RESTRICCION DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO

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Fisiopatología de la restricción del crecimiento fetal derivada de la
placenta
Graham J. Burton, MD, DSc; Eric Jauniaux, MD, PhD, FRCOG
Introducción
La cinética del crecimiento placentario y fetal están
estrechamente interrelacionadas y son características
importantes que predicen la salud posnatal y, en
particular, las adaptaciones cardiovasculares en la
infancia. 1,2
Fetal
el crecimiento depende de la disponibilidad de
nutrientes, que a su vez está relacionada con la
dieta materna, el suministro de sangre
uteroplacentaria, el desarrollo de las vellosidades
placentarias y la capacidad del trofoblasto velloso y
la circulación fetoplacentaria para transportar estos
nutrientes. Al nacer, la relación de peso
fetoplacentario da una indicación retrospectiva de la
ef fi de la placenta para apoyar el crecimiento del feto
y estima los riesgos potenciales de enfermedades
crónicas en la vida posterior a través de la
programación del desarrollo. 2,3
La restricción del crecimiento fetal (FGR) es de fi nido
como el fracaso del feto para alcanzar su potencial
de crecimiento determinado genéticamente. 4 La FGR
puede tener muchas causas, pero se cree que la
mayoría de los casos que no están asociados con
malformaciones congénitas fetales, anomalías
genéticas fetales o etiología infecciosa surgen del
compromiso de la circulación uterina hacia la
placenta. Suf fi dilatación ciente de la circulación
uteroplacentaria
La restricción del crecimiento fetal relacionada con la placenta surge principalmente debido a la remodelación deficiente de
las arterias espirales uterinas que irrigan la placenta durante el embarazo temprano. La mala perfusión resultante induce
estrés celular dentro de los tejidos placentarios, lo que conduce a la supresión selectiva de la síntesis de proteínas y a la
reducción de la proliferación celular. Estos efectos se agravan en los casos más graves por el aumento del infarto y el
depósito de fibrina. En consecuencia, hay una reducción en el volumen de las vellosidades y el área de superficie para el
intercambio materno-fetal. Se produce una desregulación extensa de la expresión génica impresa y no impresa, que
afecta el transporte placentario y las funciones endocrinas, metabólicas e inmunitarias. Los cambios secundarios que
implican la desdiferenciación de las células del músculo liso que rodean las arterias fetales dentro de las vellosidades del
tallo placentario se correlacionan con el flujo sanguíneo de la arteria umbilical telediastólica ausente o invertido y con una
reducción del peso al nacer. Muchos de los cambios morfológicos, principalmente las lesiones vasculares
intraplacentarias, pueden obtenerse imágenes mediante ecografía o exploración de imágenes por resonancia magnética,
lo que permite seguir in vivo su desarrollo y progresión. Los cambios son más graves en los casos de restricción del
crecimiento asociada con la preeclampsia en comparación con aquellos con restricción del crecimiento sola, en
consonancia con el mayor grado de vasculopatía materna notificada en la primera y un daño placentario macroscópico
más extenso que incluye infartos, depósito extenso de fibrina y defectos microscópicos del desarrollo de las vellosidades ,
aterosis de las arterias espirales, y villitis no infecciosa. El mayor nivel de estrés puede activar vías proin ﬂ amatorias y
apoptóticas dentro del sincitiotrofoblasto, liberando factores que causan la activación de las células endoteliales maternas
que distinguen entre las 2 condiciones. Las anomalías congénitas del cordón umbilical y la forma de la placenta son las
únicas afecciones relacionadas con la placenta que no se asocian con el mal desarrollo de la circulación uteroplacentaria y
su impacto en el crecimiento fetal es limitado.
Palabras clave: AKT / mTOR, apoptosis, aterosis, corion laeve, cadena de transporte de electrones, trofoblasto
extravelloso, falla de la transformación fisiológica, restricción del crecimiento fetal, relación de peso fetoplacentario,
placentación hemocorial, trofoblasto intersticial, espacio intervelloso, concentración de oxígeno intraplacentario,
mitocondrias, estrés oxidativo, perivillo depósito de fibrina, placenta, infarto placentario, inflamación placentaria,
ubicación placentaria, especies reactivas de oxígeno, arterias espirales, ecografía, respuesta proteica desplegada,
regresión de las vellosidades, hipoplasia vellosa
Del Centro de Investigación de Trofoblastos, Departamento de
Fisiología, Desarrollo y Neurociencia, Universidad de
Cambridge, Cambridge (Dr. Burton) y el Instituto EGA para
Mujeres ' s Salud, Facultad de Ciencias de la Salud de la
Población, University College London, Londres (Dr. Jauniaux),
Reino Unido.
Recibido el 18 de septiembre de 2017; revisado el 13 de noviembre de 2017;
aceptado el 13 de noviembre de 2017.
Los autores informan no con fl tic de interés.
Autor para correspondencia: Graham J. Burton, MD, DSc. gjb2@cam.ac.uk
junto con la rápida angiogénesis de las vellosidades son
los factores clave necesarios para el adecuado desarrollo
y función de la placenta y el subsiguiente crecimiento fetal.
La etiopatología de la FGR debido al desarrollo
anormal de la circulación uteroplacentaria y su
impacto en el desarrollo y la estructura de la
placenta se ha estudiado durante más de cinco
décadas. 5 La ecografía, y en particular la imagen
Doppler color, ha permitido el estudio de las
circulaciones umbilicoplacentaria y
uteroplacentaria de la fi primer trimestre de
gestación en adelante. 6,7 Estos
Las técnicas se han utilizado ampliamente en la
detección de complicaciones del embarazo
relacionadas con la placenta, como la
preeclampsia, 8,9 y el manejo de un feto que se
presenta con FGR primario o secundario. 10 Más
recientemente, 3-
imagen Doppler dimensional 11,12 e imágenes por
resonancia magnética (IRM) 13
se han utilizado para estudiar el desarrollo de las
circulaciones placentaria y fetal, pero su uso en la
práctica clínica sigue siendo limitado.
Complicaciones relacionadas con la placenta de
embarazo que lleva a FGR tiene su
0002-9378 / $ 36,00
ª 2017 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.577
Febrero de 2018 Revista estadounidense de obstetricia y ginecología S745

in vitro, y muy probablemente juegan un papel
importante en la regulación del desarrollo y la
diferenciación in vivo. 18-20
La ausencia de signi fi no puedo sangre materna fl El
flujo en esta etapa significa que el desarrollo inicial
tiene lugar en una concentración baja de oxígeno,
lo cual es fisiológico y no debe considerarse
hipóxico. 21
Esta ambiente es
Se cree que protege al embrión de las especies
reactivas de oxígeno (ROS) dañinas durante el período
de organogénesis, pero también puede servir para
mantener el potencial de las células madre. 22 Una vez
que los órganos principales se han diferenciado, es
necesario un mayor suministro de oxígeno para
respaldar un crecimiento fetal más rápido. 23 y
por tanto, debe haber un cambio de la nutrición
histotrófica al suministro hemotrófico de la
circulación materna.
FIGURA 1
Nutrición histotrófica de la placenta durante el primer trimestre
Microfotografías de placenta de archivo (P) in situ (H710) a las 6 semanas de edad gestacional que demuestran nutrición histotrófica. A, El
saco gestacional con P en desarrollo se implanta en el endometrio super ﬁ cial (E) y se abre durante el procesamiento para extraer el
embrión. Las glándulas en E debajo del saco son muy activas, aunque en algunas se produjo hemorragia (*). Barra de escala ¼ 2 mm. B, Vista
de mayor potencia de la interfaz entre P y E que muestra la apertura de la glándula E (EG) en el espacio intervelloso (IVS) a través de la
capa citotrofoblástica (CS) y la placa basal en desarrollo. Barra de escala ¼ 250 metro metro. Modificado. 16,177
Desarrollo de la circulación
úteroplacentaria.
METRO, miometrio.
Aparejo. Restricción del crecimiento fetal derivada de la placenta. Soy J Obstet Gynecol 2018.
La forma hemocorial humana de placentación
plantea importantes desafíos hemodinámicos. En
particular, un alto volumen de sangre arterial
materna fl El flujo tiene que ser entregado a la
placenta a ﬁ-
cientemente baja presión y velocidad para evitar
daños mecánicos a los delicados árboles vellosos. 24
En normal
En los embarazos, los componentes arteriales
arqueados y radiales de la vasculatura uterina se
dilatan bajo los efectos combinados del
estrógeno, la progesterona, la gonadotropina
coriónica humana y otras hormonas y factores
secretados por la placenta. La dilatación acomoda
el aumento uterino fl flujo de embarazo, y está tan
marcado que alrededor
20 semanas de gestación
el diámetro de las arterias arqueadas es igual al
de la arteria uterina. 25 Los elementos más distales
de la vasculatura úteroplacentaria se someten a
una remodelación extensa adicional bajo el fl uencia
de células trofoblásticas extravellosas que migran
desde la placenta durante el embarazo temprano.
