Este documento resume los resultados del estudio ACCORD Lipid, el cual evaluó si el tratamiento combinado con fenofibrato y simvastatina provee beneficios adicionales en términos de eventos macrovasculares y microvasculares en pacientes diabéticos con un adecuado control de la glucemia y los niveles de LDL. Los resultados principales mostraron que la combinación de fármacos no redujo significativamente los eventos cardiovasculares mayores pre-especificados como objetivo principal del estudio.

1. Dislipidemias
Dr. Luis Adolfo Calvo B.
Profesor Bioquímica - Metabolismo
Facultad de Medicina U.C.R.
Profesor Bioquímica Clínica U. Latina
Centro Médico Pinares
11/07/13
Riesgo
Cardiovascular
Residual

2. Venus de Willendorf
Aprox 18 a 20 000
años A.C.

4. Continuum Cardiovascular

5. Mortalidad global por enfermedad
.
Adaptado con permiso de Organización Mundial de la Salud. Global Burden of Stroke. 2005. Disponible en:
http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_16_death_from_stroke.pdf
Infecciones
Respiratorias
HIV/SIDA
EPOC
Perinatales
Enfermedad Diarréica
Tuberculosis Malaria
Otros
CáncerIctus
Enfermedad
Arterial Coronaria
Trauma
27%
13%
12%
10%
9%
7%
5%
5%
4% 3%
3%2%

6. Enfermedad Cardiovascular
(ECV)1
• 80% de las ECV se presentan en países con
un nivel socioeconómico bajo o medio.
• Cambia el paradigma de la
“Enfermedad de occidente” o
“Enfermedad de la opulencia”
1. Ezzati M et al.. PLoS Med 2005 May; 2(5):e133. Epub 2005

7. Enfermedad Cardiovascular
Epidemiología
• Las 3 causas más frecuentes de
muerte en países industrializados
según datos de la OMS
• Hipertensión arterial
• Tabaquismo
• Niveles elevados de colesterol
Dahlof B. .Am J Cardiol 2010; 105 (suppl): 3A-9A.

8. Riesgo CV Global
Adaptado de actualizacion medica periodica, 100, Sep 2009
Genética
Edad
Sobrepeso
Obesidad
Dislipidemia
Trastorno del
Metabolismo de Lípidos
↑LDL ↓HDL
↑ Apo B ↑triglic
Hiperglicemia
HTA esencial
Grupo Étnico
Historia Familiar
Genero
Tabaquismo
Alimentación Inapropiada
Sedentariamo
Ansiedad
Hostilidad
Depresión
Diabetes Mellitus
Insulino-resistencia
Sind. Metabólico
Inflamación
Hipercoagulación
Disf. Endotelial
HTA

9. • Estudio Interheart.
– 54.1% de riesgo de un primer IAM atribuible a
las dislipidemias.
– 23.4% atribuible a la HTA
– 12.3% atribuible a la DM
Riesgo CV Global
Yusuf, Salim y col. Interheart study. Lancet 2005;366: 1267-1278

10. Factores Modificables
No modificables
Tabaquismo actual,
hipertensiòn,hipercolesterolemia
(colesterol total, LDL y/o apoB),
Hipertrigliceridemia, HDL bajo,
sobrepeso/obesidad,
sedentarismo, aumento
circunferencia abdominal
Hiperglicemia ayunas o pp,
resistencia ainsulina,
hiperinsulinemia, sìndrome
metabòlico, colesterol no HDL, Tg
en ayunas elevados,
homocisteinemia, hiperuricemia
LDL oxidada, remanentes de
lipoproteìnas, bajo ApoA-I,
subtipos de HDL, etc
Disfunciòn endotelial,
microalbuminuria, endotelina 1,
hiperuricemia, sobreactividad del
simpàtico, taquicardia en reposo
Edad, sexo, etnia, tabaquismo
previo, historia familiar de
enfermedad cardiovascular y
diabetes, polimorfismos genèticos
Modificables
principales
Lìpidos
Cardiometabòlicos
Inflamatorios
Trombosis/plaquetas
Columns heights are arbitrary and for didactic purpose; they do not aim at representing real life risk proportion
Otros
PCR us, IL-6, VCAM, ICAM, soluble
CD40 ligand, cuenta de leucocitos,
Lp-PLA2, periodontitis
Fibrinògeno, PAI-1, agregaciòn
plaquetaria, actividad, tamaño y
nùmero de plaquetas, , fragmentos
de protrombina 1 + 2, vWF Ag, TPA,
factor V, VII, VIII, D-dimer,
fibrinopeptide A,
Calcificaciòn coronaria, hipertrofia
ventricular izquierda, cambios
segmento ST, enfermedad del
colàgeno,

