Revisión bibliográfica de la Citotocicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), realizado por Mariela Lisbeth Intriago Chávez

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Mariela Lisbeth Intriago Chávez, Jorge Cañarte Alcívar; La citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpos (ADCC), y su utilidad potencial contra el VIH-1
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Revisión bibliográfica de la citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (ADCC) y su utilidad potencial
contra el VIH-1
Mariela Lisbeth Intriago Chávez1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo–
Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen. – La citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC) es un
mecanismo mediante el cual las células efectoras
portadoras de los receptores Fc, interaccionan con
los antígenos a través de puentes de anticuerpos y
accionan eliminando a la célula infectada o
patógeno. Presenta varios mecanismos de
citotoxicidad, así como de destrucción celular muy
efectivos entre los cuales están los procesos
dependientes del calcio, compromiso de Fas y
liberación de especies reactivas de oxígeno.
Además, se ha comprobado que es una de las
opciones potenciales para producir una vacuna
contra VIH-1, principal desencadenante del SIDA.
Se ha revelado que mediante los receptores
Fc-gamma (FcγR) o moléculas que expongan los
epítopos del VIH-1 hacia los anti-Env relevantes,
dan paso a la sensibilización de células infectadas
ante la ADCC.
Sin embargo, aún se encuentran limitantes
para ADCC, por ejemplo, la constante mutación
del VIH-1 cada año.
Es así, que se establece que la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (ADCC) podría
ser idónea para la creación de una vacuna futura
para el VIH-1 ya que estudios y experimentos
exhaustos han mostrado resultados positivos y
alentadores.
Palabras claves.- Citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC), VIH-1,
antígenos, anticuerpos, receptores Fc-gamma
(FcγR).
Introducción. –
La citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC) ocurre cuando una célula
efectora potencialmente citotóxica con receptores
de la región Fc (fragmento cristalizable) de IgG, se
unen a las células objetivo previamente
sensibilizadas con anticuerpos específicos(1).
ADCC requiere de tres elementos
principales para poder realizar su función: la célula
objetivo que expresa los antígenos, el anticuerpo y
las células efectoras inmunes que expresan los
receptores Fc-gamma (FcγR)(2).
La célula “objetivo” hace referencia a las
células que expresan antígenos tumorales, virales
o bacterianos. Es por esto que la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos es conocido
por ser un mecanismo del sistema inmunitario que
podría ser potencialmente defensor contra ciertos
tipos de cáncer, así como contra enfermedades
infecciosas(3).

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Células efectoras.
Diferentes células del sistema inmunitario
migran hasta el sitio de la reacción de célula
objetivo-anticuerpo en el cual realizarán el
reconocimiento del fragmento de Fc del
anticuerpo y actuarán mediante varios métodos
para destruir a la célula objetivo(3).
Estas células efectoras involucradas en la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
tienen 3 características comunes que son: todos
son leucocitos, contienen gránulos y expresan
receptores de Fc (3). Entre ellas la célula principal
que interviene en la ADCC será:
-Los linfocitos Natural Killers los cuales
son capaces de destruir células dianas con
anticuerpos IgG mediante su receptor de IgG
(FcγRIII, CD16) (4). Estos reconocen patógenos
que no expresan MHC, y actúan liberando
granzima y perforina que destruye la membrana
celular de los patógenos, eliminándolos (5).
Además, existen otras células portadoras
de FcR como monocitos / macrófagos,
granulocitos que también contribuyen a la
ADCC(6). Entre ellos:
-Los macrófagos al liberar enzimas líticas
y tóxicas destruyen la célula objetivo(5). Estos
expresan las tres clases de receptores de IgG, los
cuales son: FcgRI (CD64), FcgRII (CD32) y
FcgRIII (CD16) (3)
-Los neutrófilos: reconocen bacterias
patógenas y liberan enzimas líticas y especies
reactivas de oxígeno que actúan destruyendo los
microbios. Expresan receptores de IgG
FcgRIII(5).
-Eosinófilos: están involucrados en el
reconocimiento de parásitos y liberan sustancias
tóxicas que conducen a la muerte de las células
patógenas(5). Expresan receptores de IgG
FcgRII, FcgRIII y FceRI (3).
De manera general ADCC sigue una
serie de pasos para eliminar al antígeno:
1ero. El linfocito B produce anticuerpos
que se unirán al cuerpo extraño;
2do. Se produce el reconocimiento del
fragmento constante (Fc) en el anticuerpo por las
células efectoras;
3ero. Liberación de sustancias químicas
como perforinas, granzimas, entre otras contenidas
en gránulos citotóxicos (7);
4to. Muerte del patógeno o célula objetivo
unida al anticuerpo.
Es necesario mencionar que la acción de la
célula efectora para mediar la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos va a depender de
varios parámetros que incluyen: el tipo de célula
efectora, la clase de FcR (s) comprometidos, el
número de FcR por célula y el estado de activación
de la célula efectora(5).
Canales para la activación de ADCC
-Unión específica de anticuerpos.
La activación de ADCC implica la unión
de los anticuerpos IgG a los antígenos, aunque ante
la infestación por helmintos invasivos y otros
parásitos, los anticuerpos IgE pueden unirse al
antígeno en la superficie del patógeno(5).
-Reclutamiento de células inmunes por
el fragmento Fc del anticuerpo:
La región constante del anticuerpo puede
reclutar diferentes tipos de células inmunes,
incluidos granulocitos, así como macrófagos y
células asesinas naturales(5).

