Estrogenos en preveción en la postmenopausia

Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología
Universidad Nacional de Rosario - 2007
Prof. Dr. ROBERTO I. TOZZINI
Cátedra de Ginecología
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Rosario
Estrógenos en Prevención en la
Postmenopausia

ASPECTOS BIOQUIMICOS
Los estrógenos pertenecen a la familia de los esteroides
sexuales derivados de un núcleo tetracíclico, el ciclo pentano
per hidro fenantreno. Es una molécula lipídica cuyo exponente
más activo el 17 estradiol (E2) se sintetiza principalmente en
las células granulosas parietales de los folículos antrales en
crecimiento produciendo oleadas durante la vida reproductiva.
Presenta acciones genómicas, dimerizando con su receptor
nuclear y no genómicas por efectos indirectos y sobre los
receptores de la membrana celular

INDICACIONES Y EFECTOS EFECTOS PERJUDICIALES DISENSO CON FALTA DE
FAVORABLES RECONOCIDOS DEMOSTRADOS EVIDENCIA EN LAS SIG.
PATOLOGIAS O EFECTOS
MIXTOS
Síndrome climatérico
Calidad de vida
Atrofia genital – Sexualidad
Protección del tejido óseo y
Prevención de la osteoporosis
Acción favorable sobre
colágeno y cartílago
¿Cáncer de endometrio y
colon?
ACCIONES FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LOS
ESTROGENOS EN LA MENOPAUSIA
Tromboembolismo
venoso
Aumento del riesgo de
cáncer de mama con TEP
En la ECV activa
Accidente cerebro vascular
isquémico
¿Cáncer de ovario?
Prevención primaria
de enf. cardiovascular
Afecciones
degenerativas del SNC
Demencia senil y
Alzheimer

Efectos desfavorables
Acción oncogénica en mama

ESTIMULACION DE LA CELULA BLANCO
O ESTROGENO SENSITIVA
El E2 induce la síntesis de DNA en la cel. en reposo
funcionando como potente mitógeno. También puede
aumentar la expresión de Factores de Crecimiento (FC)
o protooncogenes predisponiendo a células
susceptibles a la transformación tumoral

PROMOCION O INICIACION DE
CARCINOGENESIS Y ESTROGENOS
El metabolismo del E2 produce compuestos genotóxicos (como
quinonas de catecolestrógenos y otros derivados) (*) que
dañan directamente del DNA con mutaciones puntuales.
Algunos polimorfismos se asocian con mayor riesgo como es
el P v ull y el x bal del ESR1 que se localizan en el 1er intron del
gen. También se describen polimorfismos del gen codificador
del ER pero su relación con el cáncer es menos clara

ESTIMULACION DE LA CELULA BLANCO O
ESTROGENO SENSITIVA
El IGF-1promueve el crecimiento de la célula normal y cancerosa
uniéndose a receptores específicos. Su producción es autocrina,
paracrina y endocrina circulando en plasma de la mujer adulta en 200
ng/ml. Su acción se ve limitada por la IGFBP-3 que se une al 75% del IGF-1
circulante y lo bloquea.
Los estrógenos amplifican la actividad IGF-1, a) por aumento de los
receptores de membrana cel. IGF-1 en las cel. blanco b) por aumento de la
IGFBP 2,4 y 5 que estimulan la acción del IGF-1 y c) disminuyendo la
expresión de IGFBP-3 que reduce la biodisponibilidad de este factor de
crecimiento. A su vez la IGF-1 aumenta la producción de E2, cerrándose
un círculo

IGF-1 y CANCER DE MAMA
La mama es un tejido blanco en la acción de este F.C. que algunos
consideran una suerte de marcador biológico en el riesgo de
presentar cáncer de mama.
Se ha descripto el aumento en plasma del IGF-1 en casos de este
cáncer con bajos niveles de IGFBP-3 en mujeres premenopáusicas.
El tamoxifeno reduce la concentración de IGF-1. En el tumor
mamario la IGF-1 se produciría en la estroma mientras que la célula
epitelial neoplásica produciría sobretodo IGF-II.
En cuanto al TH reduciría los niveles circulantes de IGF-1 por
inhibición hepática mientras que la producción tisular auto y
paracrina es más compleja de analizar.

