Los glucocorticoides ejercen multitud de funciones en el organismo para mantener la homeostasis, pero en condiciones de estrés, puede producirse la secreción de elevadas cantidades de éstos. Está ampliamente aceptado que los efectos del estrés pueden tener consecuencias negativas en la reproducción. Esta acción negativa está mediada principalmente a través de la alteración del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal, aunque existen evidencias que indican que los glucocorticoides tienen también un efecto directo sobre la esteroidogénesis y la oogénesis. Las acciones encaminadas a reducir los efectos negativos del estrés durante la aplicación de técnicas de reproducción asistida pueden favorecer el éxito de estas biotecnologías.

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LOS GLUCOCORTICOIDES Y LA REPRODUCCIÓN FEMENINA
Glucocorticoids and female reproduction
Raquel González, Montserrat Gomendio y Eduardo R. S. Roldan* Grupo de Ecología y Biología de la Reproducción, Museo Nacional de Ciencias
Naturales (CSIC), c/José Gutiérrez Abascal 2, 28006 Madrid, Spain. http://www.gebir.csic.es Correspondencia: E.R.S. Roldan,
roldane@mncn.csic.es
RESUMEN
Los glucocorticoides ejercen multitud de funciones en el organismo para mantener la homeostasis, pero en condiciones de
estrés, puede producirse la secreción de elevadas cantidades de éstos. Está ampliamente aceptado que los efectos del estrés
pueden tener consecuencias negativas en la reproducción. Esta acción negativa está mediada principalmente a través de la
alteración del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal, aunque existen evidencias que indican que los glucocorticoides tienen
también un efecto directo sobre la esteroidogénesis y la oogénesis. Las acciones encaminadas a reducir los efectos negativos
del estrés durante la aplicación de técnicas de reproducción asistida pueden favorecer el éxito de estas biotecnologías.
Palabras clave: estrés, glucocorticoides, reproducción
SUMMARY
Glucocorticoids exert their actions throughout the body to maintain homeostasis, but in stressful conditions, they can be
secreted in high amounts. It is generally accepted that stress can negatively influence reproduction. This deleterious action
is mediated mainly through the alteration of hyphotalamus-pituitary-adrenal axis. However, evidence suggests that
glucocorticoids also have direct effects on steroidogenesis and oogenesis. Actions to reduce the negative effects of stress
during the use of assisted reproductive technologies may enhance the outcome of these techniques.
Key words: stress, glucocorticoids, reproduction
CONCEPTO DE ESTRÉS TRADICIONAL Y todos aquellos que producen una actualmente se acepta que la respuesta
MODERNO alteración en la homeostasis. La orgánica es específica para cada factor y
correspondiente respuesta de defensa que la respuesta de adaptación al estrés
El concepto de estrés ha adquirido frente a esta agresión se conoce como necesita de la participación y
considerable importancia en medicina mecanismo de respuesta frente al estrés. coordinación de vías neuroendocrinas
humana ya que cada vez es mayor el Hans Seyle describió la respuesta centrales y periféricas (Ferin 2006). En
número de personas que experimenta orgánica común a todos los factores que condiciones prolongadas de estrés,
problemas, incluidos los de tipo causan estrés como un síndrome general funciones no esenciales como la
reproductivo. En medicina veterinaria de adaptación en el que se produce una reproducción pueden verse alteradas o
existe también una preocupación respuesta primaria o de alerta a través inhibidas a favor de la supervivencia.
