farmacos

1. FARMACOS
ANTIVIRALES

2. INTRODUCCION
 Los virus son parásitos intracelulares.
 Están constituidos por DNA o RNA de una sola o doble hebra envueltas
por una cubierta proteica llamada cápside.
 Algunos poseen una cubierta lipídica que, en forma similar a la cápside,
puede contener glicoproteínas antigénicas.
 La mayoría de los virus contienen enzimas, esenciales para su
replicación o codifican éstas y usan la maquinaria del huésped para su
síntesis.
 Los agentes antivirales efectivos actúan:
 inhibiendo eventos replicativos propios del virus, o
 inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos o proteínas en forma
preferente sobre las de la célula huésped, o.
 afectando moléculas de la célula huésped esenciales para la replicación
viral (terapias de corta duración).
 Aunque muchos compuestos exhiben actividad antiviral in vitro, la
mayoría afecta alguna función de la célula huésped y producen
toxicidades inaceptables.

3.  Los antivirales efectivos generalmente tienen un espectro de acción
reducido y su sitio de acción es una proteína viral específica  implicadas
en la síntesis de ácidos nucleicos virales (polimerasa o transcriptasa) o en
el procesamiento de proteínas del virus (proteasa).
 La mutación de sólo un nucleótido produce sustituciones de aminoacidos
críticos en una proteína diana  resistencia.
 Los antivirales en uso inhiben la replicación activa, por lo que la
replicación continúa una vez que cesa su administración  esencial la
respuesta inmune para recuperarse de la infección.
 Los fracasos clínicos de infecciones por virus sensibles pueden deberse a
inmunosupresión severa o a la emergencia de variantes resistentes.
 La mayoría de los virus resistentes se aislan de pacientes
inmunodeprimidos con alta carga replicativa viral y que han tenido
tratamientos repetidos o prolongados (excepción: virus Influenza A).
 Los antivirales en uso NO eliminan virus latentes (en etapa no replicativa),
aunque algunos antivirales son efectivos en suprimir en forma crónica la
reactivación de la enfermedad..

4.  La eficacia clínica depende de las concentraciones inhibitorias
alcanzadas en el sitio de la infección, por ejemplo  los análogos de
nucleósidos deben entrar a la célula huésped y activarse por
fosforilación intracelular. Para ello es crítico contar con las
concentraciones necesarias de las enzimas que lo activan o de
concentraciones adecuadas de los nucleótidos celulares con los
cuales competirán  esto afecta el efecto antiviral en células de
distintos tipos y en diferente estado metabólico.
 Los tests de sensibilidad in vitro no están estandarizados, excepto
para algunos virus (virus herpes simplex), y los resultados dependen
del sistema de ensayo, tipo de célula, inóculo viral, y el laboratorio
que lo realice  para la mayoría de los virus no existe relación clara
entre concentración activa antiviral con aquellas alcanzadas en
sangre u otros fluidos y la respuesta clínica.

5. REPLICACIÓN VIRAL
 Absorción
 Entrada y denudamiento
 Síntesis de proteínas
regulatorias temprana
 Síntesis de DNA o RNA
 Síntesis de proteínas
estructurales
 Ensamblaje
 Liberación viral

6. Fármacos anti virus herpes: y
citomegalovirus:
Aciclovir IV, Oral, Tópico, Oftálmico
Cidofovir IV
Famciclovir Oral
Foscarnet IV, Oral
Fomivirsen Intravitreal
Ganciclovir IV, Oral, intravitreal
Idoxuridina Oftálmico
Penciclovir IV
Trifluridina Oftálmico
Valaciclovir Oral
Valganciclovir Oral
Fármacos anti virus sincicial:
Ribavirin Inhalado
Fármacos anti influenza:
Amantadine Oral
Oseltamivir Oral
Rimantadine Oral
Zanamivir Inhalado
Fármacos anti hepatitis:
Adefovir Oral
Lamivudine Oral
Ribavirina Oral
Interferon alfa Pegilado SC
Fármacos anti VIH:
INTR
INNTR
IP
Inhibidores entrada