11. La mejor forma de tratar es
prevenir

12. Dislipidemias

13. Subclases de Lipoproteínas
• Freedman DS, et al.Arterioescler Tgromb Vasc Biol. 1998, 18. 1046-1053

14. Dislipidemia aterogénica
Antiaterogénicas
HDL/ Apo A1
Aterogénicas
VLDL, IDL, LDL/
ApB100

15. Dislipidemia
Las estatinas cambiaron
el panorama del riesgo
cardiovascular para
siempre, pero NO lo
eliminan

16. Alcance de metas ATP III
%Pacientesquealcanzaronmetas
0
20
40
60
80
100
Atorvastatina
20mg
Rosuvastatina
20mg
Atorvastatina
10mg
Rosuvastatina
10mg
85%
89%
76% 79%
P =ns P=ns
Schneck DW et al. Am J Cardiol 2003 Jan 1; 91(1):33-41.
IRIS

17. RR = reducción de riesgo.
Nivel del LDL-C
en la
aleatorización
90
mg/dL
10.305 pacientes
HTA sin ECC
en ASCOT-LLA
133
mg/dL
2838 pacientes
con diabetes
en CARDS
77
mg/dL
116
mg/dL
Nivel del
LDL-C en el
seguimiento
10.001 pacientes
con ECC
en TNT
77
mg/dL
<130
mg/dL
654 pacientes
con ECC
en REVERSAL
79
mg/dL
150
mg/dL
4162 pacientes
con ECC
en PROVE IT
62
mg/dL
106
mg/dL
10 mg 80 mg*
• RRR de 36%
de IM no mortal
y ECC mortal
• RRR de 27%
de AVC
• RRR de 37%
de muerte y
principales
eventos CV
• RR de 48%
de AVC
Resultados • RR de 22% de
los principales
eventos CV
• RR de 25%
de AVC
Significativamente
impactó la
progresión de la
enfermedad
aterosclerótica;
pravastatina
se asoció con
una progresión
adicional de
la enfermedad
• RR de 16% de
los principales
eventos CV
frente a
pravastatina
16. Sever PS et al for the ASCOT investigators. Lancet 2003;361:1149-58 / 17. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364: 685-96. / 20. Cannon CP et al.
N Eng J Med 2004;350:1495-504 / 21. LaRosa JC et al.for the Treating to New Targets (TNT) investigators. N Eng J Med 2005; 352:1425-35 /
27. Nissen SE et al. JAMA2004 Mar 3; 291(9):1071-80
La atorvastatina como potente
reductor del riesgo cardiovascular

18. 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 1 2 3 4 5
Years
Placebo
Rosuvastatina 20 mg
JUPITER – Objetivo Principal
Tiempo para la primera aparcicion de muerte CV, EVC no fatal, IAM no fatal, angina
inestable o revascularizacion
Percentofpatientswith
primaryendpoint
Number at risk
RSV 8901 8412 3893 1353 538 157
Placebo 8901 8353 3872 1333 531 174
Hazard Ratio 0.56
(95% CI 0.46-0.69)
P<0.00001
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
NNT for 2y = 95
5y* = 25
*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method

19. 0
1
2
3
4
5
6
7
0 1 2 3 4 5
Years
Placebo
Rosuvastatina 20mg
JUPITER – Mortalidad Total
Muerte por cualquier causa
Percenttotalmortality
Number at risk
RSV 8901 8787 4312 1602 676 227
Placebo 8901 8775 4319 1614 681 246
Hazard Ratio 0.80
(95% CI 0.67-0.97)
p=0.02
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