ESTROGENOS Y TELOMERASA
La enzima telomerasa (h TERT) actuando sobre el mRNA
específico (TER) recrea longitud de los telómeros a nivel de los
extremos cromosómicos previniendo la muerte celular.
Los estrógenos aumentan la expresión de telomerasas
actuando directamente sobre el promotor del gen que la
codifica y que presenta ERE en su secuencia de nucleótidos.
Ello llevaría a un estado de inmortalización celular. Por el
conjunto de estas acciones, los E serían promotores de la
cancerización

ESTROGENOS
EFECTOS SOBRE LA GLANDULA MAMARIA
Su influencia sobre el epitelio glandular de la mama es motivo de
arduas controversias. Además su efecto potencial se modificaría
según la dosis, la vía de administración, el tiempo de empleo y la
suceptibilidad genética individual.
El trabajo prospectivo randomizado y controlado WHI, con 10739
mujeres de 50 a 79 años recibieron ECE o placebo por un promedio
de 7,1 años. Terminada la experiencia se observó una reducción de
los cánceres en la rama activa aunque por 1 caso no alcanzó
significación estadística. También se observó una menor proporción
de carcinomas ductales

También trabajos de Scharier y col y una reciente actualización
de datos del NHS parecen confirmar que los estrógenos solos no
aumentan (o lo hacen en mínima proporción como en el MNS) el
riesgo de cáncer de mama. La excepción sería las mujeres con
BMI < 25. El TEP combinado o secuencial aumentaría el riesgo
aunque no existen conclusiones definitivas para la progesterona
natural. Tampoco existe evidencia sobre el efecto de la tibolona
en el riesgo de cáncer de mama.
ESTROGENOS Y CANCER DE MAMA

No hay acuerdo entre el aumento potencial del riesgo de cáncer y
el tiempo de tratamiento. El MWS sugiere un aumento ya en el
primer año. Datos del WHI y del NHS muestran ausencia de mayor
riesgo luego de 7 a 15 años de TE.
Estudios observacionales Europeos sugieren que el riesgo puede
aumentar luego de 5 años. Tampoco hay evidencias respecto a
las cifras de mortalidad.
ESTROGENOS Y CANCER DE MAMA

ET and Breast Cancer Risk
• Women in WHI’s ET arm had 8 fewer cases of
invasive breast cancer/10,000 women/yr of ET use
• Available evidence suggests ET for <5 yr has little
breast cancer risk impact
• Inadequate evidence to support any indication for
ET in reduction of breast cancer risk
• Limited observational data suggest ET for >15 yr
may increase risk
NAMS position statement. Menopause 2007.

ESTROGENOS Y PROTECCION
CARDIOVASCULAR (ECV)
Los principales factores de riesgo en la mujer para ECV son la
hipertensión, la diabetes y el hábito de fumar. En menor medida el
sobrepeso y la dislipemia. Sobre estos factores debe trabajarse
para su prevención.
Hechos observacionales, experiencias en animales, conocimientos
de fisiología arterial e incluso la rama de TE del WHI para el grupo
etario 50-59 sugieren beneficios vasculares con dosis medias o
bajas de estrógenos solos (ventana de oportunidad) Fallo ovárico
precoz

I) ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. EFECTOS
FAVORABLES ATRIBUIDO A LOS ESTROGENOS
- Inhibe la expresión de moléculas proateroscleróticas como la
Endotelina-1, la Proteína-1 de quimioatracción monocítica y la
enzima oxidasa NAD(P)H
- Activa las células endoteliales para aumentar la formación de Oxido
Nítrico vía NOS y el factor de hiperpolarización derivado del
endotelio (EDHF)
Ambos son potentes factores vasoactivos de acción antiaterogénica
- Mejora el perfil de las lipoproteinas del plasma
- Reduce los niveles de homocisteína
- Reduce la adhesividad plaquetaria

VIA DEL OXIDO NITRICO ENDOTELIAL Y FACTORES DE RELAJACION
Acetilcolina
Serotonina
Trombina
Bradikinina
Calmodulina
NADPH
BH4
FAD
Stress de Presión
o Elongación
C
E
L
U
L
A
E
N
D
O
T
E
L
I
A
L
L-Citrulina
NO
Ca++
Caveolina -1L-Arginina
e NOS
+
-
CELULA MUSCULAR
LISA VASCULAR
GuanilciclasaGuanosina
Trifosfato
cGMP
RELAJACION
EDHFs
Prostaciclina
NADPH: Fosfato dinucleótido nicotinamida adenina
cGMP: Monofosfato cíclico de guanosina
BH4: Tetrahidrobiopterina
FAD: Dinucleótido flavina adenina

FACTORES QUE CONTROLAN LA
RELAJACION/CONSTRICCION DEL MUSCULO VASCULAR
DILATACION (EDRFs)
- Oxido Nítrico
- Prostaciclina (PGI2)
- Factor hiperpolarizante
derivado del endotelio
(EDHF)
CONSTRICCION (EDCFs)
- Endotelina-1
- Tromboxane A2
- Aniones superóxido (O2)
- Endoperóxido (PGH2)
Shimokawa H. J. Mol Cell Cardiol 1999;31:23

II) ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. EFECTOS
FAVORABLES ATRIBUIDO A LOS ESTROGENOS
- Mejora la sensibilidad a la insulina y la glucemia en ayunas
- Mejora la presión diastólica
- Favorece la vasodilatación
- Ejerce una acción favorable sobre el músculo liso y las fibras
colágenas de la pared vascular
- Probable efecto antioxidante
- Probable “down regulation” del receptor de angiotensina I

ESTROGENOS Y ECV
Los trabajos prospectivos y controlados como el HERS, ERA y WHI
demuestran que el TH no es recomendable como prevención en la
mujer  60 años.
Tampoco hay evidencias de su beneficio en la mujer más joven por
lo que una reciente actualización de L. Mosca que incluye
conclusiones de la Soc. Americana de Cardiología, afirma que al
presente no se justifica el TH para prevención primaria o
secundaria de la ECV como único objetivo. Se espera los
resultados de TRC como el KEEPS, ELITE y otros para confirmar la
existencia o no de la “ventana de oportunidad”

HT and Coronary Heart Disease
• ET/EPT not recommended as single or primary
indication for coronary protection in women
of any age
• Data do not currently support EPT
in secondary prevention of CHD

Acción de los estrógenos sobre el tejido cerebral
• Acciones Genómicas: los estrógenos inducen acciones
duraderas en las neuronas blanco, activando receptores
intracelulares específicos que determinan la transcripción (m
RNA) y la síntesis de proteínas.
• Acciones no Genómicas: actúan sobre los neurotransmisores en
los receptores de membrana modulando su acción en forma
transitoria. También actúan sobre la glía regulando la sinapsis y
sobre distintas enzimas.
• Acciones indirectas: aumento del flujo cerebral, de la captación
de glucosa y por repercusión de las neuronas y neuroglias
sensibles a los estrógenos sobre las que no lo son.

Esteroides gonadales y la regulación de
MAO en neuronas y glia
La MAO mitocondrial cataliza la deaminación oxidativa de
distintas aminas endógenas y exógenas. La MAO-A oxida
preferentemente la serotomina y la MAO-B tiene más afinidad
para la feniletilamina.
El 90% de la enzima en el SNC se encuentra en las células
gliales donde ambas formas están presentes y MAO-A en
neuronas noradrenérgicas.
Estudios experimentales producen evidencias sobre inhibición
por el estradiol en la actividad en MAO-A por lo que aumentaría
los niveles de serotomina y noradrenalina.
Ma, Z.Q. y col. Eur.J.Pharmacol 284; 171-176, 1995

Acción de los estrógenos sobre sistemas
enzimáticos cerebrales
•Aumento de la óxido nítrico sintetasa (NOS)
Núcleos hipotalámicos del neurotransmisor
•Aumento de la acetilcolina transferasa (AT)
Hipocampo con de acetilcolina
•Acelera el catabolismo de la MAO (isoenzimas
A y B) de Serotonina

Acción de los Estrógenos sobre la
plasticidad y función de la Astroglía
Los esteroides sexuales actúan sobre las
proteínas ácidas citoesqueléticas (G. F. A. P.) de la
glía induciendo cambios de su forma y la emisión
de procesos o prolongaciones.
La astroglía también responde al estímulo
liberando factores tróficos como IGF1 y TGF alfa
que estimulan la producción de GnRH.

ESTROGENOS Y PREVENCION DE LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Con los estrógenos, el riesgo se reduce a
0,65 (IC 0.49 - 0.88) y en las usuarias
prolongadas a 0.48
Paganini Hill y Henderson VW. Arch Intern Med 1996;156:2213-17

ACCIONES FAVORABLES DE LOS ESTROGENOS
RESPECTO A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• Mejora el flujo cerebral. Existe superposición en el compromiso de los
pequeños vasos entre la demencia vascular y el Alzheimer
Birge SJ. Neurology 1997;supll 7, Nº 48: s 36-41
• Favorece la reparación neuronal y estimula la captación, transporte y
metabolismo de la glucosa, estimulando factores de crecimiento neuronal
• Estimula la ruptura de la APP en fragmentos solubles, reduciendo la
acumulación de la molécula neurotóxica beta amiloide
• Reduce el proceso inflamatorio implicado en la formación de la placa
neurítica
• Muestra propiedades antioxidantes pudiendo neutralizar radicales libres