Esta remodelación implica la pérdida de células
de músculo liso y elastina de las paredes
arteriales, y su reemplazo por fi material brinoide. 26 Como
resultado, estos segmentos de la vasculatura
uteroplacentaria se vuelven inertes. fl conductos
ácidos, incapaz
de vasoconstricción. los
raíces fisiopatológicas en las primeras etapas de la
placentación y pueden manifestarse desde el final de
la fi primer trimestre del embarazo cuando el fi se está
formando placenta sensible. 14,15 Se lleva a cabo una
remodelación considerable de la placenta hacia el
final de la fi primer trimestre / inicio del segundo
trimestre, asociado con el inicio de la circulación
arterial materna cuando la placenta se vuelve
completamente hemocorial. Los eventos en este
momento potencialmente impactan fi tamaño nal de la
placenta, y por tanto su capacidad funcional. Este
concepto es apoyado por
fi hallazgos en el útero que muestran que los
embarazos complicados con FGR, con o sin
preeclampsia acompañante
más adelante en el embarazo, tienen un volumen de
placenta más pequeño y una mayor resistencia uterina a
la sangre fl Flujo en comparación con controles sanos
desde el comienzo del segundo trimestre. 9
Las relaciones entre el desarrollo placentario
anormal y la FGR son complejas. Aislar las causas
placentarias de FGR puede ser difícil fi culto, ya que
muchos estudios clínicos son pequeños, retrospectivos
y, a menudo, multivariados con factores de confusión
como el tabaquismo materno y la etnia. Además,
muchos factores estresantes potenciales
convergen en las mismas vías intracelulares, y
separando los fl La influencia de, por ejemplo,
glucosa en comparación con la privación de
oxígeno durante períodos de isquemia es imposible.
Para proporcionar una descripción coherente de
cómo puede surgir el fenotipo FGR, fi Primero
considere el desarrollo de la placenta normal antes de
discutir las patologías moleculares y clínicas.
Desarrollo temprano de la placenta.
El desarrollo inicial de la placenta tiene lugar
dentro del super fi capa cial del endometrio, y al
final de la tercera semana posconcepción se han
formado vellosidades en todo el saco coriónico.
Este crecimiento precoz es apoyado y estimulado
por secreciones de las glándulas endometriales
subyacentes ( Figura 1 ), 16,17 la denominada
nutrición histotrófica. Las secreciones ricas en
carbohidratos y lípidos se liberan a través de
aberturas en la placa basal en desarrollo hacia el
espacio intervelloso, desde donde son captadas
por el sincitiotrofoblasto. Además de aportar
nutrientes, las secreciones contienen numerosos
factores de crecimiento que estimulan la
proliferación de células placentarias.
S746 Revista estadounidense de obstetricia y ginecología Febrero de 2018

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Las células del trofoblasto extravelloso surgen de las
vellosidades de anclaje que están unidas a la placa
basal en desarrollo y pasan por las luces de las
arterias espirales como trofoblasto endovascular y a
través del estroma decidual como trofoblasto
intersticial. La migración del trofoblasto
endovascular es tan extensa durante la fi primer
trimestre que las células taponen efectivamente las
bocas de las arterias espirales, restringiendo fl debido
a una lenta filtración de plasma a través de una red
de espacios intercelulares ( Figura 2 ). 27,28 Los
tapones comienzan a romperse hacia el
FIGURA 2
El trofoblasto endovascular obstruye las arterias espirales durante la remodelación temprana
fin del fi primer trimestre, y es sólo después de
aproximadamente 10 semanas de gestación que la
circulación arterial materna al espacio intervelloso está
completamente establecida, como con fi rmed por las
mediciones del aumento en la oxigenación
intraplacentaria
Microfotografía de una muestra de placenta in situ (H673) a las 8 semanas de edad gestacional que muestra el taponamiento del
trofoblasto endovascular (ET) de la arteria espiral. A, Los ET surgen de vellosidades de anclaje (AV) que se adhieren a la placa basal y
pueden verse prácticamente ocluyendo la luz en 3 perfiles transversales de la arteria (flechas). Obsérvese la deposición de material
fibrinoide que rodea la arteria, rasgo característico de la remodelación. Barra de escala ¼ 0,5 mm. B, Vista a mayor aumento de la boca de
la arteria espiral que muestra células ET fluyendo hacia el lumen desde AV. El flujo hacia el espacio intervelloso se restringirá a la
filtración a través de la red de intercelulares
concentración de ygen. 29,30 Las células del trofoblasto
intersticial interactúan con el sistema inmunológico
materno, en particular las células asesinas naturales
uterinas. Juntos, se cree que el trofoblasto
extravelloso y las células asesinas naturales liberan
proteasas y citocinas que estimulan la
desdiferenciación y la pérdida de las células del
músculo liso dentro de las paredes arteriales. 31,32 Por
lo tanto, es necesario cierto grado de activación de las
células asesinas naturales, y los estudios genéticos
han revelado que estas interacciones inmunes pueden
regular el peso al nacer en todo el rango
microsomicmacrosómico. 33
La remodelación arterial se extiende hasta el
tercio interno del miometrio y, por lo tanto, abarca
el segmento hipercontráctil de una arteria espiral
en la zona de unión. En consecuencia, existen 2
efectos principales de la remodelación:
fi En primer lugar, la dilatación de la boca de la arteria
reduce la velocidad y la pulsatilidad de la madre en fl Flujo
hacia el espacio intervelloso placentario y, en segundo
lugar, la pérdida de músculo liso reduce el riesgo de
vasoconstricción espontánea. 24
La remodelación de las arterias espirales se extiende
hasta el segundo trimestre y posiblemente incluso más. La
evaluación ecográfica de una cohorte de 58 mujeres
normotensas reveló que la sangre fl El flujo de las
desembocaduras de las arterias espirales es pulsátil en
todos los casos hasta las 20 semanas, y esa pulsatilidad
disminuye posteriormente con el avance de la edad
gestacional. 34 A las 34 semanas,
canales. Barra de escala ¼ 0,1 mm.
37% de las mujeres no mostraron trofoblasto pulsátil es más extenso en el fl Flujo en la placenta.
centro que en la periferia. El inicio temprano de la
sangre fl El flujo en la periferia provoca un nivel
localmente alto de oxidación
La placenta temprana o primitiva libera estrés ( figura 3 , B), que induce un remodelado extenso de los
dermis hacia la activación de la cascada apoptótica. El final de fi primer trimestre. Regres-
Consecuentemente, las vellosidades retroceden, dejando sion de vellosidades comienza sobre el super fi cial
sólo fantasmas avasculares, hipocelulares que el polo del saco gestacional ( figura 3 , A) se incorporan al
liso y se extiende gradualmente hasta que solo esas membranas ( figura 3 , C y D). 35 En las vellosidades
que cubren el polo profundo en contacto al mismo tiempo, la expresión y la actividad con el lecho
placentario permanecen como las principales enzimas antioxidantes de fi placenta discoide sensible. Este
aumento dentro de la placenta, 37 y así se constató que la remodelación plantea interrogantes que las
vellosidades en la zona central tienen mayores con respecto a cómo y cuándo el tamaño y las defensas
cuando la sangre materna fl La forma del disco placentario los disuade.
minado, y si una mayor expansión La placenta madura a menudo
y el reclutamiento de arterias espirales puede describirse como discoide; sin embargo, se producen en
embarazos posteriores bajo un considerable debate adverso sobre si las condiciones. Las remodelaciones
se asocian a que la mayoría son en realidad circulares o ellipadas con el inicio del circuito materno. Esto
puede parecer una relación bastante académica con la placenta, que comienza en el punto, pero el riesgo de
enfermedad crónica en la mayoría de los casos en la vida adulta periférica se ha asociado con giones y se
extiende a la zona central de la forma anormal de la placenta durante la siguiente pocas semanas. 35 Este
patrón a través de la programación del desarrollo inversamente fl ects el grado de extra- de los principales
sistemas de órganos. 38 Esta invasión de trofoblasto velloso a través del fenómeno puede re fl Los cambios de
efecto en el lecho placentario, que es mayor en la función placentaria, para el aumento de la región
varicentral donde ha estado la capacidad en la forma se ha relacionado con el establecimiento por más
tiempo. 36 Por lo tanto, plug- reducción placentaria ef fi eficiencia como estiging de las arterias por
endovascular apareado por la proporción de fetal a placentaria
Remodelación placentaria
P.EJ, glándula endometrial.