creciente (que es compartida por la de la activación del eje simpático-
población en general) por el bienestar adrenomedular con la liberación de NIVELES EN LOS QUE LA REPRODUCCIÓN
animal que se ha traducido en la catecolaminas (Ferin 2006). PUEDE VERSE AFECTADA POR LOS
búsqueda de estrategias para Posteriomente, se produciría una GLUCOCORTICOIDES
contrarrestar los efectos negativos del respuesta secundaria, de resistencia,
estrés, tanto en animales domésticos en que incluye la activación del eje En general, está ampliamente aceptado
sistemas de producción, como en fauna hipotálamo-hipofisiario-adrenal y la que la reproducción se ve negativamente
silvestre mantenida en cautividad. liberación de corticosteroides de la afectada por los efectos del estrés
corteza adrenal. Aunque algunos de los crónico, pero los efectos que el estrés
No existe un consenso universal en la aspectos de la teoría acuñada por Seyle agudo, o agudo repetitivo, podrían tener
definición de estrés ni tampoco en las siguen en vigor en la actualidad, el en la reproducción aún no están bien
variables que puedan medirlo de una concepto de estrés ha ido evolucionando esclarecidos (Tilbrook et al. 2000). Los
forma objetiva. Frecuentemente se (para más información, ver McEwen y corticosteroides, la hormona ACTH y el
define como factores estresantes a Wingfield 2003; Ferin 2006) y estrés pueden tener efectos inhibitorios

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o, incluso, facilitatorios en la cortisol/corticosterona (biológicamente cortisol, cortisona o la proporción entre
reproducción (Fig. 1) (Brann y Mahesh activos) a sus respectivos ambos y el potencial de implantación
1991; Sapolsky et al. 2000; Tilbrook et metabolitos inertes (cortisona/11- de los embriones derivados de los
al. 2000). La reproducción femenina es dehidrocorticosterona). La isozima 11b- tratamientos de fecundación asistida
más sensible a las alteraciones HSD 1 actúa predominantemente como (Andersen et al. 1999). Sin embargo,
provocadas por el estrés que la una reductasa para incrementar la en la especie porcina las enzimas
masculina, debido a la sincronización concentración local del cortisol, mientras 11b-HSDs actúan en el oocito y en las
que debe existir entre la secreción que la 11b-HSD 2 actúa exclusivamente células del cúmulo inactivando los
hormonal y los cambios morfológicos a como una deshidrogenasa con elevada glucocorticoides, mecanismo que
todos los niveles del eje hipotálamo- afinidad inactivando el cortisol (revisión podría ser importante para limitar
hipofisiario-ovario y útero. en Michael et al. 2003). posibles efectos negativos durante la
maduración del oocitos (Webb y
Existe abundante información que indica El cortisol no se sintetiza de novo en el Michael, 2006). Un estudio reciente ha
que los glucocorticoides afectan al eje ovario (Omura y Morohashi, 1995) sino demostrado que la inactivación del
hipotálamo-hipofisiario (Breen y Karsch que se transporta desde las glándulas cortisol por parte de las 11b-HSDs en
2006; Ferin 2006; Matteri et al. 2000; adrenales por la circulación sanguínea. las células de la granulosa en el cerdo
Vermeulen 2000). La mayoría de los La mayor parte del cortisol se transporta incrementa a medida que el folículo se
factores que causan estrés inhiben la unido a proteínas plasmáticas y sólo desarrolla y esta inactivación del
pulsatilidad tónica de la secreción de LH una pequeña porción es libre y cortisol está reducida de forma
como resultado de la inhibición del biológicamente activa. El cortisol se une significativa en los quistes foliculares
generador de pulsos de GnRH o por principalmente a la proteína de unión a ováricos, implicando al cortisol en el
cambios en la sensibilidad de las células cortisol (CBP) o transcortina y con baja crecimiento folicular y en el desarrollo
gonadotropas a la estimulación por la afinidad a la albúmina y a la proteína de de quistes (Sunak et al. 2007).
GnRH (Ferin 2006). Las alteraciones unión a hormonas sexuales (SHBG)
frecuentemente observadas son la (Andersen 2002; Pugeat et al. 1981). Los El éxito de los tratamientos de
prolongación de la fase folicular, una fase niveles de cortisol libre en el fluido reproducción asistida puede verse
lútea inadecuada y un pico preovulatorio folicular son más elevados que en afectado por el estrés asociado a la
de LH prematuro (Ferin 2006). Cuando las plasma (Andersen y Hornnes 1994; aplicación de estas técnicas. En la
causas del estrés se cronifican o Harlow et al. 1997). Este incremento especie humana la fecundación in vitro
instauran pueden desarrollarse estados podría deberse al desplazamiento del (FIV) o inyección intracitoplasmática
de hipogonadismo. En la mujer, el estrés cortisol de la proteína transportadora, de espermatozoides (ICSI) son
psicogénico es el factor etiológico de la transcortina, por parte de las altas técnicas que generan ansiedad y sus
amenorrea funcional hipotalámica concentraciones de progesterona y resultados pueden verse afectados.