RIESGO RELATIVO DE PRESENTAR ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER SEGUN LA INGESTION O NO DE ESTROGENOS
Estudios prospectivos sobre “alguna vez usuarias” vs no usuarias
Paganini Hill A y Henderson V.W. Arch Intern Med 1996;156:2213-17
Brenner DE et al. Am J Epidemiol 1994;140:262-67
Morrison A et al. Neurology 1996;46 suppl 2: A435-A436
Tang MX et al. Lancet 1996;348:429-32
0.5
0
1
1.5
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SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y
ESTROGENOS
Si bien los estudios experimentales indican acciones
neuroprotectoras, antioxidantes y moduladoras de la respuesta
inmune, los datos actuales derivados de las experiencias clínicas no
avalan un efecto favorable. Los estrógenos iniciados luego de los 60
años no muestran ninguna protección sobre funciones cognitivas. En
el Proyecto de salud de la mujer a la mitad de su vida de Melbourne,
los estrógenos no parecen influir en la memoria.
Otro tanto puede señalarse en el Alzheimer. Es indispensable una
mayor investigación en la mujer joven (perimenopáusica) y establecer
si existe aquí una “ventana de oportunidad”

HT and Cognition
• Initiating EPT after age 65 not recommended for
primary prevention of dementia or cognitive decline
• Insufficient evidence to support ET/EPT for primary
prevention of dementia when therapy is initiated
during perimenopause or early postmenopause
• ET does not appear to convey direct benefit or harm
for treatment of Alzheimer’s disease

HUESO Y ESTROGENOS
Está demostrada la efectividad de los estrógenos en prevenir la
pérdida de calcio óseo asociado con la menopausia. Disminuye la
incidencia de todas las fracturas asociadas con la osteoporosis,
incluyendo las vertebrales y la de cadera. Está indicada en el grupo
etario 50-60 de mujeres con factores de riesgo para fractura. En la
continuación del tratamiento más allá de los 60 años al solo efecto de
prevenir fracturas se debe tomar en cuenta los efectos indeseables
del TH y en forma general, no es recomendable

Se originan en células madres del mesénquima
Membrana celular muy rica en fosfatasa alcalina,
expresa receptores para PTH, no para calcitonina
Núcleo: expresa receptores para E2 y Vit D
Evoluciona a osteocitos
OSTEOBLASTOS

Células gigantes multinucleadas originadas en la
médula ósea
Su borde óseo es festoneado o ondulado liberando
protones (bomba de protones) mediante la acción
de la anhidrasa carbónica sobre el CO2
(acidificación)
Tiene receptores para calcitonina no para PTH
Su núcleo recibe el E2, no Vit D
OSTEOCLASTOS

Ciclo de remodelación ósea: hueso trabecular
_
+
+
F.D.O.
Calcitrol
PTH
TNF
PgE
IL 1-6-11

2
Osteoprotegerina
IL 4-13
Interferón 
Preosteoclastos
Preosteoblastos
IGF I/II
Osteoblastos
Activos
Osteoblastos de
revestimiento
Osteoclasto
Línea de cemento
Mononucleares
Osteoblastos
Inactivos
Matriz Osteoide
Mineralizada
Osteocitos
Reclutamiento

TEJIDO CONECTIVO, CARTILAGO Y PIEL
ACCION DE LOS ESTROGENOS
La menopausia afecta negativamente el tejido conectivo de la dermis.
Los estrógenos pueden prevenir y a veces revertir estos cambios.
También se observan cambios involutivos en la matriz conectiva de
otros tejidos como el cartílago, los discos intervertebrales y la capa
media arterial. La iniciación temprana del TH/SERM puede prevenir
efectivamente la pérdida tanto del hueso como el cartílago y la
degradación de la matriz conjuntiva

CALIDAD DE VIDA Y ESTROGENOS
Numerosas escalas intentan mensurar la percepción subjetiva de
bienestar físico y psíquico que se expresa como “calidad de vida”.
Claramente la mujer que experimenta las manifestaciones floridas
de “Síndrome Climatérico” obtiene beneficio con el TH. Fuera de
este cuadro, los resultados son menos consistentes y pueden
referirse mejorías en el humor y algunas funciones cognitivas, las
manifestaciones de atrofia genital y la sexualidad. Para esto último
los andrógenos muestran mayor eficacia

Lower HT Doses
Lower-than-standard ET/EPT dosesshould be
considered, such as daily doses of:
• 0.3 mg oral conjugated estrogens
• 0.25-0.5 μg oral micronized
17β-estradiol
• 0.025 mg transdermal
17β-estradiol patch
• or the equivalent

ESTROGENOS BALANCE
RIESGO/BENEFICIO
No existe hoy día consenso general sobre el
resultado de esta ecuación. Se acepta el valor de las
decisiones individuales, posiblemente apoyadas en el
futuro sobre base genética (polimorfismos y
mutaciones)

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