7. Mecanismos Generales
Mecanismo Principales Fármacos
Penetración y
denudamiento
Amantadina, Rimantadina
DNA polimerasas virales Aciclovir, Foscarnet y Ganciclovir
RNA polimerasas virales Foscarnet, Ribavirina
Transcriptasa Reversa AZT, Didanosina, Zalcitabina,
Estavudina, Nevirapina
Aspartato Proteasa Indinavir, Ritonavir, Saquinavir,
Nelfinavir
Neuramidasa Viral Zanamivir, Oseltamivir

8.  Las infecciones por virus herpes simplex tipo 1 (VHS-1) produce
enfermedades de la boca, cara, piel, esófago y cerebro.
 El virus herpes simplex tipo 2 (VHS-2) generalmente produce infecciones
de los genitales, recto, piel, manos y meninges.
 Ambos producen infecciones serias en neonatos.
La vidarabina (1977) fue el primer antiviral aprobado para uso por vía
sistémica en infecciones por VHS  inhibe DNA polimerasas virales en
mayor grado que las mamíferas.
Debido a su toxicidad, su uso estaba restringido a infecciones fatales por
VHS (encefalitis) y VZ (pacientes inmunodeprimidos).
El aciclovir (1982) constituyó el primer antiviral efectivo para el tratamiento
en pacientes ambulatorios de infecciones menos severas por VHS y VZ y 
inhibe DNA polimerasas virales pero no las mamíferas.
Herpes Simplex y V. Zoster

9. Herpes Simplex y V. Zoster
 ACICLOVIR:
 Derivado cíclico de guanosina
 Mecanismo de acción
Inhibición síntesis DNA por dos vías:
- Aciclovir timidina quinasa viral 200 veces + afín por
aciclovir aciclo GMP en células infectadas  fosforilación por
quinasas celulares  aciclo GTP  potente inh. DNA polimerasa
viral pero no de la celular.
- Aciclo GTP  base anormal que se incorpora al DNA viral 
detención síntesis DNA viral.
 Oral (15-20% biodisponibilidad) y E.V.
 Resistencias: Timidina kinasa y DNA polimerasa
 Reacciones adversas: trastornos GI, nefropatía cristalina
reversible

10. Mecanismo

11. Cont.
 VALACICLOVIR:
 L-valil ester del aciclovir aum. biodisp. oral aciclovir 3-5x
 Convertido rápidamente en aciclovir
 Primer episodio herpes genital
 Reduce la enfermedad por CMV en órganos trasplantados.
 PENCICLOVIR:
 Análogo de guanosina de uso tópico al 1% (baja biod. oral)
 FAMCICLOVIR:
 Prodroga: diacetil ester de 6-desoxipenciclovir
 Efecto primer paso: conversión a Penciclovir
 No produce terminación de la cadena y menor afininidad DNA
polimerasa
 Efecto menos potente pero más prolongado que aciclovir
 70% biodisponibilidad y menos de 20% unión a proteínas
 Efectos adversos: GI, toxicidad testicular

12. TRIFLURIDINA:
 Tópica 1%, 1a elección queratoconjuntivitis
 Nucleósido de pirimidinas fluorinado que inhibe la síntesis de DNA
viral y en < grado la celular
 Infección en pctes resistentes a aciclovir
 HVS-1 y HVS-2, CMV, Vaccinia y algunos adenovirus
 FOSCARNET (VHS y VZ resist. a aciclovir; CMV resist.
ganciclovir)
Inhibe DNA polimerasa VHS o TR del VIH  bloqueo no-competitivo
unión de pirofosfato  inhibe hidrólisis pirofosfato de deoxinucleótidos
trifosforados.
 Inhibe 100 veces más la DNA polimerasa de VHS que las mamíferas.
 Baja biodisponibilidad oral  ev.
 Depósito en huesos liberado lentamente.
 Nefrotoxicidad e hipocalcemia.
Cont.