20. No confíe en todo lo que parece,
usualmente hay más de una respuesta
además de la que parece obvia

21. Riesgo Residual
• Riesgo para el desarrollo o progresión de
enfermedad cardiovascular a pesar del
control del LDL-c.
• Indica la necesidad de considerar otras
lipoproteínas aterogénicas

22. Tiempo (meses/años)
Riesgo
Absoluto
%
Riesgo Residual
Reducciòn Riesgo (luego intervenciòn)
Riesgo Absoluto(antes de intervenciòn)
Reducción Absoluta de la Enfermedad Ateroesclerótica CardioVascular y
Riesgo Residual

23. Riesgo residual
↓ RRel 30.4
RRes 69.6

24. RCVR estatinas
• CTT (90000 pacientes/ 14 estudios clínicos)
RR de ECV de un 23%
RCVR de un 77%
Cholesterol Treatment Trialists. Efficacy and safety of cholesterol- loweing treatment.

25. • HPS y CARE/LIPID2 (análisis de tasas de
eventos).
– RCV asociado a niveles altos de triglicéridos
a pesar de tratamiento con estatinas y control
de LDL-C
Heart protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22
Sacks FM et al. Effect of Pravastatin on Coronary Disease Events in Subgroups
defined by Coronary Risk Factors. Circulation. 2000;102: 1893-1900
Riesgo Residual / Triglicéridos

26. HDL2
VLDL
HDL3
LPL 2
LPL 2 LDLpd
Riesgo Residual / Triglicéridos
LDL

27. • Estudio Interheart (15252 pac con IAM en
países en vías de desarrollo)
25 % de los pacientes tratados con
estatinas persisten con HDL-C bajo.
Riesgo Residual / HDL-C
Yusuf, Salim y col. Interheart study. Lancet 2005;366: 1267-1278

28. Estudio TNT Post hoc
(9770 pac)
RR de ECV con base a los niveles de
HDL-C en pacientes tratados con
estatinas
Menor RR en pacientes
con HDL mayor a 43
mg/dl
Riesgo Residual / HDL-C

29. • Normal: máximo 30 mg/dl por encima del
valor deseable de LDL-C
• Contenido de colesterol de todas las
partículas aterogénicas incluyendo VLDL.
• Se asocia Obesidad, adipocidad viceral y
es mejor predictor de RCV que LDL-C.
• CT-HDL= VLDL+LDL+LDL pd+IDL
Riesgo Residual / Colesterol
No HDL
No HDL

32. • Cada QM, VLDL, LDL, IDL LpA contienen
una Apoliproteína B.
• Mayor número de LDL pd = mayor número
de Apo B100.
• No requiere ayuno, se correlaciona con
niveles no HDL-col
• Pero significa un costo adicional
Riesgo Residual / Apo B-100

33. LDL Colesterol
APO B 100
Riesgo Residual / Apo B100

34. Eventos CV y sobrevida en mujeres combinando niveles de C-LDL y
medida de PCRhs.
CV=cardiovascular; PCRhs=proteina CR alta sensibilidad; C-LDL; lipoproteina de baja densidad
Media LDL-C=3.2 mmol/L (124 mg/dL)
Media CRP=1.5 mg/L
1.00
0.99
0.98
0.97
0.96
0
LDL-C bajo, PCRhs bajo
LDL-C alto, PCRhs alto
LDL-C alto, PCRhs bajo
LDL-C bajo, PCRhs alto
Probabilidad
sobrevida
Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565
Riesgo Residual / PCR

35. • La DM se acompaña
frecuentemente de dislipidemia
aterogénica, caracterizada por
triglicéridos elevados, HDL bajo
y partículas pequeñas y densas
de LDL
• Cada uno de esos
componentes tiene un rol en el
desarrollo de la ateroesclerosis
RCVR en Diabéticos

36. • Niveles elevados de triglicéridos son
indicador de lipoproteínas remanentes
aterogénicas que incluyen VLDL e IDL
• Esas partículas enriquecidas con
colesterol son aterogénicas
RCVR en Diabéticos