crónica, caracterizada por la supresión 17-a-OH-progesterona presentes en Así, se ha observado que los niveles de
del ciclo menstrual e infertilidad y el fluido folicular de folículos adrenalina en el momento de la
regresión del ovario a un estado similar preovulatorios (Andersen 2002). recuperación de oocitos y las
al anterior a la pubertad. Esta amenorrea concentraciones de adrenalina y
funcional hipotalámica está asociada a RELACIÓN ENTRE EL METABOLISMO DE LOS noradrenalina en el momento de la
una secreción de cortisol elevada en GLUCOCORTICOIDES Y LA CONCEPCIÓN EN transferencia de embriones fueron
comparación a mujeres con menstruación CICLOS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA más bajos en mujeres en los que el
normal u otras causas de anovulación ciclo de FIV/ICSI fue exitoso que en las
(Berga et al. 1997). En la especie humana podría existir una que no lo fue (Smeenk et al. 2005). Se
relación entre el metabolismo del ha asociado la vulnerabilidad al estrés
Sin embargo, la función gonadal podría cortisol y la probabilidad de concebir en con la FIV y transferencia de
verse afectada también de forma directa ciclos de fecundación asistida (Michael embriones, de tal forma que las
a nivel del ovario, tanto en la 2003). La tasa cortisol:cortisona refleja mujeres que se someten a
esteroidogénesis como en la oogénesis. la actividad enzimática de las 11b-HSDs tratamientos de FIV y que presentan
El ovario es susceptible a la acción modulando la interconversión de estos una mayor frecuencia cardiaca y
directa de los glucocorticoides; su glucocorticoides y la concentración presión arterial en respuesta al estrés,
acción está mediada por la presencia de local de los mismos. Varios estudios tienen un menor número de oocitos
receptores para glucocorticoides en las han encontrado una asociación entre fecundables en comparación a las
células ováricas (Schreiber et al. una tasa elevada de cortisol:cortisona mujeres con respuestas menos
1982; Tetsuka et al. 1999). Esta intrafolicular (consistente con una baja exacerbadas (Facchinetti et al. 1997).
acción de los glucocorticoides en el actividad ovárica de 11b-HSD) y una Se ha observado igualmente en ciclos
ovario se encuentra modulada por la mayor probabilidad de éxito en los naturales, que el “distress”
actividad de las 11b-hidroxiesteroide- protocolos de reproducción asistida psicológico puede ser considerado
deshidrogenasas (11b-HSD). Hay dos (Keay et al. 2002; Lewicka et al. 2003; como un factor de riesgo en el éxito de
isoenzimas que regulan la acción Thurston et al. 2003). Otros estudios no la concepción en mujeres con ciclos
fisiológica de los glucocorticoides han encontrado una relación entre la menstruales prolongados (Hjollund et
catalizando la interconversión del concentración en el fluido folicular de al. 1999).