durante este proceso se pueden perforar más arterias
espirales dentro del lecho placentario y, por supuesto,
durante los embarazos normales, la elaboración y
remodelación de los árboles vellosos aumentará la
capacidad funcional para satisfacer las demandas
fetales. 45
FIGURA 3
Formación de placenta de fi nitiva y membranas lisas.
Remodelación deficiente de la arteria espiral
Delaware fi Las ciencias en la invasión del
trofoblasto extravelloso y la remodelación arterial
materna se han relacionado con la fisiopatología
de los grandes síndromes obstétricos, incluida la
restricción del crecimiento, a través de la mala
perfusión de la placenta. 46 Los estudios han
informado un gradiente de efectos, con la ausencia
de remodelación en la zona de unión y el
segmento miometrial asociado con una restricción
del crecimiento más severa agravada con
preeclampsia. 46-50
La remodelación aberrante de las arterias radiales
más proximales también puede contribuir a una mala
perfusión placentaria en embarazos patológicos. 51 Sin
embargo, debe reconocerse que la remodelación es
un
Muestra de placenta in situ (H916) a las 8,5 semanas de edad gestacional que muestra formación de corion laeve.
A, Se puede observar una regresión de las vellosidades comenzando sobre el polo super fi cial del saco gestacional (*). Barra de escala ¼ 1
cm. B, Representación esquemática de cómo el inicio de la circulación arterial materna en la periferia de la placenta (flechas), donde el
taponamiento de las arterias espirales por el trofoblasto extravelloso es menos extenso, causa estrés oxidativo localizado (*). El estrés
induce la apoptosis y la regresión de las vellosidades, dando lugar al corion laeve. C, Vista de mayor potencia del área marcada con un
cuadro de línea continua ( A) sobre el polo super fi cial del saco que ilustra vellosidades avasculares con núcleos estromales hipocelulares.
D, Vista de mayor potencia del área marcada con un cuadro de línea discontinua ( A) sobre la región central muestran vasos sanguíneos,
núcleo estromal más denso y capa gruesa de trofoblasto. C y D, Barras de escala ¼ 0,5 mm. A, reproducido 35 y B, modi fi cado. 178
continuum, y que ejemplos de fi-
cientemente modi fi Las arterias espirales ed
pueden verse en embarazos normales y
viceversa. 52 Además, el informe histopatológico
generalmente no se realiza ciego a la condición
clínica, cuyo conocimiento puede fl influir en la
interpretación del fi descubrimientos. 53,54
No obstante, dentro de las limitaciones que brindan las
biopsias del lecho placentario como una descripción
general del suministro de sangre materna a la placenta,
existe un acuerdo general de que fi La remodelación
ciente de la arteria espiral es causal de los cambios
placentarios que predisponen a la RCF de origen
vascular materno.
Hay muchas causas posibles de fi remodelación
de la arteria espiral cient, y la causa real, sin
duda, diferirá de un caso a otro. Nutrición
histotrófica inadecuada durante la fi primeras
semanas de embarazo 15 o excesivo
apoptosis dentro del lecho placentario 55
podría conducir a un número reducido de células
trofoblásticas extravellosas. Otros estudios
sugieren que la invasión del trofoblasto intersticial
es normal o incluso aumenta en casos de FGR,
pero que las células no logran penetrar en las
paredes de las arterias. 50 La razón de esto no es
peso. 39,40 Del mismo modo, la excentricidad de
el punto de inserción del cordón umbilical en la
placenta se ha relacionado con la reducción de ef fi eficiencia
41 actuando posiblemente a través de efectos
hemodinámicos en la circulación fetoplacentaria.
Hemos especulado que la regresión excesiva o
asimétrica de las vellosidades debido a un inicio
aberrante de la circulación materna puede conducir a
formas placentarias anormales e inserciones del
cordón, y puede volver a aparecer. fl ect variaciones
locales en la extensión de la invasión del trofoblasto
extravelloso. 22
El apoyo a esta hipótesis proviene de la fuerte
correlación entre la forma de la placenta al final de
la fi primer trimestre y a término. 42
Claramente, los eventos durante el fi primero
trimestre son de importancia crítica, y hay cada
vez más evidencia de estudios de ultrasonido de
que tanto la restricción del crecimiento como la
macrosomía de la placenta se inician durante este
período. 43
Dada la regresión de las vellosidades
periféricas que tiene lugar, es dif fi culto para
imaginar cómo la huella placentaria podría
extenderse más sobre la superficie uterina
durante el embarazo posterior y, al hacerlo,
reclutar arterias espirales adicionales. Más bien,
parece más plausible que de 10 a 12 semanas en
adelante, la placenta y la pared uterina se
expandan juntas. 2,44 Es posible que
CORRIENTE CONTINUA, decidua capsularis.

conocido, pero posiblemente re fl ectan interacciones
anormales con las células asesinas naturales uterinas, lo
que conduce a una inhibición excesiva y una disminución
de la liberación de proteasas. 56
Las consecuencias de de fi Las remodelaciones
arteriales espirales cientes son múltiples. En primer
lugar, afectará negativamente a la velocidad con la
que la sangre materna ingresa al espacio intervelloso
placentario. El modelado matemático ha demostrado
que la dilatación normal reduce la velocidad en un
orden de magnitud, de aproximadamente 2-3 m / s mi 1 a
unos 10 cm / s mi 1. 24 Esta reducción asegura una
perfusión uniforme de los árboles vellosos y un tiempo
de tránsito adecuado para el intercambio. En
embarazos patológicos en fl ujo permanece a alta
velocidad y pulsátil, 34 y causa mecánica
daño a la placenta como se discutirá más adelante.
En segundo lugar, es probable que la retención del
músculo liso vascular en la zona de unión provoque
una mayor perfusión intermitente de la placenta.
Los estudios angiográficos realizados en el macaco
rhesus, que tiene una circulación uteroplacentaria
similar a la humana, revelaron que incluso en
embarazos normales la sangre fl El flujo de una
arteria espiral es intermitente. 57 Este efecto es
independiente de las contracciones uterinas y se
cree que se debe a la vasoconstricción espontánea
de las arterias afectadas. Cabe esperar, por tanto,
que el evento sea más frecuente en arterias donde
el segmento de unión no ha sido remodelado,
exponiendo la placenta a infecciones recurrentes
de tipo isquemia-reperfusión.
resultados. En tercer lugar, de fi La remodelación ciente
predispone a las arterias espirales a cambios ateróticos
agudos, con acumulación de células espumosas y
estrechamiento de la luz ( Figura 4 ). Estos cambios se
observan distales al segmento de unión y pueden ser
inducidos por las altas fuerzas de cizallamiento
experimentadas o la participación en la lesión de
isquemiareperfusión, posiblemente agravada por
dislipidemia en la madre. Su efecto será limitar
severamente la sangre.
fl flujo a la placenta, por lo que no es sorprendente
que la lesión se asocie con malos resultados
obstétricos. 46,58
La mala perfusión de cualquier órgano es un
poderoso inductor de estrés oxidativo y la placenta no
es una excepción. El estrés oxidativo placentario se ha
relacionado con
complicaciones del embarazo, incluida la preeclampsia y
la FGR. 59-61 El estrés oxidativo es de fi nido como una
condición en la que la generación de especies de
oxígeno altamente reactivas abruma a una célula ' s
capacidad de desintoxicarlos, lo que lleva a un daño
indiscriminado a cualquier molécula biológica en las
inmediaciones, incluidas las proteínas, los lípidos y el
ADN. En consecuencia, la función celular se ve afectada
y, en los casos más graves, puede inducirse la muerte
celular. Las ROS se generan fisiológicamente como un
subproducto inevitable de la respiración aeróbica, el
plegamiento de proteínas, la desintoxicación fi catión de
fármacos y xenobióticos por el citocromo P450, la
respuesta de la nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato oxidasa Microfotografía de arteria espiral dentro de decidua
a factores de crecimiento y citocinas, y de caso de preeclampsia que muestra aguda
varias otras oxidorreductasa y ciclo- aterosis. Las células de espuma (FC) se acumulan en la pared de
enzimas oxigenasa Figura 5 ). los arterias, restringiendo severamente el calibre de la luz.
fuente principal en condiciones normales Barra de escala ¼ 50 metro metro.
