1. PEDIATRIA II
TALLER 9
• TEMAS
• La infección bacteriana aguda y la respuesta inflamatoria de la mucosa respiratoria.
• El tejido pulmonar y el organismo.
• Patogenia de la neumonía neumocócica.
INTEGRANTES:
1. Jillmarck Nicolas carrillo Jauregui
2. Karla Alejandra Bellota Coacalla
3. Ana Rivas Rojas
4. Jorge Luis Zarate Zarate
5. Maritza Solis Vasquez
6. Mary Carmen Quispe Rivas
2. Infeccion bacteriana aguda y la
respuesta inflamatoria de la
mucosa respiratoria
Karla Alejandra Bellota Coacalla
3. • La infección del tracto respiratorio inferior es una causa común de
enfermedad grave en niños con y sin comorbilidades. Es la causa más
importante de mortalidad infantil en el mundo en desarrollo.
Los patógenos comúnmente involucrados:
1. Bacterias típicas; incluyendo Streptococcus pneumoniae, varios organismos Gram negativos y
Staphylococcus aureus;
2. Virus respiratorios, VSR, influenza virus y parainfluenza virus.
3. Bacterias Atipicas ; Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae,
Chlamydophila psittaci y especies de Legionella .
Microbiological aspects of bacterial lower respiratory tract illness in children: typical pathogens, Joshua Wolf and Andrew J . Daley,Department of Microbiology and Infectious Diseases, The Royal Children’s Hospital and The Royal Women’s Hospital, Melbou rne,
Australia 2007
4. Colonización
El tracto respiratorio superior es el nicho ecológico de muchas
especies bacterianas. En los niños, la flora nasofaríngea se
establece durante los primeros meses de vida.
En general, la inmunidad de la mucosa madura antes que la
inmunidad sistémica, y está presente a partir de los 6 meses de edad.
Se observó IgG e IgA secretores contra los polisacáridos capsulares en
la saliva de los niños en respuesta a la colonización con S pneumoniae.
Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease,D Bogaert, R de Groot, and P W M Hermans,THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 March 2004
5. Dinámica de la colonización
nasofaríngea • El equilibrio entre la flora residente
y los invasores transitorios es
importante.
• La flora residente, incluidos los
estreptococos hemolíticos, inhibe la
colonización por S pneumoniae, H
influenzae, S aureus y M catarrhalis.
• También se ha informado de una
asociación negativa entre los
estreptococos de viridans y S
pneumoniae, H influenzae y M
catarrhalis, y los tres últimos se han
vuelto predominantes durante las
infecciones del tracto respiratorio
superior.
Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease,D Bogaert, R de Groot, and P W M Hermans,THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 March 2004
6. Las tasas reportadas de adquisición y
transporte de bacterias dependen de la
edad, el área geográfica, los antecedentes
genéticos y las condiciones
socioeconómicas.
Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease,D Bogaert, R de Groot, and P W M Hermans,THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 March 20
7. Factor de virulencia
Mecanismo de colonización
Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease,D Bogaert, R de Groot, and P W M Hermans,THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 March 2004
8. The role of Streptococcus pneumoniae virulence factors in host respiratory colonization and disease Aras Kadioglu*, Jeffrey N . Weiser‡, James C. Paton§ and Peter W.
Andrew,Natur Abril 2008
COLONIZACIÓN NASAL POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE.
9. De la colonización a la infección
La mayoría de los casos de neumonía bacteriana son causados por
microorganismos que se trasladan desde la nasofaringe al tracto respiratorio
inferior . Las bacterias ingresan a la nasofaringe después de desprenderse de
un individuo colonizado. Los patógenos pueden propagarse entre individuos a
través del contacto directo o indirecto, gotitas y aerosoles
Antoni Torres et al. Pneumonia, NAtURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS,(2021)7:25
13. RESPUESTA INFLAMATORIA DE LA MUCOSA
RESPIRATORIA
La defensa del pulmón frente a agentes externos incluye una amplia
variedad de mecanismo que tienen la finalidad de eliminar de la via
aérea distintas partículas inhaladas y microorganismos.
Para el inicio de neumonía requiere que le agente bacteriano escape de
las defensas de la mucosa y la migración bacteriana al alveolo.