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EFECTOS DIRECTOS DE LOS GLUCORTICOIDES oogénesis son contradictorios. Así, los Estos estudios sobre el papel directo de
EN LA ESTEROIDOGÉNESIS estudios realizados in vitro en oocitos de los glucocorticoides en la oogénesis han
cerdo han mostrado que la maduración se mostrado que el efecto negativo
La esteroidogénesis ovárica puede verse ve inhibida en forma tiempo- y dosis- potencial de los glucocorticoides se
afectada por los glucocorticoides, cuyo dependiente (en un rango de 0.1-10 observa a dosis relativamente elevadas
efecto podría estar mediado por la μg/ml) cuando los oocitos se exponen a fuera del rango fisiológico, al menos in
alteración de la actividad de las enzimas la dexametasona o al cortisol (Yang et al. vitro, por lo que es probable que este
que participan en su biosíntesis (Adashi 1999). Sin embargo, la capacidad efecto sea más farmacológico que
et al. 1981; Schoonmaker et al. 1983). de los oocitos madurados in vitro de ser fisiológico. Sin embargo, es necesario
Estudios in vitro han mostrado que la fecundados no se vio afectada por evaluar el efecto directo de los
dexametasona puede alterar la su exposición previa a la dexametasona glucocorticoides sobre la oogénesis in
esteroidogénesis mediante la inhibición (Yang et al. 1999). Este efecto inhibitorio vivo. Además, en casos de perturbación
de la secreción de la LH (Huang y Li no se produjo cuando se empleó del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
2001) y que el cortisol inhibe la síntesis el antagonista de receptores de que conlleven una producción elevada
de pregnenolona estimulada por la LH glucocorticoides RU-486, lo que podría de glucocorticoides, se pueden producir
(Michael et al. 1993). Ben-Rafael et al. implicar al receptor de los disrupciones en el ciclo reproductivo y la
(1988) encontraron un aumento en la glucocorticoides en procesos de reinicio y función ovárica, alterándose el
producción de progesterona y estradiol maduración del oocito (Yang et al. 1999). ambiente folicular en el que el oocito
por parte de las células de la granulosa, madura. Si el ambiente folicular no es
estimulada por el cortisol, pero a dosis Por otro lado, estudios realizados en adecuado, la competencia del oocito
suprafisiológicas. ratón no mostraron efecto inhibitorio de puede verse afectada negativamente
los glucocorticoides (dexametasona, 1- repercutiendo en su capacidad posterior
EFECTOS DIRECTOS DE LOS 20 μg/ml y cortisol, 0.1-10 μg/ml) en la para generar embriones de calidad.
GLUCOCORTICOIDES EN LA OOGÉNESIS maduración de oocitos in vitro tanto en
maduración espontánea como en la ESTRÉS Y REPRODUCCIÓN ASISTIDA EN
No se ha definido cuál es el papel del maduración inducida por FSH en ANIMALES SILVESTRES EN PELIGRO DE
cortisol en el fluido folicular. Existe presencia de hipoxantina (Andersen EXTINCIÓN
durante el pico de LH un incremento de 2003).
los niveles de cortisol total y libre en el En los últimos años se ha producido un
folículo (Andersen y Hornnes 1994; El posible mecanismo de acción de los aumento en la preocupación por el
Harlow et al. 1997). Algunos estudios glucocorticoides sobre el oocito no se bienestar animal y por los efectos que las
sugieren que el cortisol podría ejercer conoce. El efecto inhibitorio de los prácticas de manejo tienen en los
funciones en el desarrollo folicular y glucocorticoides encontrado en el animales domésticos e igualmente por
maduración del oocito (Fateh et al. estudio de Yang et al. (1999), ha sido las condiciones en las que se mantienen
1989; Harlow et al. 1997) o que podría parcialmente atribuido a la reducida y manejan a los animales silvestres en
estar implicado en la respuesta anti- cantidad del complejo p34cdc2-ciclina cautividad. El estrés de manejo y
inflamatoria tras la ovulación (Andersen B1 (MPF, factor promotor de la meiosis) miopatía de captura son consecuencias
2002). En mujeres a las que se aplicaron (Chen et al. 2000), complejo clave en la importantes y frecuentes en animales
tratamientos de estimulación ovárica regulación del ciclo celular en el oocito salvajes. Puesto que las situaciones
con hormonas se encontraron niveles de (Abrieu et al. 2001). estresantes podrían alterar el correcto
cortisol más bajos en el fluido folicular funcionamiento de cada componente del
de folículos que contenían oocitos En un estudio reciente en ratón se ha eje hipotálamo-hipófisis-ovario, la
inmaduros que en folículos con oocitos evaluado el efecto de la dexametasona reproducción puede verse afectada (ver
maduros (Fateh et al. 1989). De igual en un bioensayo a nivel folicular, Dobson y Smith 2000; Dobson et al.
forma, la concentración de cortisol fue evaluando la foliculogénesis, la 2001).