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Mecanismos de la citotoxicidad
Con respecto a esto, se ha establecido que
los receptores de Fc de las células efectoras
necesitan ser reticulados para iniciar la cascada de
la transmisión de señales que lleva a la
citotoxicidad. La ligadura con el IgG monomérico
no es suficiente (5).
El proceso de la reticulación básicamente
constará del reconocimiento de varias señales que
a su vez dependen del anticuerpo y el receptor de
Fc, como otras moléculas de la transmisión de
señales y las células efectoras(5).
Mecanismo de destrucción celular.
-Procesos dependientes de calcio:
Una vez que se reconoce el objetivo, se
activa una cascada exocítica dependiente de calcio
que produce la liberación de gránulos
intracelulares de una célula efectora que se dirige
al patógeno(5).
Entre estos estos gránulos están la
perforina y la granzina. La perforina se adhiere a
la membrana celular y forma un poro causando la
fuga de material intracelular y desequilibrio iónico
que causa la lisis celular y la muerte, pero no la
apoptosis. La granzima B deben la activar a las
caspasas que inducen al ADN, trayendo como
consecuencia la fragmentación del núcleo y a su
vez la apoptosis celular(3).
-Compromiso de Fas
Además de inducir la exocitosis de
gránulos, la reticulación de FcγRIIIA en las células
NK induce la regulación ascendente
transcripcional de las ligaduras de FAS (FAS-L),
permitiendo así que las células NK se conviertan
en efectores que pueden matar las células diana
que expresan los receptores de FAS. Esto genera
una cascada de señalización que traerá consigo la
muerte celular mediada por los linfocitos NK(3).
-Liberación de especies reactivas de
oxígeno (ROS):
Esta es producida por las células efectoras
como los monocitos, macrófagos y neutrófilos,
durante el estallido "oxidativo" o "metabólico" que
ocurre en respuesta a la opsonización del antígeno,
y se caracteriza por el consumo de oxígeno por
parte de la célula y la posterior liberación de ROS
en forma de peróxido de hidrógeno, superóxido y
otros radicales libres que puedan afectar la
integridad de los antígenos opsonizados y así
conferir protección contra las bacterias y los virus
intracelulares(3).
Hallazgos ante la potencial utilidad de la
citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC) contra VIH-1
Los dos subgrupos de retrovirus, VIH-1 y
VIH-2, con el paso del tiempo causan el Síndrome
de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) que
debilita al sistema inmunológico del ser
humano(8). El VIH-1 es el principal causante de la
alta propagación del virus alrededor del mundo
destacando por causar inmunosupresión al entrar
al organismo y afectar a las células con receptor
CD4+, la mayor parte de ellas, los linfocitos T
CD4+ colaboradores, dejando expuesto al
individuo a microorganismos que usualmente no
causan enfermedades(9). Sin embargo, en los
últimos años se ha intentado encontrar una vacuna
contra el VIH-1 mediante ADCC ya que ha
mostrado resultados positivos, por ejemplo, en el
virus de la influenza o en el cáncer (1).
Según un artículo publicado por American
Chemical Society “una estrategia potencial
implicaría eliminar las células infectadas por el
VIH-1 a través de ADCC” (10); Mencionan que,
en función de que el VIH-1 ha desarrollado

