiplicar los niveles plasmáticos y EEG innecesarios. **Al menos 1v/a. Con mayor frecuencia si intolerancia o adaptación del Tx. ***Cuando se considere necesario.

335. Modificaciones de la vida cotidiana. Evitar. Manejo de vehículos. Se requieren 6-12m libre de crisis para permitirse. Dependiendo de las consideraciones legales del país. Natación solo. Baño sin un miembro de familia o amigo cerca. Uso de objetos peligrosos. Otras situaciones de riesgo: lugares con gran altitud. Precipitantes: OH, drogas ilícitas, privación sueño, estrés severo.

336. Tx: formas especiales. Febriles. 2-4%. Recurrencia: 25-33%. Des. epilepsia: 2-3%. 6v más que la población gral. Mayor riesgo (10%): enf. neurológica, retraso del desarrollo, Hx. familiar de epilepsia, convulsión febril complicada. Complicada: >15’, unilat, 2da crisis el mismo día. Profilaxis: No indicada en crisis no complicadas*. Complicada: DZP rectal. *Freeman, 1992.

337. Tx: formas especiales. Niños. Espasmos mioclónicos infantiles + hipsarritmia. Refractarios a Tx. Corticotropina o glucocorticoides. VGB*. Cuidado con defecto campimétrico**. Descrito en adultos. Irreversible en el 30%. AVP: eficaz en algunos. Lennox-Gastaut. Crisis atónicas, tónicas, CCTCG, mioclónicas, ausencias atípicas. LTG, TPM, FBM. *Appleton et al. 1999. **Miller et al. 1999.

338. Tx: formas especiales. Status epilepticus : Mortalidad adultos: 20%*. Tx. temprano disminuye riesgo de des. crisis refractarias y daño cerebral permanente. Tx. hipotensión arterial e hipoventilación. Tx. IV. No IM: pobre absorción. Eficacia global Tx: 44-65% BZD: DZP 0.2mg/Kg, LZP 0.1mg/Kg. LZP: mejor que DZP por T ½ mayor. LZP: mejor que PHT sola. PHT: 15-20mg/Kg. Exitoso 41-90%. PB: 20mg/Kg. *Lowenstein & Alldredge, 1998.

339. Tx: formas especiales. Profilaxis parciales. Post. a trauma: controversial. VPA: altam. efectivo seguido x PB y BZD. PHT y CBZ no.

340. Tx: formas especiales. Embarazo. La epilepsia no es contraindicación. La frecuencia de crisis no es riesgo de malformación. Riesgo de lesión fetal en caso de caída materna. Riesgo de hipoxia fetal en caso de Status epilepticus de tipo CCTCG.

341. Tx: formas especiales. Embarazo. Efecto del embarazo sobre la epilepsia. Exacerbación: 25%. Epilepsias severas. Inicio y fin del embarazo. Factores farmacocinéticos. Aumento: Vd, metab. hepático, eliminación renal, ponderal. Disminución absorción. Factores hormonales. Vómito. Reducción drástica de dosis o # de AE. Aumento de ansiedad y problemas del sueño. Falta de cumplimiento en el Tx. Niveles plasmáticos iterativos.

342. Tx: formas especiales. Embarazo. Efecto del embarazo sobre la epilepsia. Mejoría: 25%. Factores farmacocinéticos. Aumento de la fracción libre por disminución en unión a pp. Edo. de relajación. Sin cambio: 50%.

343. Tx: formas especiales. Embarazo. Interferencia con anticoncepción. Falla 3.1/100a (v/s 0.7 en no-epilépticas). CYP3A4. PB, CBZ, PHT, OXC, TPM: aumentan metab. estrógenos. Embarazo no planeado, metrorragia: con minidosis estrógenos (<50  g)*. VPA, GBP, LTG, LEV, TGB, ZNS: no alt. metab. anticonceptivos. Alt. vit K. Profilaxis: vit. K 10mg/d durante último mes de gestación. Morrell MJ. Neurology 1998;51 (5 Suppl 4):S21-7.

344. Tx: formas especiales. Embarazo. Teratogenicidad AE. Teratogenicidad en animales. Aumenta riesgo 2v*. 4-8% (v/s 2-4% en no-epilépticas). Riesgo aceptable: 90% embarazos nls con nacimientos nls. AE tradicionales: riesgo de malformaciones Más que aditivas. 2 AE: 5.5%. 3 AE: 11%. 4 AE: 23%. Pocos datos en humanos sobre AE nueva generación. Prudencia. LTG: 200 mujeres embarazadas: sin riesgo. *Meadows, 1968.

345. Tx: formas especiales. Embarazo. Teratogenicidad AE. VPA: 5.9-10.7-13%. PB: 6.5%. LTG: 2.1-2.9-5.6%. CBZ 2.3-4.5%. UK, USA, Australian pregnancy registries .

346. Tx: formas especiales. Embarazo. Teratogenicidad AE. Defectos cardiacos. Alt. tubo neural. Alt. dismórficas. Hipertelorismo, pliegue epicanto, hipoplasia digital distal. Teratogénicos: PHT, PB, CBZ, VPA, PRM, trimetadiona. Trimetadiona el más teratogénico. VPA: espina bífida (2%, 20v más). CBZ y PHT (epóxidos): defectos craneofaciales, hipoplasia lecho ungueal, retraso desarrollo.

347. Espina bífida: La madre recibía VPA + CBZ

348. Tx: formas especiales. Embarazo. Monotx. La menor dosis posible. Dosis divididas. Evitar trimetadiona y VPA. Rp. ác. fólico: 2-4mg/d. 2a libres de crisis y deseo de embarazo futuro: intentar susp. AE.

349. Tx: prospectos. Inmunoterapia en encefalitis Rasmussen. Investigación genética. Surgimiento nuevos AE. Usos PGB.

350. Tx. epilepsia 1a crisis Estudios: EEG, imagen Abstención Tx. 2a crisis Dx. Sx. Generalizadas Parciales ? Monotx: VPA, LTG Monotx VPA Monotx: CBZ, GBP, LTG, OXC, VPA Remisión. Suspensión Tx. con el tiempo Monotx substitución*** CCTCG Bitx racional: VPA + LTG Bi-tritx racional: VPA o LTG + TPM, ETX, BZD Qx. si epilepsia parcial Monotx substitución*** *EEG, sintomática, situación paciente. **(F): Falla; revisar Dx, cumplimiento, tolerancia. ***Mismos AE considerados previamente. Bitx racional: CBZ + TPM, LTG, GBP, OXC, PHT, LEV, TGB, VGB, PGB Bi-tritx racional Factores riesgo* F F F F F F F F Factores riesgo*