significativamente superior en los producción de esteroides, la oogénesis
fluidos foliculares de folículos que y la calidad del oocito. Este trabajo La reproducción natural de animales
contenían oocitos maduros que no se reveló una ausencia de efecto de la salvajes en cautividad se encuentra
fecundaron que oocitos maduros que se dexametasona, cuando se empleó a limitada y el estrés está considerado
fecundaron y dividieron (Fateh et al. concentraciones de hasta 40 μg/ml, en como uno de los factores que contribuyen
1989). la foliculogénesis y oogénesis. Cuando a esta reducida reproducción (Hutchings
se empleó una concentración de 80 et al. 1996; Zhang et al. 2004; Swaisgood
Podrían existir diferencias especie- μg/ml la dexametasona impidió la et al., 2006).
específicas en lo que se refiere al efecto diferenciación folicular y maduración
directo de los glucocorticoides y la del oocito (Fig. 2). La esteroidogénesis Las tecnologías reproductivas tienen un
maduración del oocito. En peces el se vio afectada a partir de una gran potencial en su posible aplicación
cortisol parece estimular la maduración concentración de 5 μg/ml y el en especies de fauna amenazada. El
del oocito (Greeley et al. 1986). Estudios desarrollo embrionario temprano a éxito de las biotecnologías
realizados en mamíferos sobre la partir de 10 μg/ml (Fig. 3) (Van Merris reproductivas es aún muy limitado en
influencia de los glucocorticoides en la et al. 2007). estas especies (Comizzoli et al. 2000;

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Pope 2000; Pukazhenthi and Wildt 2004) La aplicación de tranquilizantes durante distintos factores que generan estrés
por numerosas causas entre las que se los citados procedimientos podría ser afectan a la reproducción de forma
podrían destacar el desconocimiento útil en la reducción del estrés de manejo, indirecta a través de la reducción de
general de la fisiología reproductiva de captura y contención en estas especies. gonadotropinas actuando a través del
la mayoría de los animales salvajes, el Fernández-Arias et al. (2000) describió eje hipotálamo-hipofisiario, pero
escaso número de animales disponibles que el estrés de manejo durante los también pueden ejercer efectos directos
para la realización de estudios o la tratamientos asociados con protocolos a nivel del ovario alterando la
deficiente calidad del material obtenido de superovulación en cabra montés esteroidogénesis y la oogénesis,
para investigación. Además, el estrés (Capra pyrenaica) puede conllevar un pudiendo afectar finalmente a la
derivado de las condiciones de fallo completo en la tasa de competencia del oocito para su
cautividad y la mayor susceptibilidad de fecundación. Estos autores encontraron progresión en la meiosis y durante el
las especies salvajes al manejo intensivo que el tratamiento con tranquilizantes desarrollo embrionario. La reducción del
suponen un factor adicional que de acción prolongada permitió la estrés asociado a los tratamientos de
contribuye al reducido éxito obtenido en superovulación de estos animales y la reproducción asistida tanto en medicina
estas especies. obtención de embriones con capacidad humana como en veterinaria puede
de desarrollo posterior (Fernández-Arias conducir a una mejora en los resultados
El estrés inducido durante el manejo et al. 2000). En un estudio en muflones, obtenidos tras la aplicación de
asociado a los tratamientos de la administración de decanoato de biotecnologías reproductivas.
reproducción asistida en muflones (Ovis flufenacina permitió una mejora en la
musimon) podría contribuir a la reducida respuesta folicular tras la AGRADECIMIENTOS
respuesta ovárica obtenida tras la superovulación hormonal, además de
superovulación. Además, la alta facilitar la manipulación de los animales RG ha disfrutado de una beca del
incidencia de regresión lútea temprana (Ptak et al. 2002). En un estudio programa I3P-CSIC. La financiación para
en hembras de muflón podría estar reciente realizado por nosotros en el desarrollo de nuestra investigación ha
también asociada en parte al estrés gacela Mohor el uso de enantato de provenido de los proyectos REN 2003-
repetitivo por la inmovilización de los perfenacina durante la superovulación 01587, CGL2006-13340/BOS y Acciones
animales durante los tratamientos con FSH nos permitió mejorar las Integradas (HI20030336) del Ministerio
(Ledda et al. 1995). El estrés de manejo condiciones de manejo ya que los de Educación y Ciencia.