13. SNC (cefalea ~ 25 % pctes, temblor, irritabilidad, convulsiones y
alucinaciones).
Aumento o disminución en Ca2+ y fosfato, hipomagnesemia, e hipokalemia
 Rash generalizado, fiebre, náuseas o emesis, anemia, leucopenia, tests de
función hepática anormales, cambios electrocardiográficos, tromboflebitis
asociada a infusión y ulceraciones genitales dolorosas.
 Tópico  irritación local y ulceración; oral  alteraciones GI.
 Altas concentraciones  mutagénicas y anormalidades esqueleto y dientes
en fetos animales. No se conoce su seguridad en el embarazo o en niños.
Cont.

14. Cont.
Agente Vía Indicación
Aciclovir
Oral
E.V.
Primer episodio herpes simple genital
Infección genital recurrente
Infección mucocutánea en inmunosuprimidos
Varicela y VZ
Infección severa, encefalitis herpética, neonatal y
v. zoster en inmunosuprimidos
Famciclovir
efecto + largo
que aciclovir
Valaciclovir
> biodisp. que
aciclovir
Foscarnet E.V.
Oral
Oral
Primer episodio herpes simple genital
Infección genital recurente
Supresión de herpes genital y VZ
Primer episodio herpes simple genital
Infección genital recurente
Supresión de herpes genital y VZ
Resistencia a aciclovir en HSV y VZV

15. CITOMEGALOVIRUS
 GANCICLOVIR:
 Análogo acíclo de guanosina
 Idem aciclovir, pero fosforilación a ganciclo GMP catalizado
por quinasas virales y celularesganciclo GTP  inhib DNA
polimerasa viral
 Oral, e.v., implante intraocular
 Retinitis por CMV y profilaxis (oral)
 Mielo supresión: neutropenia 20-40% de los pctes
 VALGANCICLOVIR:
 Ester monovalil que funciona como profármaco de
ganciclovir
 Inducción y mantenimiento en renitinitis por CMV

16. Cont.
 CIDOFOVIR:
 Análogo nucleótido de citosina
 Inhibe síntesis DNA viral por término de la elongación de la
cadena.
 Quinasas celulares difosfato  inh. competitivo de dCTP y se
incorpora como base anormal al DNA viral.
 Conc. inhib. DNA polimerasa viral son 1/8 a 1/600 la conc.
necesaria para inhibir polimerasa celular.
 T1/2: 2.6 hora, metabolito difosfato incrementa biodisp.
intracel 17-65 horas
 VHS y CMV, ev para inducción y mantenimiento
 FOMIVIRSEN:
 Oligonucleótido  unión a mRNA diana  inh. síntesis proteica
temprana  inh. replicación
 Resistencia cruzada con ganciclovir, foscarnet
 Intravitreal para retinitis por CMV en pctes. con HIV
 Utilizado cuando hay intolerancia a otras drogas
 Efectos adversos: iritis y vitreitis, aumento presión intraoc.

17.  El tropismo del VIH está controlado por la proteína de cubierta gp160.
 El sitio diana de unión de gp160 es el receptor CD4 en linfocitos y macrófagos.
 La entrada a la célula requiere también la unión a un co-receptor quemoquina
CCR5 o CXCR4.
 La mayoría de los indiv. infectados tienen virus con tropismo por CCR5; el
CCR5 está presente en macrófagos.
 Se cree que el virus CCR5 es el que produce la transmisión sexual y que este
co-receptor se expresa en las células inicialmente infectadas
 Un cambio del uso por el virus del CCR5 por CXCR4 se asocia a progresión de
la enfermedad, e infección de linfocitos T.
 El cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 pronostica pérdida acelerada de células
CD4+ helper T y el aumento de riesgo de inmunosupresión.
 No se sabe si este cambio en co-receptor es la causa o el producto de la
progresión de la enfermedad.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana

18.  La región gp41 de la cubierta controla la fusión de la capa de lípidos con
la de la célula huésped  entrada RNA al citoplasma  replicación a un
complejo RNA-DNA  DNA doble hebra por transcriptasa reversa (TR).
La TR tiende a producir errores y no tiene una función que asegure una
buena lectura  mutaciones frecuentes. El DNA viral es transportado al
núcleo donde se integra al cromosoma celular por la integrasa viral en un
lugar al azar.
 Luego de la integración, el virus puede permanecer en estado latente y
replicarse cuando la célula se divide.
 Las proteínas transmembranas y estructurales se ensamblan alrededor
del RNA y forman la nucleocápside; este provirus se ensambla cerca de la
membrana celular en lugares ricos en colesterol.
 “Brotan” a través de la membrana celular; la TR se incorpora a esta
partícula y el virus “madura” a través de hidrólisis catalizadas por una
aspartil proteasa  forma madura infectante .

19. Virus de la Inmunodeficiencia Humana
(VIH-1 y VIH-2)

20. PUNTOS DE ATAQUE AL VIH:
 FUSION
 TRANSCRIPTASA REVERSA: MUY CAMBIANTE!
Es posible que en un día se produzcan todas las
mutaciones posibles de todos los nucleótidos
 INTEGRASA S-1360 (en desarrollo)
 ASPARTIL PROTEASA
 3 genes mayores muy similares para ambos (Gag-Pol y Env)
aunque inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa reversa
no son activos frente a VIH-2
 Poliproteína Gag-Pol debe ser desdoblada por la proteasa,
sino son viriones inmaduros o no infectantes.

21. • Inhibidores de la Transcriptasa reversa:
INH. NUCLEOSÍDICOS (INTR): ZIDOVUDINA (AZT),
(1987) DIDANOSINA (ddA)
ESTAVUDINA (d4T)
ZALCITABINA (ddC)
LAMIVUDINA (3TC)
INH. NO NUCLEOSÍDICOS (INNTR): NEVIRAPINA (NVP)
(1998) EFAVIRENZ (EFV)
FOSCARNET
DELAVIRDINA (DLV)
• Inhibidores de la Proteasa de HIV (IP):
(1995)
SAQUINAVIR (SQV), RITONAVIR (RTV), INDINAVIR (IDV), NELFINAVIR (NFV),
AMPRENAVIR (APV), ATAZANAVIR (ATV), LOPINAVIR (LPV)
• Inhibidores de la entrada viral:
(2003)

22.  Son fosforilados por enzimas del citoplasma de la
célula huésped a nucleósidos trifosforados  inhibición
competitiva de DNA polimerasa inversa.
 Carecen del 3’-OH : se incorporan al ADN y “cortan” el
crecimiento de la cadena
 Pueden entrar a la célula por difusión pasiva o por un
transportador de nucleobases (según el compuesto)
 Activos contra VIH-1 y VIH-2
INTR: MECANISMO DE ACCIÓN

23. REACCIONES ADVERSAS INTR
ZIDOVUDINA (AZT):
 Azidotimidina inhibe la TR por competencia entre los
nucleótidos
 Terminación de la cadena en el DNA viral
 Resistencia por mutación
 Biodisponibilidad 60-65% V.O., biodisp.  con:
antimicóticos, cimetidina, dometacina, TMX-SMX;  con
rifampicina
 Efectos adversos: Hematoxicidad, cefaleas, astenia,
mialgias, miopatías

24. OTROS INTR:
Didanosina (DDI): pancreatitis y neuropatía
periférica
Zalcitabina (DDC): neuropatía periférica, distrés GI,
neutropenia
Estavudina (D4T): neuropatía periférica
Lamivudina (3TC): GI, cefalea
Tenofovir (TDF): GI, renal
Cont.