es la mitocondria, porque durante el paso de
electrones a lo largo de los complejos de la cadena
de transporte de electrones hay
fuga en oxígeno molecular, partic- proin fl citocinas inflamatorias e incluso de los complejos I y III. 62 La apoptosis. 64-66
Se observan cambios similares en la adquisición de un gen de electrones desapareados in vivo cuando las
placentas se someten a erradicar el radical libre superóxido y al 2% del trabajo de parto, ya que hay un consumo
intermitente de oxígeno materno durante la respiración silenciosa, la perfusión del espacio intervelloso durante la
ración se convierte al superóxido. Estas contracciones uterinas. 67 El equilibrio puede actuar como un intermedio
de señalización, y también puede perturbarse si se altera la actividad de las enzimas oxidantes sensibles a la
reacción redox. Los factores de transcripción de transición para mantener los metametales, como el manganeso,
el selenio, la homeostasis bólica de acuerdo con el cobre y el zinc, son necesarios a la concentración de
oxígeno activo predominante. Cómo- sitio de estas enzimas para transportar electrones, nunca, debido a su
potencial dañino y una falta dietética de micronutrientes tiene acciones, el exceso de superóxido es detoxi fi ed se
ha relacionado con complicaciones de las mitocondrias preñadas por la enzima supernance. 68 Intenta
restablecer el equilibrio de óxido dismutasa a través de la conversión mediante la administración de vitaminas
antioxidantes al peróxido de hidrógeno. Al ser no polares, han arrojado resultados decepcionantes. 69 Un
peróxido de hidrógeno puede difundirse por la razón de esta falta de éxito puede ser que las mitocondrias y
luego el estrés oxidativo adicional rara vez se produce de forma aislada, desintoxicación fi ed por las enzimas
catalasa y está estrechamente asociado con otras formas de glutatión peroxidasa dentro del cito- del estrés
celular, en particular el plasma endoplásmico ( Figura 5 ).
estrés del retículo (ER). Hay cerca
En condiciones normales hay asociaciones físicas y funcionales, por lo tanto, un equilibrio
homeostático entre las mitocondrias y el RE, generación y desintoxicación. fi catión de ROS. mediada
principalmente a través del calcio Sin embargo, la generación de ROS es una mayor señalización, que
integra los 2 orgánulos durante
hipoxia y isquemia- ( Figura 6 ). 70
reperfusión, cuando la acumulación de electrones La sala de emergencias es el orgánulo responsable
en la cadena de transporte de electrones conduce a una síntesis, plegamiento y una tasa de fuga posterior a la mayor. 63
Por lo tanto, la exposición traslacional modi fi catión de todos
de explantes placentarios a ciclos de prohipoxia-reoxigenación unida a la membrana y secretada es un método
poderoso. Debido a que las proteínas mal plegadas son generadoras de estrés oxidativo, induciendo
potencialmente tóxicas para las células, existe una estricta
FIGURA 4
Cambios ateróticos en una arteria espiral.
Aparejo. Restricción del crecimiento fetal derivada de la placenta. Soy J Obstet
Gynecol 2018.

intercambio. 76-78 Esta reducción parece deberse a una
regresión excesiva de las vellosidades durante la
remodelación placentaria, agravada por una tasa más
lenta de crecimiento posterior. 79
En el caso de la placenta, los miembros de la familia de
factores de crecimiento similares a la insulina son
reguladores particularmente importantes de la proliferación
celular. 80 Sus acciones
se integran con el suministro de oxígeno y nutrientes
a través de la vía de señalización de la proteína
quinasa B / diana mecanicista de la rapamicina (AKT /
mTOR), un regulador central de la traducción del
ARNm en proteína. La actividad en esta vía incluye
fl influye en el crecimiento placentario, 81 y se regula a la baja
en casos de restricción del crecimiento de origen vascular
materno ( Figura 7 ). 82,83
Aunque esto a menudo se atribuye a hipoxia
secundaria a de fi ciente conversión de la arteria
espiral, no se han realizado mediciones in vivo
para fi hipoxia rmplacental, a diferencia de fetal.
Una situacion
FIGURA 5
Generación intracelular, desintoxicación y acciones de especies reactivas de oxígeno.
Representación esquemática de la desintoxicación celular de especies reactivas de oxígeno (ROS). Superóxido
anión (O mi 2) se genera como subproducto de la respiración aeróbica y varias enzimas oxidorreductasa,
y actúa a niveles fisiológicos como intermedio de señalización para regular factores de transcripción, tales como factor inducible
por hipoxia (HIF), factor nuclear kappa-potenciador de cadena ligera de células B activadas (NFKB) y proteína activadora 1 (AP1).
Puede ser eliminado por antioxidantes naturales, como
taminas C y E, pero también se convierte en peróxido de hidrógeno (H 2 O 2) por superóxido dismutasa (SOD)
enzimas cobre / zinc (Cu / Zn) y manganeso (Mn) SOD. H 2 O 2 luego es desintoxicado por las enzimas glutatión peroxidasa y
catalasa. Los niveles excesivos de ROS pueden causar un daño generalizado a la
moléculas, que deterioran la función celular y conducen a la muerte celular.
donde no hay duda de que los tejidos placentarios están
expuestos a una baja concentración de oxígeno arterial
materno es durante el embarazo a gran altura. Es de
destacar que se observa una reducción similar de la
actividad de inmTOR en las placentas de embarazos a
3100 m, donde se acompaña de una reducción del
volumen de las vellosidades placentarias y
peso de nacimiento. 84 Los cambios se pueden imitar
exponiendo las líneas de células placentarias a
hipoxia in vitro, cuando hay una reducción en la tasa
de proliferación.
Síntesis y secreción de proteínas acordes con el metabolismo.
control de calidad dentro del RE que comprende 3 vías
de señalización conservadas evolutivas conocidas
colectivamente como la respuesta de proteína
desplegada (UPR). 71,72
La regulación opera a varios niveles, pero una de las
respuestas más rápidas y sensibles es bloquear la
síntesis de proteínas no esenciales para conservar
recursos y aliviar la carga de proteínas nacientes en
la maquinaria de plegado del RE. Esto se logra
mediante la fosforilación de un factor regulador clave,
la subunidad alfa del factor de iniciación eucariota 2
(eIF2alpha), que limita el ensamblaje de los
complejos ribosómicos en el ARN mensajero
(ARNm). Las respuestas a más largo plazo implican
el aumento de la capacidad funcional del RE
mediante la regulación positiva de las proteínas
chaperonas y la elaboración de más cisternas para
satisfacer las demandas sintéticas y secretoras de la
célula.
tiene que estar estrechamente relacionado con el
metabolismo de una célula y regulado en relación con el
suministro de oxígeno y nutrientes. Por tanto, la
subunidad alfa del brazo del factor de iniciación
eucariota 2 de la UPR que controla la traducción del
ARNm también puede activarse en respuesta a la
hipoxia, la privación de aminoácidos y otros factores
estresantes. 73-75 En vista de esta participación más
amplia en la homeostasis celular, la UPR también se
conoce como la vía integrada de respuesta al estrés.
actividad del tipo de célula. 84
La vía AKT / mTOR también regula la expresión y
actividad de los transportadores placentarios que son
responsables de la transferencia de aminoácidos,
ácidos grasos y glucosa. Muchos de estos
transportadores están regulados a la baja en la
restricción del crecimiento, 85-88 lo que agravará la
pérdida de capacidad funcional de la placenta
provocada por la reducción de la superficie vellosa.
La regulación a la baja precede a la restricción del
crecimiento en respuesta a la desnutrición materna
en modelos animales, 89 sugiriendo que es causal de
la condición y no una respuesta.
Patología molecular placentaria en FGR
Vías reguladoras del crecimiento
Una de las principales características de la placenta
en los casos de RCF es la reducción de volumen,
área de superficie y vascularización de las
vellosidades intermedias y terminales que median
materno-fetal.
Vías de respuesta al estrés
Dada la alta producción endocrina de la placenta,
el sincitiotrofoblasto contiene grandes cantidades
de RE.