se ha descrito como limitante en la animales pudieron ser capturados a
aplicación de biotecnologías mano por los cuidadores y las hembras
reproductivas en bisonte americano se mantuvieron más tranquilas haciendo
(Bison bison) (Dorn 1995). En nuestro que su manejo fuera más fácil y seguro.
trabajo de obtención de oocitos Además, en las hembras tratadas con el
inmaduros mediante “ovum pick-up” por tranquilizante, el cortisol plasmático
laparotomía, para su posterior permaneció a niveles inferiores respecto
maduración y fecundación in vitro en la a los controles durante los días de
gacela Mohor (Gazella dama mhorr), una manejo más intenso (Fig. 4). Es
de las hembras tuvo que ser retirada del importante señalar que las tasas de
experimento por estrés de manejo recuperación, fecundación y división no
durante las capturas repetidas para la sólo no se vieron negativamente
administración de FSH. Además, la afectadas por la aplicación del
respuesta general de las hembras de tranquilizante de acción prolongada en
gacela al tratamiento de superovulación el grupo de las gacelas donantes
con FSH fue en general reducida respecto al grupo control, sino que el
(Berlinguer et al. 2008). El efecto del porcentaje medio de maduración de los
estrés asociado a las capturas repetidas oocitos fue significativamente superior
durante el tratamiento hormonal, podría en el grupo tratado y la tasa de
ser una causa que haya contribuido en desarrollo embrionario fue ligeramente
parte a la limitada respuesta a la mayor en el grupo con tranquilizante, si
estimulación folicular. bien las diferencias en este último
parámetro no alcanzaron diferencias
El hecho de que el estrés pueda tener significativas probablemente por
efectos deletéreos en la reproducción limitaciones en el número de animales
subrayan la importancia de evitarlo, o al disponibles para este estudio (González
menos minimizarlo en todo lo posible, et al. 2008).
bien sea para facilitar la reproducción
natural o para aumentar las CONCLUSIONES
posibilidades de éxito en las ocasiones
en que se requiera la aplicación de El estrés puede afectar el éxito
biotecnologías reproductivas. reproductivo a distintos niveles. Los

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Figura 1: Esquema general de los efectos inhibitorios y estimulatorios de los esteroides adrenales en la reproducción. Modificado de Braan y
Mahesh (1991).
Figura 2: Efecto de la dexametasona (DEX) en la maduración nuclear de oocitos de ratón: barra gris, presencia de corpúsculo polar; barra
blanca, disolución de la vesícula germinal “germinal vesicle breakdown”; barra negra, vesícula germinal (GV). Los datos están representados
en porcentajes medios, n = 60. Los asteriscos marcan diferencias significativas entre grupos (**P < 0.01, ***P < 0.001). Modificado de Van Merris
et al. (2007).

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Figura 3: Evaluación del efecto de la dexametasona (DEX) en la formación de blastocistos y eclosión el día 6 de cultivo in vitro. Barra blanca,
blastocistos no eclosionados. Barra gris: blastocistos parcialmente eclosionados. Barra negra: blastocistos con eclosión completa. El diagrama
de barras representa el porcentaje medio de blastocistos, expresado como el número de blastocistos el día 6 de cultivo sobre el número de
embriones de 2 células en el día 2 de cultivo; n = 60. La tasas medias de blastocistos señaladas con asteriscos representan diferencias estadísticas
significativas (*P < 0.05, ***P < 0.001). Modificado de Van Merris et al. (2007).
Figura 4: Niveles de cortisol plasmático en hembras de gacela Mohor (Gazella dama mhorr) durante la sincronización de celo y superovulación
a las que se administró un tranquilizante de acción prolongada (LAN) o permanecieron sin tratamiento (controles).
La sincronización de celos se realizó mediante la aplicación de un dispositivo intravaginal de liberación controlada de hormonas (CIDR)
(Controlled internal drug release; 9% progesterona; CHIH Plastic Moulding, Hamilton, Nueva Zelanda) durante
15 días. Día 0: inserción del CIDR; día 10: recambio del CIDR y administración de enantato de perfenacina en el grupo LAN; días 13 y 14:
administración de FSH; día 15: “ovum pick-up”. Los resultados son medias ± E.S. Modificada de González et al. (2008).

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