25.  Compuestos sintéticos de muy distinta estructura
química
 No son fosforilados
 Se unen a una región hidrófoba de la DNA polimerasa
inversa, distinta del sitio catalítico e inducen cambios
constitutivos en la misma
 Sólo actúan frente a HIV-1
 Son metabolizados por el CYP450 conllevando
interacciones medicamentosas
 Generalmente penetran a la célula por difusión
 Originan rápida resistencia por mutaciones,
especialmente en el codón 103 y también en el 181
INNTR: MECANISMO DE ACCIÓN

26. REACCIONES ADVERSAS INNTR
NEVIRAPINA: Rash, hepatotoxicidad
EFAVIRENZ: SNC (vértigo, psicosis), rash,
hepatotoxicidad, dislipidemia,
potencialmente teratogénico

27. INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE HIV
(resistencia de aparición lenta)
 Diseñados a partir del conocimiento de la estructura tridimensional
de la enzima y sustrato y otros inhibidores
 No interfieren con proteasas humanas
 La afinidad de los inhibidores de proteasas de HIV es 1000 veces
superior para esta que para las proteasas del individuo
 Inhibidores competitivos: unión reversible
Proteasa: desdobla la poliproteína GAG-POL del lado del N
terminal de residuos prolina
Enzimas: TR, PR, integrasa
GAG-POL
Proteínas estructurales: p17, p24, p9, p7
 Concentraciones subóptimas favorecen la resistencia

28. Resistencia: mutación de Pol.
Reacciones adversas: náuseas, vómitos, diarrea y
parestesia
Otras:
Indinavir: Principal nefrolitiasis (hidratar).
Menor frec.  redistribución grasa, pérdida
cabello, piel seca, insomnio, cefalea
Nelfinavir: Diabetes, intolerancia a la glucosa, 
colesterol y triglicéridos
Ritonavir:  colesterol y triglicéridos
Amprenavir: Hiperglicemia, fatiga, cefalea
Lopinavir:  colesterol y triglicéridos
Cont.

29. Cont.
Interacciones
Todos los IP son sustratos e inhibidores de la isoforma
CYP3A4 de la enzima Citocromo P450  interacciones son
comunes.
Potencia de inhibición CYP3A4:
ritonavir >>(indinavir, amprenavir, nelfinavir) > saquinavir
ritonavir dosis bajas  efectos otros IP
 clearance de deriv. ergot, cisaprida, triazolam, midazolam.
Rifampicina  clearance IP
Ritonavir: induce CYP 1A2, aumenta el efecto de
eritromicina, ketoconazol y rifampicina

30. INHIBIDORES ENTRADA VIH
 Enfuvirtida
 Péptido sintético derivado de región transmembrana gp41 del VIH-1.
 No es activa contra VIH-2.
 Inhibe selectivamente fusión de la membrana celular inducida por el
VIH.
 Cara y se debe administrar 2 veces al día por vía sc., lo que limita su
uso  reservado a pacientes en que otras terapias han fracasado.
 Mecanismo de acción único  activa contra virus resistentes a otros
anti retrovirales.
 Resistencia por mutaciones específicas en el sitio gp41  resistencia
clínica requiere 2 o más cambios de aminoacidos en región gp41
 Reacción en sitio de inyección: dolor, eritema e induración; el 98% de
los pacientes desarrollan nódulos o quistes en el sitio de la inyección.
Su uso se ha asociado con un aumento de linfoadenopatías y neumonia

31. Tratamiento antiretroviral (TAR) en Chile
En pacientes con infección crónica VIH que presentan algunas de las
siguientes situaciones:
 Antecedente de enfermedad oportunista de etapa C (excepto TBC)
 Recuento CD4 < 200 céls/mm3; recuento CD4 entre 200-250 céls/mm3
con carga viral (CV) > 100.000 copias/mL; Candidiasis orofaríngea;
diarrea crónica; fiebre prolongada o baja de peso.
 La TAR con 3 antivirales constituye el estándar de manejo para niños
y adultos infectados crónicamente con VIH.
 Modelos matemáticos de la replicación del VIH sugieren que se
requiere un mínimo de 3 agentes para garantizar supresión a largo
plazo de la replicación del VIH sin resistencia.
 Las combinaciones con la que existe mayor experiencia clínica son:
 2 INTR + 1 INNTR
 2 INTR + 1 IP reforzado (adición Ritonavir dosis baja para  Cp)
 3 INTR
 1 INTR + 1 INNTR + 1 IP (niños)