La activación de las vías de la UPR se observa en
placentas de embarazos a gran altitud, donde puede
verse como una respuesta homeostática para hacer
coincidir el crecimiento fetoplacentario con la
disponibilidad de oxígeno. Se observa una activación
más grave en los casos de restricción del crecimiento
causada por compromiso vascular materno, 83,84 y el
El grado de activación, tanto en términos de vías
individuales como del número de vías implicadas,
es mayor en los casos de restricción del
crecimiento acompañada de preeclampsia. Esta fi encontrar
es
consistente con la exposición de las placentas a
un daño vascular materno más severo debido a la
mayor fi eficiencia en la remodelación de la arteria
espiral descrita anteriormente. 83
La diferencia en el grado de activación puede
tener un significado fisiopatológico fi cance, ya que los
altos niveles de activación de la UPR están
asociados con la estimulación de la liberación de
proína fl citocinas inflamatorias, senescencia celular e
incluso apoptosis ( Figura 6 ). 90,91 El factor nuclear
potenciador de cadena ligera kappa de
FIGURA 6
Interacciones entre las mitocondrias y el RE mediadas por la señalización del calcio
células B activadas (NF k B) la vía puede estimularse
a través de la vía de la enzima 1 que requiere inositol
/ factor 2 asociado al receptor del factor de necrosis
tumoral (IRE1 / TRAF2), 90,92 o más simplemente
mediante la supresión de la síntesis de proteínas. La
vida media del inhibidor de kappa B (I k B) la
subunidad es más corta que la de NF k B, y la
detención de la traducción tan prolongada conducirá
inevitablemente a una fl respuesta ammatoria. 93 Proin fl ammatorio
citocinas y restos apoptóticos tienen todos
Interacciones entre mitocondrias y retículo endoplásmico (RE). Las membranas mitocondrial y del RE se aproximan mucho en sitios
puntiformes ricos en transportadores de calcio y canales iónicos. La señalización de calcio integra la actividad funcional de estos 2
orgánulos, de modo que ambos contribuyen a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante la mala perfusión.
Las ROS pueden estimular la secreción de citocinas proinflamatorias y la adopción del fenotipo secretor asociado a la senescencia
(SASP) mediante la activación del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NFKB) y las proteínas
quinasas activadas por mitógenos p38 (p-p38 ), a través de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) y la proteína de caja
de grupo 1 de alta movilidad (HMGB1). Los altos niveles de activación de las vías de la UPR que requieren inositol de la enzima 1 (IRE1)
y la proteína cinasa del retículo endoplásmico similar al ARN (PERK) también activan NFKB y p38 a través del factor asociado al receptor
TNF 2 (TRAF2) y el factor de iniciación eucariota 2 (eIF2a), respectivamente. La supresión de la traducción de proteínas mediante la
activación de eIF2a conduce a la reducción de la subunidad inhibidora de kappa B (IKB) debido a su corta vida media. Reproducido con
ha sido implicado en causar la activación de las
células endoteliales de la madre que caracteriza a la
preeclampsia y, por lo tanto, el mayor nivel de
activación de la UPR puede explicar la distinción
entre la FGR sola y la FGR asociada con la
preeclampsia ( Figura 7 ). Por ejemplo,
desprendimiento de proin fl Las micropartículas
amatorias del sincitiotrofoblasto se observan en la
preeclampsia pero no solo en la FGR. 94 Exactamente
cuándo comienza el estrés durante el embarazo es
dif fi culto a determinar, pero especulamos que se
origina alrededor del momento de inicio de la
circulación materna a la placenta hacia el final de la fi
primer trimestre. 15 La perturbación de la función ER
también podría explicar el cambio en la glicosilación
observado en el
permiso de 179 .
sincitiotrofoblasto
placenta. 95
Cambios transcriptómicos
Los cambios en la expresión génica han sido específicos fi c transcripción MEST) que proporcionados para el
crecimiento de motas de crecimiento restringido, están regulados al alza y la placenta emplea tecnología de
microarrays regulado a la baja, respectivamente, en
nología, 96,97 pero en general aún no ha sido FGR. 98,99 Sin embargo, no se determinó correlación si los
cambios se encuentran entre el nivel de gen que responde o es causal de la expresión del crecimiento y la
pérdida de impronta, trastorno de sug. Los genes impresos que señalan que los trastornos de la impronta
se expresan de manera parental de origen no son la causa de la afección. desempeñan un papel clave en
la regulación de De hecho, estos estudios también encontraron un crecimiento placentario amplio, y
también lo han sido los cambios de propagación en genes no impresos
de la RGF tema de especial atención. Es
notable que la homología pleckstrina como el dominio
miembro de la familia A 2 ( PHLDA2)
que inhibe el crecimiento y el mesodermo

El sincitiotrofoblasto se puede detectar en la sangre
materna periférica, lo que abre la posibilidad de su uso
como biomarcadores de diagnóstico de disfunción
placentaria. 97,102
FIGURA 7
Vías que pueden conducir a FGR relacionada con la placenta y FGR con preeclampsia
Metabolismo placentario
Los datos sobre el metabolismo placentario en casos de
restricción del crecimiento son con fl formación de hielo. Se
ha informado que el contenido mitocondrial placentario
aumenta tanto 103
y disminuido 104 basado en ensayos de contenido de
ADN mitocondrial. 105 Estos
fi Los hallazgos se han correlacionado con el contenido
de oxígeno en la vena umbilical. Por el contrario, no
observamos diferencias en el contenido mitocondrial
en la placenta de alta altitud según lo determinado por
el nivel de citrato sintasa. 106 Sin embargo, hubo un
signi fi No se puede reducir la proteína, pero no el nivel
de ARNm, de los complejos de la cadena de
transporte de electrones, lo que sugiere nuevamente
un bloqueo de la traducción de proteínas y una
reducción de la actividad mitocondrial. Por tanto,
cabría esperar que el metabolismo placentario
Representación esquemática de posibles vías que conducen a la restricción del crecimiento fetal relacionada con la placenta se vuelve más dependiente de la glucólisis,
(FGR) solo o FGR complicado por preeclampsia (PE). Consulte el texto para obtener más detalles.
pero parece no haber cambios en el contenido de
glucógeno en la placenta con restricción de
crecimiento. 107
Las proteínas relacionadas con la autofagia están
reguladas por las vías de la UPR, 108 y se ha informado
que aumenta en placentas FGR donde pueden volver fl ect
niveles excesivos de estrés y reciclaje de orgánulos, o
agotamiento severo de nutrientes. 109 También se ha
observado un aumento de la autofagia en el territorio
placentario de gemelos monocoriónicos con FGR
selectiva, donde fue inversamente proporcional a la
sangre umbilical. fl Ay. 110
participa en la señalización endocrina, el crecimiento
tisular, la modulación inmunitaria, el metabolismo
oxidativo, la función vascular y el transporte de
metabolitos. 98 Un completo más reciente
en todo el transcriptoma
Pro fi ling de crecimiento normal y restringido
placentas usando próximo-
La secuenciación de generación reveló 5 módulos
de red enriquecidos para procesos similares, incluida
la respiración celular, amino
ácido transporte, hormona
señalización, histona modi fi cationes y expresión
genética, que se asociaron con el peso al nacer. 100 Además,
los genes concentradores de cada módulo se asociaron
significativamente con la restricción del crecimiento, por
lo que estas redes pueden desempeñar un papel
importante en la regulación de la función placentaria en
estos casos patológicos.
Estos cambios pueden ser fl efectan diferencias en la
transcripción de genes, pero también podrían surgir
potencialmente a través de cambios epigenéticos que
involucran microARN (miR). Los ARN no codificantes
pueden unirse al ARNm, regulando su estabilidad y, por lo
tanto, la
nivel de transcripción. También pueden en fl influyen en la
traducción del ARNm y, por tanto, en el nivel de la proteína
codificada. Se ha informado que 97 miR se regulan al alza
y 44 se regulan a la baja en personas pequeñas para la
edad gestacional (PEG) en comparación con las
apropiadas para la edad gestacional.
pla-
centas. 101 Estudios funcionales de miR10b, -363, y
- 149, que eran signi fi En una línea celular similar al
trofoblasto, o con tendencia a aumentar en las
placentas de crecimiento restringido, estas tienen
un impacto negativo en sus genes diana que
codifican factores angiogénicos y transportadores
de aminoácidos. Cuando similar al trofoblasto
las células fueron expuestas a la restricción de nutrientes, miRs-10b
y - 149 aumentado mientras que miR-363 disminuyó, lo que
sugiere que responden a múltiples señales o que
diferentes tipos de células dentro de la placenta responden
de diferentes maneras durante la restricción del
crecimiento.
Placentario-speci fi c ARNm y miR que se cree
que se derivan del
La circulación fetoplacentaria
La reducción del área de superficie placentaria y el
transporte son importantes contribuyentes a la función
placentaria y, por lo tanto, a la FGR, pero otro factor
importante es la resistencia dentro de la circulación
umbilical. La ausencia o incluso la reversión de la
diastólica final fl El flujo en casos de restricción severa
del crecimiento según lo evaluado por ecografía
Doppler afectará en gran medida el transporte de
nutrientes al feto. Estos fi Los hallazgos no son
sorprendentemente asociados con la hipoxia fetal. Se
han informado cambios patológicos en las arterias de
resistencia dentro de las vellosidades del tallo.
EVT, trofoblasto extravelloso; UPR, respuesta de proteína desplegada.