Neumococo como prototipo de infección bacteriana
The Pneumococcus: Epidemiology, Microbiology, and Pathogenesis. Birgitta Henriques-Normark and Elaine I. Tuomanen
14. MUCOSA RESPIRATORIA
superficie mucosa acumulada que
supera los 140 m 2.
concepto de vía aérea única/unida
maneja ~10 000 L de aire
inhalado cada día,
poniendo esta superficie
epitelial en contacto con
diversos materiales nocivos
e inocuos, incluidos virus y
bacterias diseminados por
el medio ambiente
Respiratory Barrier as a Safeguard and Regulator of Defense Against Influenza A Virus
and Streptococcus pneumoniae
15. RECEPTOR DEL FACTOR
ACTIVADOR DE PLAQUETAS
*PROTEINA C REACTIVA
*SURFACTANTE
The Pneumococcus: Epidemiology, Microbiology, and Pathogenesis. Birgitta
Henriques-Normark and Elaine I. Tuomanen
20. Ingreso del
microorganismo
(microaspiración,
hematógena,
aerosolización)
Evasión de
defensas locales
(toxinas, resistencia
a la fagocitosis, etc)
Contacto con
receptores y
liberación de
citocinas
Lesión reversible o
irreversible
Neutrófilos
muertos + necrosis
licuefactiva pus
Aumenta
permeabilidad
vascular y la
infiltración
leucocitaria
Kumar V. Pulmonary Innate Immune Response Determines the Outcome of Inflammation During Pneumonia and Sepsis-Associated Acute Lung Injury. Front Immunol. 2020 Aug 4;11:1722.
21. Kumar V. Pulmonary Innate Immune Response Determines the Outcome of Inflammation During Pneumonia and Sepsis-Associated Acute Lung Injury. Front Immunol. 2020 Aug 4;11:1722.
22. Neumonía lobar
• Ingurgitación vascular, líquido intraalveolar +neutrófilos+bacterias
Congestiva
• Confluencia masiva de exudado (neutrófilos, glóbulos rojos y fibrina)
• Lóbulo rojo, firme y sin aire, parecido al hígado
Hepatización roja
• Desintegració progresiva de los GR y persistencia de exudado
fibrinosupurativo
Hepatización gris
• Descomposición enzimática del exudado se reabsorbe o es
fagocitado por macrófagos espectorados u organizado por
fibroblastos
Resolución
Rider AC, Frazee BW. Community-Acquired Pneumonia. Emerg Med Clin North Am. 2018 Nov;36(4):665-683.
23. Bronconeumonía
• Multilobar, bilateral y basal
Consolidado de áreas supurativas inflamatorias
• Exudado rico en neutrófilos que llena bronquios, bronquiolos
y espacios entre alveólos
Histología
• Lesiones granulares secas, grisáceas- amarillentas y mal
delimitadas en sus márgenes
Anatomía
Rider AC, Frazee BW. Community-Acquired Pneumonia. Emerg Med Clin North Am. 2018 Nov;36(4):665-683.
24. Neumonía necrotizante
• Centro necrótico pálido y rojo + hemorragias
aledañas
Patrón de Flor de Lis
• Por abundantes microorganismos en paredes de
vasos sanguíneos
Necrosis coagulativa
• Sugestivo de infección por P. aeruginosa
Vasculitis bacteriana
Rider AC, Frazee BW. Community-Acquired Pneumonia. Emerg Med Clin North Am. 2018 Nov;36(4):665-683.
26. RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA
La perdida de control local induce
una respuesta inflamatoria
generalizada, rápida y ampliada,
controlada humoral y
celularmente y desencadenada
por la activación conjunta de
fagocitos y células endoteliales
Agresión desencadena una serie
de respuestas orgánicas
programadas que tienden a
limitar el cuadro inflamatorio
Si esta respuesta no es
adecuadamente modulada, se
origina un síndrome inflamatorio
sistémico, que puede alterar el
metabolismo intermediario y el
funcionalismo de los diferentes
órganos
27. FISIOPATOLOGIA DE LA INFLAMACION
La defensa natural del organismo se basa en tres elementos:
Barrera externa
Sistemas inespecíficos
Respuestas antígeno-específicas.