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mecanismos para ocultar epítopos ubicados en la
glicoproteína de la envoltura (Env), han planteado
evitar esta evasión mediante el desarrollo de
pequeñas moléculas que exponen epítopos anti-
Env relevantes y sensibilizan las células infectadas
por VIH-1 a ADCC (10).
Así mismo, la revista Viral Inmunology
realizó un estudio en el que se observó la utilidad
de las respuestas ADCC en el control viral más
largo en participantes con infección por VIH-1 que
progresa lentamente. En ellos, se encontró que las
respuestas de ADCC observadas en la visita 1
aumentaron con el tiempo y se ligaron con una
carga viral plasmática más baja estimada de 4 a 15
años más tarde en el curso de la enfermedad. “Los
hallazgos del estudio confirman el papel de
respuestas ADCC funcionales durante el período
posterior de la infección por VIH-1” (11).
Según Forthal et al. (12) se ha observado
una amplia actividad de ADCC contra el VIH-1 en
muestras de plasma de personas infectadas con
VIH-1, así como con VIH-2. “Los resultados
sugieren que los anticuerpos mediadores de
ADCC entre tipos que preexisten en la infección
por VIH-2, podrían contribuir al retraso informado
en la progresión de la enfermedad por VIH-1
durante la infección dual”(12).
Así mismo, un artículo de la revista
Frontiers, menciona que los receptores Fc-gamma
(FcγR) han tenido una capacidad efectiva en la
protección inducida por vacuna contra el VIH-1, y
tratamiento de las infecciones por VIH-1 con
anticuerpos (13).
Sin embargo, es necesario recalcar que
existe un aspecto algo limitante para ADCC, y es
que, el virus del VIH-1 evolucionó para minimizar
la exposición de epítopos de CD4i vulnerables,
(esto provocaba una respuesta de los anticuerpos
CD4i contra la infección) (12). El VIH-1 minimizó
la exposición de epítopos utilizando la regulación
negativa de CD4 y Vpu (induce a la degradación
de CD4) limitando Env-CD4 ocluyendo a los
epítopos ante CD4i(12). Aun así, varios informes
han demostrado que las células infectadas con
virus defectuosos para la expresión de Nef y / o
Vpu son más sensibles a las respuestas de ADCC
mediadas por sueros VIH + o anticuerpos(12).
Contribuyendo a esto Prevost et al. (14) afirman
que, las células infectadas por VIH-1 que expresan
glicoproteínas de envoltura en la conformación
unida a CD4 en sus superficies, son blanco de
ADCC y sueros inducidos por CD4 (CD4i) de
individuos infectados por VIH-1 (Sueros VIH +).
Conclusiones.
La citotoxicidad dependiente de
anticuerpos (ADCC) es un mecanismo muy
efectivo contra diferentes elementos que pueden
afectar el sistema inmune y a su vez al organismo.
ADCC se lleva a cabo mediante la interacción de
las células efectoras portadoras de los receptores
Fc con los antígenos a través de puentes de
anticuerpos y permiten así eliminar a la célula
infectada o el virus. Adicionalmente, presenta una
serie de elementos que le permiten realizar esta
función, como: sus mecanismos de citotoxicidad,
sus mecanismos de destrucción celular, sus células
efectoras y sus diferentes canales de activación.
Así mismo, es importante mencionar que la ADCC
tiene un gran potencial para desarrollar una vacuna
contra el virus VIH-1 y esto ha quedado precisado
en todos los artículos que se expusieron
anteriormente. Sin embargo, como este virus es
altamente mutante, los esfuerzos realizados se
vuelven ineficientes después de un cierto tiempo,
pero no se descarta la posibilidad de su potencial
utilidad.

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