de placentas de crecimiento restringido, 111-113 pero el
mecanismo molecular subyacente a ellos sólo se ha
dilucidado recientemente. Las células del músculo liso
que rodean estas arterias expresan la enzima
cistationina- gramo- liarse
ese sintetiza
sul de hidrógeno fi de, un potente vasodilatador de la
vasculatura placentaria fetal que mantiene las
células del músculo liso vascular en su estado
diferenciado. 114 Esta
La enzima se reduce en los niveles de ARNm y
proteínas en las placentas asociadas
FIGURA 8
Visualización ecográfica de lesiones placentarias en FGR
con diastólica final ausente o invertida
fl ay, y esto fi El hallazgo se asocia con la
desdiferenciación de las células del músculo liso,
la adopción de un fenotipo sintético y una
reducción de la
Mapeo Doppler color transabdominal de la placenta (P) en el embarazo a las 36 semanas complicado por restricción del crecimiento fetal
y que se presenta con múltiples lesiones quísticas (*) correspondientes a trombosis intervellosa en histopatología. A, Mayor ecogenicidad
en la periferia de las lesiones debido al tejido velloso degenerativo incrustado en depósitos de fibrina. B, Suministro arterial de sangre
úteroplacentaria a la lesión desde la placa basal (PA). Videoclips de las mismas lesiones que muestran un flujo pulsátil de la arteria
úteroplacentaria.
relación lumen-pared. 115 Estos cambios se pueden
inducir exponiendo explantes de arterias vellosas del
tallo a hipoxiareoxigenación, lo que indica que la in
vivo fi Es probable que los hallazgos sean
secundarios al estrés oxidativo causado por la mala
perfusión placentaria. La gravedad de los cambios se
correlaciona con el peso al nacer, lo que indica que
pueden actuar como un componente importante de la
disfunción placentaria en la restricción del
crecimiento ( Figura 7 ).
la ecografía de rutina estuvo disponible en un momento en
que las investigaciones de laboratorio eran limitadas.
En general, los patólogos han dividido las
lesiones placentarias asociadas con la FGR en
diferentes categorías: vasculares y no vasculares,
macroscópicas y microscópicas, congénitas y
adquiridas o anormalidades secundarias. 116-118
los
clasi fi El siguiente cuadro se basa en criterios de
diagnóstico estandarizados por patólogos para cada
lesión individual y destaca aquellas lesiones que pueden
diagnosticarse prenatalmente con imágenes de
ultrasonido.
placentación. 121 Una población
estudio de cohorte retrospectivo de 544,734 nacidos
vivos únicos, incluyendo 2744 placenta previa
encontró, después de controlar por factores
maternos como el tabaquismo y la edad gestacional,
que la placentación previa está asociada con una
tasa de 3.7% de FGR (OR, 1.24; 95% CI, 1.17 mi 1,32)
al nacer, independientemente de la tasa de parto
prematuro del 12%. 122 Por el contrario, un estudio de
cohorte retrospectivo de 59149 mujeres con
embarazos únicos que se sometieron a ecografía
entre 15 y 22 semanas no encontró diferencias en la
incidencia de FGR después de ajustar por factores
de confusión (OR ajustado, 1,1; IC del 95%, 0,9 mi 1.5)
en las 724 mujeres que presentaban placenta previa. 123
Se desconoce la fisiopatología de la FGR en casos
de placentación anormal, pero se puede hipotetizar
el subdesarrollo de la circulación úteroplacentaria y,
en particular, el reclutamiento de arterias espirales
en el
fi la placenta final está en fl influido por la densidad de
la red vascular terminal uterina donde se implanta el
blastocisto. No hay datos clínicos sobre el peso y el
volumen de la placenta que apoyen esta hipótesis.
Muchos, si no
se han encontrado en asociación con FGR, pero los
resultados de la mayoría de los estudios histopatológicos
se ven obstaculizados por una serie de factores
metodológicos. La mayoría de los estudios son
retrospectivos y se basan en series de casos en lugar de
datos de casos y controles y muchos han utilizado
diferentes métodos clínicos. fi niciones de FGR, casos de
mezcla de fetos constitucionalmente pequeños (PEG) y / o
nacidos prematuramente después de una fecha
gestacional inexacta o una edad gestacional desconocida
(bajo peso al nacer). Speci fi c Las lesiones placentarias
rara vez han constituido el tema principal de investigación,
siendo más a menudo consideradas como una
coincidencia. fi encontrar o una de varias causas
potenciales de FGR. Además de estos sesgos de
selección, los factores de confusión como el tabaquismo
materno y las disparidades metodológicas, como la
ubicación y el número de muestras tomadas para el
examen histopatológico, lo hacen difícil. fi culto para evaluar
los datos de muchos estudios, en particular de los
primeros estudios histopatológicos realizados antes
todas, anomalías placentarias
Anormalidades de la placentación.
Las formas anormales de la placenta, en particular
aquellas con contornos irregulares (placenta extracorial y
bilobulada) se han asociado con un resultado obstétrico
deficiente, en particular con un crecimiento fetal
deficiente. 119.120
Estas anomalías son dif fi cultivar para diagnosticar
en el útero por ecografía y no se investigan de
forma rutinaria en embarazos complicados por
FGR.
La ubicación de la placenta es un factor importante;
por ejemplo, es más probable que los casos de
placentación lateral estén asociados con FGR. Un
estudio de casos y controles de embarazos únicos
fechados con precisión encontró que aquellos
complicados por FGR tienen casi 4 veces más
probabilidades de haber tenido una placentación lateral
(razón de probabilidades [OR], 3.8; 95% con fi intervalo
de dencia [CI], 1.3 mi 11.2) a las 16-20 semanas, en
comparación con anterior o posterior
Anomalías vasculares macroscópicas
Delaware fi La remodelación ciente de las arterias
espirales se asocia con una mayor pulsatilidad de los
chorros de sangre materna en los embarazos PEG,
como se esperaba. 34 Las vasculopatías más graves
de las arterias se asocian con una combinación de
Placentología clínica en FGR

nacimiento de un niño muerto. 116,125-129 Una serie de
14 casos encontró que la trombosis subcorial que
afecta al 50% de la placa coriónica o fetal se asocia
con una incidencia del 70% de FGR en los
embarazos que continúan> 24 semanas de
gestación. 128 El desarrollo de una trombosis
intervellosa a menudo se asocia con fi deposición de
brin y estas lesiones a menudo se describen como
lesiones quísticas ecogénicas o hipoecoicas
areas en ultra-
sonido. 124,130,131 La característica de ultrasonido
turas, es decir, la ecogenicidad de una trombosis
intervellosa cambiará con el avance de la gestación a
medida que más y más fi la deposición de brin
aparecerá en su periferia y dependiendo de cuándo, o
si, la sangre materna se coagula en su centro ( Figura 8 ,
Videos ). Las trombosis grandes se han diagnosticado
prenatalmente en la resonancia magnética. 132
Los infartos placentarios se deben a la
TABLA 1
Fisiopatología y diagnóstico prenatal de anomalías vasculares macroscópicas placentarias
encontradas en casos de restricción del crecimiento fetal
Tipo de anomalía
Trombosis intervellosa Coagulación focal de la madre
sangre dentro del espacio intervelloso
Fisiopatología Imágenes de ultrasonido prenatal
Lesiones quísticas ecogénicas o áreas
hipoecoicas en
ultrasonido 124,130,131
Mole de Breus Trombosis subcorial masiva
que implica al menos el 50% de la
placa coriónica
Necrosis vellosa debida a
obstrucción del úteroplacentario
artería
Lesión combinada parabasal
necrosis de las vellosidades, depósito de fibrina, lesiones que aumentan con la
trombosis y hematoma avanzando la gestación 134,143,144
Grandes lesiones ecogénicas
debajo de la placenta fetal
lámina 124,130,131
Infartos Ecogénico complejo
masas intraplacentarias
cerca de la placa basal 133-138
Hiperecogénico difuso
Piso materno
infarto en tamaño
Lesiones macroscópicas placentarias que
incluyen trombos intervellosos y parabasales,
hematomas, infartos y
fi deposición de brin Figura 8 ). 116,117
Las trombosis placentarias y los infartos son las
lesiones más comúnmente encontradas en
embarazos complicados por FGR con o sin
preeclampsia y ambos han sido reportados en
exámenes de ultrasonido ( tabla 1 ). 124
Las trombosis placentarias son consecuencia de
la coagulación focal de la madre
sangre dentro del espacio intervelloso, 124,125
y se encuentran principalmente en áreas de baja
Densidad vellosa, como debajo de la obstrucción fetal o completa de la placa coriónica uteroplacentaria,
en las arterias placentarias que conducen a la interrupción de las áreas ginales y en el centro de la sangre
materna cotyle- fl dons fluidos y progresivos. 116,117 Necrosis de trombosis pequeñas aisladas del tejido
velloso, incluidas las que no tienen signi fi cance y son su circulación fetal de los correspondientes que se
encuentran comúnmente en la placenta de un cotiledón (s). 116,117,124 Pequeño aislado
embarazos complicados. Los subinfartos masivos se pueden encontrar en las trombosis coriales no complicadas,
también llamadas " Breus ' embarazos, pero los infartos más grandes a menudo lunar, " Se han notificado casos de
embarazo asociado con trombosis intervellosa.