La inflamación es la respuesta inicial e inespecífica del organismo ante
estímulos mecánicos, químicos o microbianos.
28. Aparece vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular, activación/adhesión
celular e hipercoagulabilidad.
Aumentan la disponibilidad local de nutrientes
y de oxígeno, produciendo calor, hinchazón y
edema tisular.
Los cambios hemodinámicos producen los
cuatro síntomas clásicos asociados a la
inflamación local: rubor (eritema), tumor
(edema), calor y dolor.
29. La respuesta a la agresión
induce cambios
Cardiovasculares: Aumento
de la frecuencia cardíaca, de
la contractilidad y del gasto
cardíaco.
Neuroendocrinos: Liberación
de catecolaminas, cortisol,
hormona antidiurética,
hormona de crecimiento,
glucagón e insulina.
30. DETONANTE
•Componente vital de la pared celular de estas bacterias, en particular la
molécula «lípido A» de éste, que es la verdadera fracción antigénica
•Producción de interleuquina 1 (IL1), factor de necrosis tumoral (FNT),
interferón g (INFg), inhibidor del plasminógeno, factor hístico de adhesión,
y prostaglandinas (PG)
LPS
•Citotoxicidad y edema cerebral
PEPTIDOGLICANOS
•Inductor de mediadores proinflamatorios, además de que la muramina en
particular, por su similitud con los mediadores del sueño, es productora de
una marcada somnolencia
ACIDO MURÁMICO
31. MEDIADORES
Las citoquinas son una gran familia de glicoproteínas de bajo peso
molecular, que incluye: INF, IL, FNT, factores de crecimiento (FC),
factores transformadores de crecimiento, factores estimulantes de
colonias y quimoquinas
• Proinflamatorias: FNT, IL1, IL6e IL8
• Contrarreguladoras o antiinflamatorias:14 IL4, IL10, IL13,
antagonistadel receptor de la IL1 (IL1ar), receptores solubles de FNT
(FNTrs) y FC de linfocitos T.
32. MEDIADORES
Monocitos y células endoteliales activadas: primeros signos y
síntomas (fiebre, taquicardia, taquipnea)
Contrarreguladoras: Limitan la hiperproducción de citocinas
Oxido nítrico: Regulación del tono vascular y la inhibición
de la agregación plaquetaria y adherencia leucocitaria
Sistema de complemento: daño vascular mediado por las
anafilotoxinas y activación de neutrófilo
33. MEDIADORES
Las moléculas de adhesión son numerosas proteínas miembros de diferentes familias, entre las que se
destacan; integrinas, cadherinas, selectinas, adhesinas y superfamilia de las inmunoglobulinas
El incremento del calcio intracelular, por el disbalance en la homeostasia de este electrólito secundario a la
sepsis, más la acción de diversas citoquinas, activan el sistema de la fosfolipasa A.
35. MEDIADORES
PROTEINAS DE ESTRÉS:
Opsonización de
microorganismos y en la
depuración de ciertos
mediadores, por lo que de alguna
manera se insertan en el control
de la respuesta inmune.
NEUTROFILOS:
• Independientes de oxigeno:
proteasas, lizosimas
• Dependientes de oxigeno:
Radicales libres
36. • PROTEASAS: Formación de endotelina, angiotensina, bradiquinina,
xantinooxidasa y activación de citoquinas; las proteínas catiónicas,
que son microbicidas y citotóxicas por excelencia.
• RADICALES LIBRES: Se producen de forma controlada durante la
homeostasia a nivel mitocondrial y masivamente durante la sepsis y la
isquemia
37. FASE REACTANTE AGUDA
• Es un conjunto de cambios endocrino-metabólicos que intenta
preparar el organismo para el estrés.
• Fuente de múltiples sustancias fundamentalmente proteicas que
tienen que ver con el transporte y metabolismo de muchos de los
productos de la mediatosis.
• Es inducida principalmente por la IL6, además del FNT, IL1 y otros.
Comienza 8 a 12 horas después de iniciarse la infección y tiene como
órgano diana el hígado.
• Se expresa en las primeras 6 a 24 horas.
