El documento proporciona información sobre talasemia, definiéndola como una síntesis disminuida o ausente de una o más cadenas de globina. Describe las clasificaciones de talasemia mayor, menor e intermedia, sus características clínicas, evolución y complicaciones si no recibe tratamiento, incluyendo anemia, esplenomegalia, sobrecarga de hierro y daño cardíaco. También explica la base molecular de la talasemia intermedia relacionada con el disbalance entre cadenas alfa y beta.

1.  Talasemia Servicio de Hematología- Oncología Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan” Buenos Aires Argentina

2. DEFINICIÓN Síntesis disminuida o ausente de una o más cadenas de globina (  ) El tipo de Talasemia dependerá de la o las cadenas afectadas La  Talasemia, sola o asociada a otras variantes estructurales de hemoglobina, es la forma más frecuente de Talasemia. Su control y manejo ocasionan un grave problema de Salud Pública, sobretodo en los países del Tercer Mundo

3. CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO Clasificación basada en las manifestaciones clínicas:  Talasemia Mayor: forma severa, dependiente de transfusiones, anemia de Cooley  Talasemia Menor: portador asintomático  Talasemia Intermedia: se reserva para describir a un grupo de pacientes cuyas manifestaciones clínicas se encuentran entre  Talasemia Mayor y Talasemia Menor.

4. CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO Clasificación  Talasemia Menor  Talasemia Menor Hb A 2 aumentada  Talasemia Menor Hb A 2 normal Morfología típica de Talasemia Sin alteraciones hematológicas “Portadores silentes”  Talasemia Menor Hb F o Hb A2 inusualmente altas  Talasemia con herencia dominante  Talasemia genéticamente no asociada a locus 

5.  TALASEMIA MAYOR Trastorno de la síntesis de cadenas  , en las cuales la vida sólo puede mante-nerse por transfusiones regulares. Cooley, T B y Lee, P. A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes. Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90, 1925. Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P. Anemia in Children with Splenomegaly and Peculiar Changes in Bone: Report of Cases. Am J Dis Child, 34:347, 1927 .

6.  TALASEMIA MAYOR DJ Weatherall y JB Clegg (2000) The Thalassaemia Syndromes. Oxford, Blackwell Science Clara diferencia entre pacientes sin / con tratamiento adecuado

7. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN Las cadenas  remplazan a las cadenas  durante los primeros meses de vida Formas severas  1er año de vida EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO 0 3 6 Nac. 3 6

8. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN Kattamis y col. (1975) Promedio 13.1 meses (  8.1) Cao (1988) Promedio 8.4 meses (  9.1) transfusión dependientes Promedio 17.4 meses (  11.8) transfusión no dependientes EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO

9. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN Modell, 1984 59 % 9 % > 2 37 121 Total 30 % 35 % 1 – 2 11 % 62 % < 1 Talasemia Intermedia Talasemia Mayor Edad (años) EDAD PRESENTACIÓN

10. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Moderada - severa Severa Visceromegalias 8 - 10 < 7 Hb (g/dl) > 2 < 2 Presentación (años) Clínica Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

11. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO > 4 < 4 Hb A2 (%) 10-50 > 50 Hb F (%) Hematología Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

12. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Uno o ambos porta- dores atípicos  tal HbF elevada  tal HbA2 borderline Ambos portadores de  tal Hb A2 aumentada Padres Genético Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

13. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Leve - Silente Si Si Si Si Severa No No No No Mutación Coherencia  tal PHHF  Talasemia Polimorf  G XmnI Molecular Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

14. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS AL DIAGNÓSTICO Hemoglobina <6 g/dl (6-9) Retardo de crecimiento Palidez progresiva Inapetencia Diarrea Irritabilidad, Sudoración profusa Infecciones Distensión abdominal

15. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Infecciones Leucemias agudas LMC juvenil Anemias diseritropoyéticas Deficiencia de hierro severa Malaria