37. RCVR en Diabéticos

38. Estudio ACCORD
• Determinar si los eventos
cardiovasculares pueden ser disminuidos
en pacientes diabéticos mediante el
abordaje intensivo de 3 factores de riesgo
cardiovasculares importantes:
– Hiperglicemia
– Dislipidemia
– Hipertensión Arterial

39. 9
ACCORD Lipid
Evaluating the effects on macro- and microvascular events of
fenofibrate/simvastatin combination therapy
Objective:
To test whether, in the context of good glycemic and LDL-C
control, a lipid-lowering strategy that targets triglycerides and
HDL-C levels provides any additional macrovascular and
microvascular benefits
* 20 mg for primary prevention patients, 40 mg for secondary prevention patients
** 160 mg if baseline GFR ≥50 ml/min/1.73 m2; 54 mg if baseline GFR between 30 and 50 ml/min/1.73 m2
Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i.
ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.
Mean 4.7 year follow-up
AC19
ACCORD LIPID
Evaluación de efectos sobre eventos micro y macrovascular de la
combinación fenofibrato/simvastatina
Objetivo:
Investigar si, en el contexto de adecuado control glicémico y control
de LDL,una estrategia dirigida hacia triglicéridos y HDL provee
beneficios adicionales

40. ACCORD Lipid
Pre-specified macrovascular endpoints1
 Primary endpoint:
 Composite of CVD death, non-fatal MI and non-fatal stroke
 Secondary endpoints:
 Expanded macrovascular outcome (primary outcome + any
revascularization + hospitalization for heart failure)
 Total mortality
 Each of the separate components of the primary outcome
201- Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i.
AC20
ACCORD LIPID
Objetivos macrovasculares
Objetivo primario
Conjunto total de muerte cardiovascular, infarto no fatal y AVC no
fatal
Objetivos secundarios:
Resultados macrovasculares ( objetivo primario + revascularizaciòn
+ hospitalización por insuficiencia cardíaca
Mortalidad total
Cada componente por separado, del objetivo primario

41. 17.32%
10.11%
0
5
10
15
20
ProportionwithCVevent
With atherogenic dyslipidemia*
(n=456)
Without atherogenic dyslipidemia
(n=2,284)
Patients on simvastatin alone
1. ACCORD Lipid results reinforce the residual risk
hypothesis
 Despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dL, patients in the
atherogenic dyslipidemia* subgroup had a 70% higher rate of major
CV events compared to those without atherogenic dyslipidemia
*TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL
ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.
+70% + 70%
AC48
A pesar de lograr un LDL promedio de 80m%, los pacientes
del subrupo de dislipidemia aterogénica, tuvieron 70% mayor riesgo
de eventos cardiovasculares, comparados con el grupo
sin dislipidemia aterogénica
Resultados de ACCORD Lipid refuerzan la
Hipótesis de riesgo residual

42. ACCORD Lipid
31% reduction in events in patients with atherogenic dyslipidemia
Subgroup
Simvastatin +
Fenofibrate
Simvastatin +
Placebo
Hazard ratio
(95% CI)
p value for
interaction
% of event (no. in group)
Overall 10.5 (2765) 11.3 (2753)
Triglyceride – HDL-C combination
0.06
TG ≥204 mg/dL + HDL-C ≤34 mg/dL
All others
12.4 (485)
10.1 (2264)
17.3 (456)
10.1 (2284)
ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.
 20 patients with type 2 diabetes and atherogenic dyslipidemia needed
to be treated for 5 years to prevent one CV event
1 20
Simvastatin + Fenofibrate
better
Simvastatin alone
better
AC44
ACCORD Lipid
31% reducción en eventos en pacientes con
Dislipidemia aterogénica
Se necesita tratar 20 pacientes diabéticos tipo 2 y dislipidemia aterogénica
por 5 años para prevenir 1 evento cardiovascular

43. • Abordaje de enfermedad CV debe ser
global
• RCV-Residual mayor a 65% con
estatinas a pesar de LDL en metas
• DM = ECV
• Dislipidemia Aterogénica
–LDL= objetivo primario
–Col NO HDL mejor predictor de
Morbi-Mortalidad
–Considerar otros parámetros como
Apo B-100, PCR - TG

44. Gracias