39. RESPUESTA DEL ORGANISMO
• ETAPA 0: 4 a 6 horas, en que ocurre el encuentro de los monocitos
con la endotoxina, en que se activan éstos y comienza la producción
gradual de los primeros mediadores.
• SEGUNDA ETAPA: Que abarca las fases de cascada y producción de
mediadores secundarios y productos finales, se caracteriza por la
acción de los radicales libres y las enzimas proteolíticas, que
producen daño celular con lesión hística y disfunción orgánica grave,
por lo que el pronóstico de los pacientes que alcanzan esta etapa es
mucho peor y con pocas probabilidades de éxito
41. INMUNIDAD INNATA FRENTE A NEUMONÍA POR NEUMOCOCO
Generalidades:
• En la edad pediátrica los principales serotipos causantes de bacteremias son el 18C, 14 y 19A6 y de
neumonías bacterémicas son el 14, 1, 6B
• La colonización asintomática de la vía aérea superior puede progresar a enfermedades invasivas como
neumonía adquirida en la comunidad, sepsis y meningitis.
• Cada serotipo es caracterizado por una cápsula de polisacárido, la cual funciona como un factor de
virulencia debido a que inhibe la fagocitosis, la unión al complemento y la unión a la trampa de neutrófilos
extracelulares (NETs)
• Los otros factores de virulencia importantes son la toxina pneumolisina (PLY), la cual es citotóxica ya que
forma grandes poros en las membranas de las células y las proteínas asociadas a la superficie.
• El sistema inmune innato representa el primer evento en la defensa del huésped, siendo de tipo
inespecífico, constituye la respuesta más precoz a la invasión microbiana. Actúa para contener la infección
desde los primeros minutos a través de una amplia gama de mecanismos incluyendo fagocitosis, activación
de citoquinas y muerte microbiana. Además, el sistema inmune innato inicia y apoya a la inmunidad
adaptativa
42. ETAPAS PROCESO DE PATOGÉNESIS:
Adhesión/colonización
Invasión e inflamación
Shock
43. Adhesión/colonización
La primera barrera que neumococo tiene que superar es el
moco. Cuando la bacteria entra en la cavidad nasal, las cargas
negativas del CPS le protegen de ser atrapado por el moco y
permiten a la bacteria alcanzar la superficie del epitelio
La union de neumococo a los carbohidratos de la superficie
celular es llevada a cabo, entre otras, por la adhesina de
superficie A (PsaA), proteasas: serin-proteasa HtrA
La producción de factores inflamatorios locales, como la
interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF
PCho sirve de anclaje para las ya nombradas CBPs, las cuales también
desempeñan un papel importante en la colonización . Entre estas caben
destacar, la PspC que se une al receptor polimerico de inmunoglobulinas
(plgR), lo que favorece la migración a traves del moco
y posee afinidad por el acido sialico y por la lacto-N-neotetraosa presente en
las citoquinas activadas de las células
S. pneumoniae expresa la toxina intracelular Ply que es una citolisina tiol-activada con afinidad por el colesterol que no solo produce poros en las
membranas celulares, sino también actúa disminuyendo los movimientos ciliares de las células epiteliales, permitiendo que neumococo se
adhiera a las mismas con mas facilidad sin ser eliminado
44. Invasión sistémica
Muchos patógenos respiratorios han desarrollado una estrategia común para progresar desde las
mucosas y producir bacteriemia conocida como “mimetismo molecular” que es contrarrestada por la
respuesta inmune innata inducida posteriormente
Neumococo utiliza un mecanismo mediado por el PAFr para atravesar la barrera epitelial por similitud a su
ligando natural, PAF. El PAFr reconoce la PCho presente en los WTAs y LTAs, lo que activa las celulas
epiteliales y endoteliales
El PAF es una potente quimioquina con actividad proinflamatoria, cuya estructura molecular en un
fosfolipido con PCho que es producido, por plaquetas, células endoteliales, macrófagos y neutrófilos, y que
desempeña,un papel importante en las reacciones inflamatorias.
Esta quimioquina lleva a cabo su actividad al unirse al PAFr, provocando un aumento de la permeabilidad
endotelial y la extravasación de leucocitos.