Complicado por FGR y extenso fi deposición de brin son
encontrado en la mayoría de los embarazos complicados
por preeclampsia y FGR. Estas lesiones aparecen como
masas intraplacentarias ecogénicas complejas cerca de
la placa basal en la ecografía. 133-138 y también han sido
identi fi recientemente en la resonancia magnética en
embarazos complicados por insuficiencia uteroplacentaria fi
eficiencia y FGR. 139,140
Materno fl El infarto es una lesión extendida que
combina necrosis de las vellosidades parabasales, fi deposición
de brin,
trombosis y hematoma que se asocia con un alto
riesgo de FGR grave y muerte fetal. 116,117,141 El
trastorno tiene un nombre algo incorrecto, porque
se caracteriza principalmente por una fuerte
deposición de
fi brin en la decidua debajo de la placenta en lugar de por
oclusión arterial y necrosis isquémica de las vellosidades. 142
los fi depósitos de brin en fl los infartos del suelo a menudo
se extienden al espacio intervelloso, donde envuelven las
vellosidades y hacen que se vuelvan atróficas. Del mismo
modo, masiva fi deposiciones de brin, en particular si
involucran> 50% de la
FIGURA 9
Ultrasonido
Ecografía transabdominal vista longitudinal de placenta gelatinosa (P) en A, 18 y B, 19 semanas de embarazo complicadas por una
restricción del crecimiento fetal de inicio muy temprano. La base P es muy estrecha y la mayor parte de la masa P contiene áreas de
disminución irregular de la ecogenicidad (*). Videoclip de la misma P a las 23 semanas que muestra un aumento del grosor y una
disminución irregular de la ecogenicidad secundaria a que la placa fetal es empujada hacia arriba por corrientes sanguíneas en forma de
chorro de las arterias espirales. Trombosis subcorial masiva que involucra
> El 70% de la placa coriónica, el depósito extendido de fibrina, la trombosis intervellosa y los infartos vellosos se encontraron al nacer a
las 34 semanas.

masa placentaria, se asocian con FGR grave. 138 En la
ecografía, estas lesiones aparecen como lesiones
hiperecogénicas difusas que aumentan de tamaño
con el avance.
TABLA 2
Fisiopatología de las lesiones microscópicas placentarias encontradas en casos de restricción del crecimiento fetal
gestación. 134,143,144 Tipo de lesion
Defectos vellosos del desarrollo
(hipoplasia, dismadurez,
displasia capilar)
Aterosis de arterias espirales
Fisiopatología
Infusión o mala perfusión del espacio
intervelloso por sangre materna 150
Se sabe que las lesiones vasculares placentarias
asociadas con FGR se presentan con niveles
anormalmente altos de alfa-fetoproteína sérica
materna y gonadotropina coriónica humana a las
15-18 semanas de gestación. 125,145-147 También existe
una asociación entre las vasculopatías de las
arteriolas espirales que conducen a la preeclampsia y
la FGR, una ecografía placentaria gelatinosa
apariencia y alto
niveles de alfa-fetoproteína sérica materna a las 18-28
semanas. 146 El aspecto gelatinoso de la placenta se
caracteriza en la ecografía por una base de implantación
estrecha o un diámetro de la placa basal, aumento del
grosor y disminución irregular de la ecogenicidad
secundaria a que la placa fetal es empujada hacia arriba
por corrientes sanguíneas en forma de chorro de las
arterias espirales ( Figura 9 , Videos ). Recientemente,
encontramos una asociación entre los niveles de
proteína A de la placenta en el suero materno, las
mediciones del área de superficie basal a las 11-14
semanas de gestación y el percentil de peso al nacer. 148 Los
3 parámetros fueron menores en embarazos
complicados por preeclampsia y FGR. Estos fi Los
hallazgos apoyan el concepto de una interrupción
temprana en el establecimiento normal de la circulación
intervellosa a partir del final de la fi primer trimestre con
un mal desarrollo secundario del tejido velloso, que
incluye lesiones vasculares intraplacentarias, y que se
presenta clínicamente con preeclampsia de inicio
temprano y FGR.
estas lesiones de acuerdo a su maternidad, fetal o
en fl origen ammatorio. 149 Nuestra comprensión de su
fisiopatología sigue estando restringida por nuestro
conocimiento limitado de los mecanismos que las
desencadenan al comienzo del embarazo. Las
lesiones microscópicas a continuación han sido las
más comúnmente descritas en embarazos
complicados por FGR con o sin preeclampsia ( Tabla
2 ).
Los defectos del desarrollo de las vellosidades
incluyen principalmente hipoplasia de las vellosidades,
maduración de las vellosidades retardada y acelerada y
displasia capilar de las vellosidades. Se cree que estas
alteraciones morfológicas de la arquitectura de las
vellosidades son secundarias a la infusión o mala
perfusión del espacio intervelloso por la sangre materna,
y en particular a fl fluctuaciones en la tensión del oxígeno
dentro de la placenta. Las lesiones vasculares vellosas
relacionadas con la infusión materna son más frecuentes
en la FGR de inicio temprano (34 semanas) que en la de
inicio tardío (> 34 semanas), 150
sugiriendo un efecto de sincronización relacionado con
la extensión del defecto placentario al comienzo del
embarazo. Giles et al 151
fueron la fi primero en correlacionar la arteria umbilical
fetal fl formas de onda Doppler de velocidad de flujo con
anatomía microvascular de las vellosidades
placentarias. Correlacionaron la sangre fl Flujo de
resistencia en la circulación umbilical obtenida con
ecografía Doppler con el número de pequeñas
arteriolas musculares y vellosidades del tallo terciario.
Descubrieron que la cantidad de vasos arteriales
pequeños era menor en embarazos con alta resistencia
a la sangre. fl y se asoció con una mayor incidencia de
FGR que en los controles normales o en embarazos
con
FGR clínicamente sospechado con características
Doppler normales. No encontraron diferencias en el
número de vellosidades del tallo terciario entre el
grupo con mayor resistencia a la sangre. fl ow y los
controles, lo que sugiere que sólo la vasculatura
vellosa y no la anatomía general del árbol velloso se
alteró en sus casos. Otros estudios han mostrado
correlaciones entre la patología de las arterias de las
vellosidades del tallo, la forma de onda Doppler
umbilical y el peso al nacer. 115 Sin embargo,
más detallado histomorfométrico
Los estudios también han demostrado que las placentas
de casos de FGR con características anormales de
Doppler de la arteria umbilical tienen un mayor número de
infartos vellosos,
fi deposición de brin, hipoplasia vellosa,
citotrofoblasto proliferación, y
Se han descrito muchas lesiones placentarias
microscópicas diferentes en embarazos
complicados por FGR. La mayoría son no
específicas fi c, se han encontrado en tejido velloso
de embarazos sin complicaciones, y la terminología
utilizada para describirlos ha sido muy variable. La
distribución de estas lesiones depende de si el
crecimiento fetal restringido está aislado o asociado
a preeclampsia, y de la edad gestacional de inicio,
con un inicio tardío que conduce a un grupo más
heterogéneo con cambios histológicos menos
característicos. 118 Clasi histológico reciente ﬁ-
Se han propuesto cationes separando
Fracaso de la remodelación de la arteria espiral en la
placa basal placentaria 46,58,155
Estrés oxidativo secundario a
isquemia-reperfusión de
espacio intervelloso 24,156-161
Villitis de etiología desconocida
FIGURA 10
Aspecto ecográfico de una sola
arteria umbilical
Lesiones microscópicas
Mapeo de ﬂ ujo en color del abdomen fetal y su placenta (P) a las
12 semanas de gestación que muestra el cordón umbilical de 2
vasos.
Aparejo. Restricción del crecimiento fetal derivada de la placenta. Soy J Obstet
Gynecol 2018.