16.    Hb F Precursores con sobrevida selectiva Desnaturalización Degradación  Hb F en GR  Afinidad O2 Hemólisis Destrucción Precursores eritroides Esplenomegalia  Vol. Plasmático Eritropoyesis ineficaz Anemia  Eritropoyetina Transfusión Sobrecarga Fe Expansión MO Deformación ósea Déficit fólico Gota “ Paciente Consumido” Déficit hormonal Daño hepático Daño cardíaco EXCESO

17. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA  DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO TARDÍO  ERROR EN DIAGNÓSTICO FAMILIAR  TRATAMIENTO INADECUADO  MÚLTIPLES COMPLICACIONES

18. EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Retardo de crecimiento Palidez, tinte ictérico Pigmentación gris-marrón Estado hipermetabólico Musculatura pobre. Genu valgum Pérdida de la grasa corporal. Extremidades delgadas Distensión abdominal (esplenomegalia) Úlceras cutáneas

19. Facies particulares Cráneo protuberante Hipertrofia maxilar Exposición de los incisivos superiores Eminencias malares prominentes Depresión del puente nasal Edema palpebral Aspecto mongoloide EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO

20. Alteraciones esqueléticas Cráneo  Ribete en cepillo  dilatación diploe y crecimiento del hueso subperiostico EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO

21. EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Alteraciones esqueléticas Huesos largos / Manos  Cortical adelgazada con rarefacción porosa

22. EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO

23. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA  DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO  DEMOSTRAR AMBOS PADRES PORTADORES  TRATAMIENTO ADECUADO  CRECIMIENTO NORMAL

24. EVOLUCIÓN CON TRATAMIENTO Tratamiento transfusional sin tratamiento quelante Asintomático 1ra. Década de la vida Complicaciones relacionadas a la sobrecarga de hierro Complicaciones endócrinas Complicaciones hepáticas Complicaciones cardíacas Buen tratamiento quelante Buen crecimiento y desarrollo puberal Madurez sexual

25. COMPLICACIONES Esplenomegalia Discomfort abdominal Bazo  Hematopoyesis Ineficaz  aumento demanda metabólica Anemia,trombocitopenia,neutropenia Sobrevida acortada GR autólogos Atrapamiento de GRD Expansión del volumen plasmático

26. Sobrecarga de hierro Whipple y Bradford (1936) detección en autopsias Secundaria a absorción intestinal + transfusiones Modell (1976) 28 g de hierro (11 años) complicaciones hepáticas, cardíacas y endócrinas COMPLICACIONES

27. Complicaciones Cardíacas Causa de muerte en pacientes con o sin transfusiones Etiología de las Complicaciones Cardíacas Multifactorial Anemia crónica Sobrecarga de hierro Consecuencias de miocarditis, pericarditis, enfermedad pulmonar, otras COMPLICACIONES

28. COMPLICACIONES CARDÍACAS Anemia  Aumento contractilidad ventrículo izquierdo  Aumento gasto cardíaco  Hipertrofia ventrículo izquierdo  Dilatación ventrículo izquierdo  Insuficiencia cadíaca

29. Kremastinos (1996) Predisposición a miocarditis Predisposición a pericarditis Grisaru (1990) Hipertensión pulmonar  sobrecarga VD Hipertensión pulmonar  secundaria a microembolias Wasi (1982) Detección en autopsias Hb E/b Talasemia COMPLICACIONES CARDÍACAS

30. Anatomía Patología Coloración marrón (herrumbre) miocardio Aumento de peso del órgano Hipertrofia biventricular Dilatación global Pericarditis COMPLICACIONES CARDÍACAS

31. Anatomía Patológica Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g TCS) Distribución de hierro con predominio de zonas Disrupción de fibras de miocardio Fibrosis en grado variable COMPLICACIONES CARDÍACAS

32. Anatomía Patológica Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g TCS) Distribución de hierro con predominio de zonas Disrupción de fibras de miocardio Fibrosis en grado variable COMPLICACIONES CARDÍACAS