Debido a la presencia de PCho, también, en el PAF, S. pneumoniae puede unirse al PAFr y
atravesar las células epiteliales del hospedador produciéndose la invasión y diseminación
46. El sistema inmune innato,
constituye la primera línea de
defensa y la mas efectiva frente a
microorganismos patógenos, esta
formado por moléculas solubles y
células del sistema inmune innato.
Entre las moléculas solubles se
encuentran el complemento y los
péptidos antimicrobianos que se
unen al patógeno e inician su
eliminación a través : fagocitosis.
Entre las células que forman la
inmunidad innata: células fagocíticas:
macrófagos neutrófilos, y células
dendríticas.
También desempeñan un papel
importante las proteínas de fase aguda,
como la CRP.
*Células de la inmunidad
innata
-Células alveolares tipo I y II:
Producción de citoquinas y
quimioquinas
-Macrófagos alveolares y células
dendríticas: Fagocitosis de la
bacteria, Producción de TNF-a
-Neutrófilos: Adherencia a vasos
sanguíneos, quimiotaxis,
fagocitosis y muerte microbiana
47. *Complemento
Comprende más de 30 proteínas
séricas
Quimiotáxis, opsonización y acción
bactericida
-Vía Clásica: Reacción antígeno-
anticuerpo
-Vía Alterna: Sólo es amplificada
sobre superficies extrañas
-Vía de las Lectinas: Unir a los
carbohidratos sobre la superficie del
patógeno.
Los componentes de las tres
cascadas convergen, finalmente, en la
formación del componente
clave C3b.
El sistema del complemento constituye
una de las primeras líneas de defensa
frente a patógenos invasores que han
superado las barreras mecánicas y
químicas del cuerpo humano, y
desempeña un papel mediador entre la
respuesta inmune innata y la adaptativa
48. Receptores para el reconocimiento de Neumococo
Constituido de diez receptores identificados hasta la fecha en
seres humanos.
• Los tipos 1, 2, 4, 5 y 6 están localizados en la membrana de
la superficie celular
• Los tipos 3, 7, 8 y 9 están localizados en endosomas
• Estos receptores diferencialmente engranan las cuatro
moléculas adaptadoras, MyD88, TRIF, MAL y TRAM
• Los componentes de la pared celular neumocócica como el
ácido lipoteicoico y lipoproteínas son reconocidos por el
receptor tipo 2 siendo el principal receptor involucrado en su
reconocimiento. Alternativamente, el receptor tipo 4
reconocería la neumolisina neumocócica. A nivel endosómico
el receptor tipo 9 detecta DNA neumocócico
1)Receptores tipo Toll:
49. Reconocimiento por receptores similares a lecitina
del tipo C:
• Los receptores similares a la lecitina del tipo C son
expresados por macrófagos.
• Se unen a polisacáridos capsulares de diferentes
serotipos promoviendo su ingesta.
• Activan la vía clásica del complemento por unión a C1q
• La ausencia de estos receptores ha demostrado una
mayor susceptibilidad a infecciones pulmonares
neumocócicas.
Receptores basureros:
• Glucoproteínas de superficie
expresadas predominantemente en
macrófagos, células dendríticas y
células endoteliales
• Su función como PRR es
fundamental actuando como receptor
de fagocitosis no opsónica de
microbios
50. Receptores tipo NOD:
• La familia de los receptores tipo NODs
consisten en 22 proteínas en seres
humanos que actúan en el citosol para
reconocer y responder a productos
microbianos
• NOD tipo 2 es activado por
peptidoglicanos de todas las bacterias
incluido el S. pneumoniae
• NLRP1, NLRP3 y NLRC4 que forman
un complejo proteico llamado
inflamasoma, regula la escisión de la
forma inactiva de IL-1b (pro IL-1b) a su
forma activa tras ser estimulados por
PAMPs y DAMPs citosólicos
Receptores o sensores de DNA
bacteriano a nivel citosólico:
En el caso de la infección por
neumococo, este es reconocido por
sensores citosólicos de DNA, se
produce la señal de transmisión vía el
adaptador STING que estimula al factor
de transcripción IRF3 para mediar la
producción de IFN tipo I con lo que se
regula la producción de varios
mediadores inflamatorios
51. Proteínas del surfactante
• Las proteínas del surfactante SP-A y SP-D juegan un rol en la defensa del huésped contra la
infección por su unión y opsonización de los microbios y por modulación de la respuesta inmune.