FIGURA 11
Esquema del espectro de complicaciones del embarazo que surgen de una invasión deficiente del trofoblasto
Relación propuesta entre el grado de estrés oxidativo y el desarrollo placentario en embarazos normales, preeclampsia de inicio tardío (EP), EP de inicio temprano y aborto espontáneo. En embarazos
normales, el inicio de la circulación materna en la periferia causa estrés oxidativo local, regresión de las vellosidades y formación de corion laeve. En el aborto espontáneo, el trofoblasto extravelloso (EVT) es
muy deficiente, lo que ocasiona un taponamiento incompleto de las arterias espirales, inicio prematuro y desorganizado del flujo sanguíneo y estrés oxidativo abrumador. La situación es intermedia en la EP,
siendo más grave en la forma de síndrome de inicio temprano asociado con restricción del crecimiento fetal (RGF). Reproducido. 173
engrosamiento de la membrana basal trofoblástica
vellosa. 152-154 Esto destaca el hecho de que las
lesiones placentarias asociadas con una mayor
resistencia a fl Los flujos en la circulación arterial
umbilical en FGR son complejos e involucran toda
la anatomía de la estructura vellosa, no solo su
vasculatura terminal.
La aterosis de las arterias espirales se
caracteriza por fi necrosis brinoide de la pared
arterial, lípido subendotelial
fi células espumosas llenas y linfocíticos
perivasculares en fi ltración Figura 4 ). Es
histológicamente similar a la aterosclerosis en etapa
temprana y es una característica microscópica común
de preeclampsia, FGR, muerte fetal y trabajo de parto
prematuro espontáneo con membranas intactas o
rotas. 46,58 El fracaso de la remodelación de la arteria
espiral en la placa basal placentaria se asocia con un
aumento de la frecuencia de aterosis de la arteria
decidual, intersticial
trofoblasto extravelloso y activación endotelial
arterial. 46 La aterosis decidual es la principal causa
de subperfusión materna del espacio intervelloso
que conduce a fi deposición de brin, trombosis e
infartos vellosos. Las pequeñas lesiones parecen
ocurrir en puntos de estasis localizada en la placa
basal y probablemente sean marcadores patológicos
de alteraciones más generalizadas en la circulación
placentaria o de hipercoagulabilidad en el espacio
intervelloso. 155 conduciendo progresivamente a las
lesiones vasculares macroscópicas descritas
anteriormente. Se han encontrado lesiones
obstructivas en el segmento miometrial de las
arterias del lecho espiral en el 70% de los casos de
RCF asociados con preeclampsia. 46
La vilitis no infecciosa, también llamada vilitis de
etiología desconocida (VUE), se ha descrito como un
patrón de lesión placentaria que ocurre
predominantemente en
placentas a término. 156 Se han encontrado lesiones de
alto grado, que afectan a más de 10 vellosidades por
foco, en fetos que presentan FGR. 156,157 Sus
características histológicas son distintas de las vilitis
infecciosas y se cree que son causadas por linfocitos
T maternos, predominantemente CD8. þ,
que acceden de forma inapropiada al estroma
velloso. 156 VUE se encuentra en el 5-15% de la
placenta en embarazos sin complicaciones, 156,157
15-100% de
placenta de embarazos complicados por FGR, 158-160
y el 20% de la placenta en embarazos que se
presentan con FGR y preeclampsia. 161 Una revisión
sistemática que incluyó 12 estudios centrados en
patologías placentarias asociadas con la restricción
del crecimiento intrauterino encontró importantes fi No
hay heterogeneidad en el diseño del estudio, lo que
puede explicar el amplio rango de incidencia de
VUE en placentas FGR. 157 No se sabe si estos

Las lesiones son la causa principal de FGR o
secundarias al daño mecánico en la superficie
vellosa causado por la hemodinámica aberrante
(isquemia-reper-
fusión) de la circulación materna en el espacio
intervelloso, 24 o estrés oxidativo y la
correspondiente alteración metabólica y
morfológica de la capa trofoblástica vellosa.
en comparación con el cable normal. El uso de
imágenes Doppler color ha hecho que el diagnóstico
de SUA sea preciso al comienzo del embarazo, 172 pero
su detección en el
fi primer trimestre Figura 10 ) o la ecografía de rutina a
mitad del embarazo ha sido principalmente como
parte del cribado de aneuploidía fetal. Es necesario
un estudio prospectivo de casos y controles sobre el
impacto en el crecimiento fetal de la AUS aislada
diagnosticada en el fi primera mitad de
el embarazo.
preeclampsia de inicio tardío en el extremo
opuesto, donde parece haber una afectación
placentaria mínima. 173,176
Considerando estas complicaciones del embarazo y
otras como el parto prematuro y la rotura prematura de
membranas, 15,46 como espectro causado por una mala
placentación, destaca 2 conclusiones principales. En
primer lugar, existe una necesidad urgente de realizar
más investigaciones sobre las interacciones
materno-fetales durante las primeras fases del
embarazo, para comprender no solo la fisiopatología de
la FGR sino también esta variedad de trastornos en su
conjunto. En segundo lugar, la atención clínica debe
centrarse tanto en los períodos preconcepcional y
periconcepcional como en el embarazo posterior para
garantizar que cuando el concepto se implanta lo haga
en un endometrio que se encuentre en el estado más
saludable posible. -
La FGR se ha asociado con anomalías de la
inserción del cordón umbilical, es decir: excéntrica,
marginal o velamentosa. 119.162 Estas anomalías son
raras y a menudo se asocian con anomalías de la
forma placentaria. Por lo tanto, no hay datos que
respalden un vínculo directo entre la ubicación de la
inserción del cordón umbilical y el crecimiento fetal
deficiente.
La ausencia de 1 de las 2 arterias umbilicales
normales o del cordón de la arteria umbilical única
(SUA) es una de las malformaciones congénitas
fetales más comunes con una incidencia de
aproximadamente el 1% de todos los partos ( Figura
10 ). 163,164 La SUA ocurre 3-4 veces más
frecuentemente en gemelos y casi siempre
acompaña a la malformación de la acardia y la
sirenomelia del síndrome de regresión caudal. 163-165
La mayoría de los casos de SUA forman parte de
síndromes fetales con defectos anatómicos
importantes que son en gran parte responsables de
los malos resultados perinatales. La incidencia de
FGR es signi fi significativamente elevado entre los
fetos con SUA y puede desarrollarse sin otras
anomalías congénitas en alrededor de 15 de los
casos. 163,164,166-169 Una población
Un estudio de cohorte retrospectivo de 37.500
embarazos únicos, incluidos 223 SUA diagnosticados
al nacer, encontró una mayor incidencia
de peso de nacimiento < Décimo
percentil (OR, 2,1; IC, 1,44 mi 2,93) en SUA aislado. 166 Una
serie retrospectiva de casos y controles de 136 SUA
diagnosticados en
segundo trimestre ultrasonido
informó que el SUA aislado es un factor de riesgo
independiente para FGR (OR ajustado,
11,3; 95% CI, 4.8 mi 25,6)
en comparación con el cordón normal de 3 vasos. 167
Dos revisiones sistemáticas recientes informaron un
OR que oscilaba entre 1,6 (95%
CI, 0,97 mi 2.6) 170 y 2,75 (IC del 95%,
1,97 mi 3,83) 171 para SGA en SUA aislado
Conclusión
Los cambios placentarios
FGR de no infecciosos
origen forman parte de un
tología asociada a diferentes grados de fi remodelación
ciente de las arterias espirales uterinas. 46,173 Delaware fi La
remodelación ciente da como resultado que la sangre
materna ingrese al espacio intervelloso placentario en
corrientes en forma de chorro que tallan grandes
canales y lagos dentro de los árboles vellosos. La
perfusión de la placenta a alta velocidad, desigual y,
muy probablemente, intermitente provoca estrés
oxidativo y activación de las vías de la UPR, inhibiendo
el crecimiento placentario y comprometiendo sus
funciones endocrinas y de transporte. Se especula que
la fisiopatología comienza hacia el final del período. fi primer
trimestre, en el momento del inicio de la circulación
materna. La remodelación de las arterias y el inicio están
vinculados a través del trofoblasto endovascular que
inicialmente tapona los vasos; un de fi Es probable que la
eficiencia en uno esté asociada con anomalías en el
otro. 15 Cuando endovascular
el trofoblasto está particularmente poco desarrollado, el
inicio de la circulación materna es prematuro y
desorganizado espacialmente, no sigue la progresión
de la periferia al centro que se observa en los
embarazos normales. 35,174 Existe un estrés oxidativo
abrumador en todos los tejidos placentarios, lo que
conduce a una degeneración generalizada del
trofoblasto y al aborto ( Figura 11 ). 175 Especulamos que
de menor severidad fi Las deficiencias en la
remodelación arterial dan como resultado embarazos
en curso con diferentes grados de compromiso, como
se discutió anteriormente. En un extremo estará el RGF
de inicio temprano con preeclampsia donde
hay regresión vellositaria excesiva e infarto extenso
debido a cambios ateróticos secundarios, a través
de la FGR solo para
visto en casos de y
no genético
espectro de pa-
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