genetica del cancer- herencia

1. GENÉTICA
2023
PARTE II: HERENCIA
Teórica 7: CÁNCER

2. Seres vivos
Unicelulares Multicelulares
La célula:
•Crece
•Multiplica
•Compite con vecinas
La célula:
•Crece
•Se diferencia
•Se multiplica favoreciendo la
supervivencia del organismo

3. CÁNCER.....
ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS
Comienza con una célula “egoísta”, que:
•NO coopera
•NO respeta controles sociales
•compite con las vecinas

5. Cómo proliferan las células?

6. Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR

7. APOPTOSIS

8. Dos tipos de moléculas controlan la progresión a través del ciclo
celular:
-ciclinas
-proteínas quinasas dependientes de ciclinas (CDK)
complejos
Ciclinas-CDK
Kinasa
dependiente de
ciclina
Reconoce
proteina target

9. En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas

10. apoptosis proliferación
apoptosis
proliferación
Equilibrio
Proliferación y apoptosis

11. Equilibrio
Proliferación y apoptosis
protooncogenes
Genes tumor supresores
Inhiben la progresión
del ciclo celular o
promueven la
apoptosis
Codifican proteínas que
promueven el ciclo celular.
Estimulan normalmente el
ciclo celular.
mutación oncogen
Estimulan anormalmente el
ciclo celular

12. Supresores vs. Protooncogenes

13. EQUILIBRIO
PROLIFERACION Y APOPTOSIS
Inhibidores
Controles negativos
Aceleradores
Controles
positivos

14. Inhibidores
Controles negativos
codificados por: GENES
TUMORSUPRESORES

15. Genes tumor supresores
• Genes cuyos productos
controlan la proliferación
celular
• Cuando están mutados, el
alelo mutante se comporta
como recesivo, es decir
mientras la célula posea
una copia normal, la
función tumor supresora
continúa.

17. • El producto del gen tumor supresor p53 es una
proteína de 53 kilodaltons (de allí su nombre)
• p53 previene a las células de completar el ciclo si:
– El DNA está dañado.
– La célula tiene algún tipo de daño.
Cuando:
– el daño es menor, p53 frena el ciclo hasta que el
daño es reparado.
– el daño es mayor y no se puede reparar, p53
activa mecanismos de apoptosis.

18. p53
x
x
Se frena el ciclo!

19. • Dada sus funciones en la célula a p53 se lo llama el guardian
del genoma…
• Más de la mitad de los canceres humanos tienen mutaciones en
p53.
• Sabían que los elefantes rara vez desarrollan cáncer?
Tienen 20 copias del gen p53 en su
genoma!

20. Si no hay arreglo APOPTOSIS
Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia
porque no van a APOPTOSIS

21. Ahora veremos otro gen tumor supresor…..

22. RB
El Retinoblastoma es un tumor ocular que aparece en niños
puede ser hereditario o esporádico
Cómo funciona RB en la célula?

23. Interacción entre p53 y Rb

24. EQUILIBRIO
PROLIFERACION Y APOPTOSIS
Inhibidores
Controles negativos
Aceleradores
Controles
positivos
Aceleradores
Controles positivos
codificados por PROTO-
ONCOGENES

25. sobrexpresion
expresion

26. SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA

27. RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES
EXTERNAS

28. EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON
MEN 2A

29. UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE
ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G

30. ONCOGENES = MUTACIONES DOMINANTES
GENES TUMORSUPRESORES =MUTACIONES
RECESIVAS
P53
Rb

31. La complejidad del cáncer, solo se muestran algunos de los
pathways alterados!

32. MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” :
hagamos unas cuentas......
• supongamos que el índice de mutaciones = cte.
•Sabemos que a > edad, > incidencia del cáncer
hace falta más de una mutación para formar tumor

33. MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : propone que hacen
falta alrededor de 5 alteraciones para desarrollar un tumor.

34. Cuentas...
• Frecuencia Mut: 1 en 109 por división celular
• En ambos alelos: 1 en 1018
• Mitosis por vida: 1016
Para que 1 célula reciba las mutaciones necesarias:
NO DA LA VIDA!!!
¿?
VENTAJA SELECTIVA PARA CÉLULAS TUMORALES

35. 1. > VELOCIDAD
3. > INMORTALIDAD
Clon celular de 10 9 células
4. METÁSTASIS
2. > Inestabilidad genómica
“la justa y necesaria” NO ES ADAPTATIVA,
PERO EVITAAPOPTOSIS

36. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:
ONCOGENES DOMINANTES:
inhibir la expresión de los “descontrolados”
•atacar la expresión excesiva
del receptor Her2 en tumor
de mama con anticuerpos
monoclonales Herceptin=
Trastuzumab,
•Anticuerpos monoclonales
contra factores de
crecimiento o receptores.
(EGFR) Cetuximab en
cancer de colon.
•Suramin, inhibidor de la
interacción de factores de
crecimiento y receptor;
en cáncer renal y de
próstata
• Quercetin,
genistein,
lavendustin A,
erbstatin, and
herbimicyn A,
inhibidores de
proteínas
tirosin-kinasas
http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/

37. GENES Tumor Supresores: recesivos
SON MÁS DIFÍCILES
re-introducir versiones sanas
DESAFÍOS:
1. Orientar tratamiento a c. tumorales solamente
2. Atacar a TODAS las c. tumorales