Trampas extracelulares de neutrófilos:
La NETs atrapa y mata microorganismos patógenos en el ambiente extracelular. El neumococo es
relativamente resistente a la muerte mediada por NETs debido a la D-alanilación del ácido lipoteicoico.
Interleuquinas
• Una variedad de interleuquinas incluyendo IL6, IL-12, IL-17 e IL-18 han demostrado ser importantes
en la respuesta innata del neumococo.
• Sin embargo, el efecto superpuesto de TNF-a e IL-1 es de importancia central durante las etapas
precoces de la infección, siendo responsables de aumentar la expresión de citoquinas, reclutamiento
de neutrófilos y la muerte bacteriana.
52. Pulmones que han experimentado infecciones
previas son diferentes de las de los pulmones que
no lo han hecho.
La población de células T más notable en los
pulmones de los seres humanos recién nacidos
son las células T reguladoras (Treg), mientras que
las células sanas de los pulmones de adultos o de
animales de laboratorio que ha experimentado
infecciones respiratorias previas contienen
abundante CELULAS T de memoria residente en
tejidos (TRM).
Además, los pulmones que han experimentado
infecciones respiratorias previas presentan
diversos grados de cambios inmunológicos,
incluido el tejido linfoide asociado a los bronquios
(BALT), células linfoides innatas (ILC). Los
macrófagos alveolares (AM) y células epiteliales
de pulmones experimentados se comportan de
manera diferente a sus contrapartes en pulmones
ingenuos.
INMUNIDAD
ADAPTATIVA
53. CÉLULAS DE MEMORIA RESIDENTES
Depósitos localizados de memoria inmunitaria dentro del tracto respiratorio que protege contra la
infección respiratoria.
• Órganos linfoides de la parte superior de las vías respiratorias
• Amígdalas
• Tejido linfoide asociado a la nariz
• Tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT)
Estos linfocitos de pulmón incluyen células T CD4 y CD8. Aunque es imperfecta, la expresión de
CD69 en T no activada se utiliza como marcador de células TRM.
Las células T comienzan a acumularse desde la infancia. Las células T proliferan en respuesta a la
presentación del antígeno, lo que sugiere que la especificidad del antígeno.
En la neumonía, cuando el neumococo causa una neumonía lobular, las células TCD4 y TRM
resultantes pueden concentrarse selectivamente en el lóbulo infectado, en lugar de dispersarse por el
tracto de las vías respiratorias inferiores.
Las células TRM están restringidas a un solo lóbulo, esto brinda una elegante oportunidad para
examinar las contribuciones de las células T de memoria residente.
54. Existen 91 tipos diferentes de neumococo, cada uno con una configuración de polisacáridos capsulares
diferente. Menos de 30 de esos tipos están comúnmente asociados con la enfermedad en seres
humanos. Globalmente 7 serotipos causan la mayoría de las neumonías (1, 5, 6A, 6B, 14, 19F y 23F).
De ellos, los serotipos 1, 5, 6A, 6B y 14 son los predominantes en la mayoría de los países,
particularmente en las naciones en vías de desarrollo
VACUN
ACION
Las vacunas conjugadas 10vPCV (enero 2009) y 13vPCV (febrero 2010) ofrecen una protección más
amplia. Además de los serotipos de la 7vPCV, la 10vPCV, contiene los serotipos 1, 5 y 7F; y la 13vPCV
contiene los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A.
Las vacunas 10vPCV y la 13vPCV son ideales para combatir la EIN en países en vías de desarrollo, ya
que ambas contienen los serotipos 1 y 5, que constituyen 10 % de los casos en muchos países, y la
tercera parte de ellos en África. La 13vPCV cubre también el 6A. El resultado de su aplicación, podría
salvar más de 7 millones de vidas de niños hasta 2030.
Para la inmunización rutinaria en lactantes con la 13vPCV se recomiendan 4 dosis a las edades de 2, 4,
6 y 12-15 meses.