33. Fisiopatología El corazión puede acomodar menor cantidad de hierro que el hígado (menor proteína de depósito) Mayor sensibilidad al daño oxidativo del hierro libre Hierro en miocardio interfiere la función diastólica Relajación inadecuada, despolarización temprana y falla en la contractilidad COMPLICACIONES CARDÍACAS

34. Fisiopatología Radicales libres  Daño la membrana lisosomal,  Disrupción del sarcolema  Inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial La magnitud de la sobrecarga de hierro es el factor más importante en el desarrollo de la enfermedad cardíaca La miocarditis y la enfermedad pulmonar agravan la enfermedad cardíaca inducida por el hierro COMPLICACIONES CARDÍACAS

35. Clínica Extremadamente variable Pacientes >15 años Regimen con hemoglobinas pre transfusional altas y sin quelación adecuada Hierro hepático >15mg/g TS COMPLICACIONES CARDÍACAS

36. Descripsión clínica Engle (1964) Primera etapa 10 años, agrandamiento cardíaco progresivo Segunda etapa 11 años pericarditis (no infecciosa), con derrame pericárdico importante Tercera etapa Bloqueo de 1er grado, extrasítoles auricularrres ocasionales y ondas T anormales Cuarta etapa Insuficiencia cardíaca congestiva biventricular con alteraciones graves en la conducción y ritmo. En pacientes con buen tratamiento quelante las alteracions son más sutiles y multifactoriales COMPLICACIONES CARDÍACAS

37. Diagnóstico Problemático Rx torax ECG,ecocardiograma Holter MRI MRIT2* Tratamiento Quelación intensiva Medicación cardiológica COMPLICACIONES CARDÍACAS

38. Realizar un diagnóstico correcto Consejo genético familiar Tratamiento Multidisciplinario Trabajo conjunto con Asociaciones de Pacientes y Padres CONCLUSIÓN

39.  TALASEMIA INTERMEDIA Anemia moderada, ictericia, esplenomegalia. Nomenclatura: La Malattia di Rietti Greppi Micheli (Bannerman, 1961, Weatherall, 1980) La forma anémica del Trastorno hematológico del Mediterráneo (Chini y col 1949) La microcitosis constitucional (Bianco, 1952) Talasemia Intermedia (Sturgeon, 1955)

40.  TALASEMIA INTERMEDIA El término es descriptivo de una situación clínica muy amplia caracterizada por: Anemia moderada Hemoglobina 8-10g/dl Anemia severa Esplenomegalia variable a severa. Hiperesplenismo Focos de hematopoyesis extramedular Malformaciones óseas variables. Osteoporosis. Fracturas Crecimiento variable Requerimiento transfusional variable

41.  TALASEMIA INTERMEDIA Base Molecular La clave es el disbalance entre cadenas  y  que deteremina el daño severo y la muerte de los precursores eritroides. Relación directa entre exceso cadenas alfa y eritropoyesis ineficaz. Por lo tanto: Sintesis subnormal de cadenas   menor disbalance entre cadenas  Síntesis aumentada de cadenas  neutralización de cadenas   síntesis disminuida de cadenas  menor disbalance entre cadenas 

42. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Moderada - severa Severa Visceromegalias 8 - 10 < 7 Hb (g/dl) > 2 < 2 Presentación (años) Clínica Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

43. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO > 4 < 4 Hb A2 (%) 10-50 > 50 Hb F (%) Hematología Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

44. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Uno o ambos porta- dores atípicos  tal HbF elevada  tal HbA2 borderline Ambos portadores de  tal Hb A2 aumentada Padres Genético Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

45. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Leve/ Silente SI SI SI SI Severa No No No No Mutación Coherencia  tal PHHF  Talasemia Polimorf  G XmnI Molecular Talasemia Intermedia Talasemia Mayor

46.  TALASEMIA INTERMEDIA Suplementación de fólico y vitaminas Terapia transfusional Esplenectomía Tratamiento quelante