32. TAR:
Esquema de 1a línea  2 INTR + 1 INNTR
2 INTR + 1 IP reforzado
Por razones de potencia equivalente, simplicidad de adm., y menor
incidencia de reacciones adversas de largo plazo:
 Zidovudina / Lamivudina coformulados + Efavirenz
 Si hay contraindicación para AZT (anemia, neutropenia,
quimioterapia  por tox. hematológica AZT )  reemplazar por
didanosina (ddI)
 Si hay contraindicación para Efavirenz (patología psiquiátrica 
por tox. SNC; mujeres edad fértil  por potenciales efectos
teratogénicos)  reemplazar por Nevirapina
En pacientes con Sarcoma de Kaposi agresivo se recomienda
Zidovudina + Lamivudina + coformulación Lopinavir/Ritonavir por
efecto específico de IP en la angiogénesis del Sarcoma de Kaposi

33. PROFILAXIS VIH
Contacto directo (sangre, semen y otras secreciones
sexuales)
Preservativos disminuyen marcadamente la probabilidad de
contraer VIH y hepatitis B
Transmisión Vertical
 El VIH puede transmitirse desde la madre infectada al feto por la
placenta y al recién nacido a través de la leche materna  90 %
responsable de los casos de SIDA infantil
 TAR a partir de la semana 24 de gestación con:
Zidovudina - Lamivudina - Nelfinavir o
Zidovudina - Lamivudina - Saquinavir/Ritonavir
 Cesárea electiva a las 38 semanas de gestación, antes de una
eventual rotura de membranas o del inicio de parto espontáneo.

34.  AZT e.v. continuo a la madre desde 4 h antes del parto o cesárea
hasta el alumbramiento o AZT - Lamivudina oral
 AZT en jarabe o inyectable a partir 8-12 h y durante las primeras 6
semanas de vida en todos los RN
 RN cuyas madres no recibieron TAR  AZT + Nevirapina
  transmisión vertical en un 80 %
 Nevirapina: 1 dosis al inicio del parto y otra al neonato  transmisión
vertical en 50-87%
 Suspensión completa lactancia materna
Cont.

35. Fármacos anti influenza
 AMANTADINA y RIMANTADINA:
 Bloquean denudamiento y ensamblaje virus influenza A
 Uso profiláctico principalmente; eficacia: 50-90% (similar vacuna)
 Disminuye los efectos de la gripe en 1-2 días
 Livedo reticularis, ICC, insomnio y convulsiones, menos frec. con
rimantadina
 ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR:
 Utilidad contra Influenza A y B resist. a amantadina
 Inhib. neuraminidasas  agreg. viral en la superficie celular  disminuye
propagación virus dentro del tracto respiratorio.
 Profilaxis y reducen síntomas de gripe en 2-3 días
 Náuseas y vómitos (zanamivir inhalado), irritación naríz y garganta
 RIBAVIRINA aerosol (Virus sincicial respiratorio, Infl A y B) :
 Inhibe inosina 5 P deshidrogenasa e interfiete con síntesis de GTP.
 Anemia por hemólisis extravascular, depresión de la médula ósea;
elevación de bilirrubina, fierro y ácido úrico. Terapia oral prolongada 
síntomas GI y del SNC

36. Fármacos anti hepatitis crónicas B y C
 Adefovir (VHB)
 Deriv. difosfato inh. comp. de deoxiadenosina trifosfato inh. la
DNA polimerasa viral y transcriptasa reversa y tb. finaliza la
cadena de la síntesis de DNA viral
 Nefrotoxicidad y disfunción tubular (azotemia, hipofosfatemia,
acidosis, glicosuria y proteinuria)  gral. reversible meses
después de discontinuado.
 Ribavirina oral + Interferón  im o sc (VHC)
 Lamivudina (VHB)

37. FIN