La foliculogénesis es el proceso de crecimiento y maduración folicular que culmina con la ovulación. Este proceso está sujeto a complejos mecanismos de regulación endocrina, autocrina y paracrina que conjuntamente garantizan la formación de oocitos maduros. En este contexto, los factores solubles desempeñan un papel clave actuando de forma coordinada con los mecanismos de comunicación e interacción celular. En este trabajo llevamos a cabo una revisión exhaustiva de aquellos mediadores solubles que están involucrados en el proceso de la foliculogénesis.

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PAPEL DE LOS FACTORES SOLUBLES EN FOLICULOGÉNESIS
THE ROLE PLAYED BY SOLUBLE FACTORS IN FOLLICULOGENESIS
Paloma Sánchez-Aparicio1, Sierra Muñoz-García2, Jorge Cuadros1
1
Clínica de Medicina de la Reproducción y Ginecología, FivMadrid, Madrid, Spain
2
Unidad de Genómica, Parque Científico, Universidad Autónoma, Madrid, Spain
Correspondencia: Paloma Sánchez-Aparicio, aparicio@fivmadrid.es
Financiación: Este trabajo ha sido financiado en su totalidad por la Fundación FivMadrid
RESUMEN
La foliculogénesis es el proceso de crecimiento y maduración folicular que culmina con la ovulación. Este proceso está sujeto
a complejos mecanismos de regulación endocrina, autocrina y paracrina que conjuntamente garantizan la formación de oocitos
maduros. En este contexto, los factores solubles desempeñan un papel clave actuando de forma coordinada con los mecanismos
de comunicación e interacción celular. En este trabajo llevamos a cabo una revisión exhaustiva de aquellos mediadores solubles
que están involucrados en el proceso de la foliculogénesis.
Palabras Clave: hormonas, factores de crecimiento, citoquinas, foliculogénesis
SUMMARY
The folliculogenesis is the process of follicular development and maturation which leads to ovulation. This process is subject
to complex mechanisms of endocrin, autocrin and paracrin regulation which all together ensure the formation of mature
oocytes. In this context, soluble factors play a key role, operating in a coordinated fashion with the mechanisms of cell
communication and interaction. In this work we review in detail those soluble factors involved in the process of
folliculogenesis.
Key Words: hormones, growth factors, cytokines, folliculogenesis
REGULACIÓN ENDOCRINA, AUTOCRINA Y Por tanto, a nivel celular, el ovario está Todo ello da lugar a un soporte celular
PARACRINA DEL OVARIO formado por células germinales y por adecuado que garantiza una
células somáticas de funcionalidad arquitectura tisular óptima para el
Los ovarios, son los órganos portadores diversa que incluyen células epiteliales y desarrollo de gametos femeninos
de la línea germinal y se caracterizan por células estromales. funcionales.
la sencillez de su arquitectura tisular
pese a su complejidad funcional; están Estas últimas se clasifican en células de Aunque la función principal del ovario es
constituidos por un estroma medular tejido conectivo y células productoras de la producción de oocitos maduros,
central y una región cortical periférica hormonas. Todas ellas establecen desempeña además, una función
en la que se disponen los folículos procesos de interacción y adhesión endocrina adicional mediante la
ováricos. celular con otras células vecinas y/o con producción de hormonas esteroideas
los componentes de la matriz que, a su vez, juegan un papel esencial
Los folículos ováricos están en continuo extracelular (MEC). en la generación de oocitos por parte del
cambio durante la vida reproductiva de propio ovario (revisado en Oktem and
la mujer y evolucionan desde el estadio La MEC forma un entramado de Oktay, 2008).
de folículo primordial hasta el de proteínas, secretado por las propias
folículo maduro. Los folículos células del entorno, que se disponen La actividad del ovario es cíclica y está
primordiales quedan constituidos en el entre las células del folículo y forman bajo el control del eje hipotálamo-
periodo prenatal y están formados por parte de la lámina basal. Además, hipofisario. Por tanto, la función del
una célula germinal rodeada de una capa algunas proteínas de MEC se encuentran ovario está sujeta a regulación
de células somáticas planas. en suspensión en el líquido folicular. endocrina, a través de dos hormonas

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hipofisarias: la FSH (hormona folículo culmina con la ovulación y permite la Durante el desarrollo folicular, los
estimulante) y la LH (hormona formación de oocitos maduros. Este folículos primordiales evolucionan y dan
luteinizante). Estas dos hormonas están proceso garantiza la producción de lugar a los folículos primarios. Estos
directamente implicadas en el células especializadas de forma única últimos están constituidos por un oocito
crecimiento y la diferenciación folicular para transmitir el genoma a que permanece detenido en la profase
y su papel estimulador sobre el ovario generaciones sucesivas. Por tanto, la de la primera división meiótica, y está
garantiza la producción de hormonas meiosis constituye un mecanismo rodeado por una capa de células de la
esteroideas (progesterona, estradiol) obligado que garantiza la constitución granulosa que han cambiado su
que, a su vez, ejercen un efecto de gametos haploides a partir de células morfología y presentan ya un aspecto
feedback sobre la hipófisis (revisado en germinales diploides. cúbico (Fortune et al., 2000).
Palermo, 2007).
Durante el desarrollo embrionario, los En esta fase se establecen uniones
Durante las etapas iniciales de un ciclo folículos primordiales quedan intercelulares tipo gap junctions entre
ovárico, la producción de hormonas constituidos, iniciándose este proceso las células de la granulosa y entre estas
esteroideas está disminuida, haciendo hacia la semana 16 de la vida fetal, y últimas y el oocito. Estas uniones
posible la liberación de FSH. Esta finalizando antes de terminar la establecen una comunicación
hormona estimula el crecimiento gestación. Estos folículos están citoplasmática directa entre células
folicular, y la presencia adicional de la formados por un oocito detenido en la adyacentes que permite el intercambio
hormona LH hace posible la producción profase de la primera división meiótica, de nutrientes, metabolitos y pequeñas
de hormonas esteroideas por parte de rodeado por una capa única de células moléculas mediadoras. La señalización
dichos folículos. Cuando el nivel de la planas de la granulosa y una membrana resulta ser bidireccional, de forma
hormona esteroidea estradiol se ve basal que aísla el conjunto del tejido que las células de la granulosa producen
aumentado, se produce un efecto adyacente. sustancias que mantienen el
feedback negativo sobre la producción oocito detenido en meiosis y,
de gonadotropinas hipofisarias. Sin Estudios llevados a cabo con animales simultáneamente, el oocito libera
embargo, cuando se llega a alcanzar un experimentales demuestran la factores que controlan el crecimiento y
nivel crítico de estradiol, este efecto implicación de un factor clave e la diferenciación de las células de la
feedback negativo cesa. Comienza imprescindible en el proceso de granulosa circundantes (Gershon et al.,
entonces un efecto feedback positivo, constitución de los folículos 2008).
que permite alcanzar un pico máximo de primordiales. Se trata del factor de
concentración de la hormona LH. Esta transcripción específico de oocitos FIG A continuación, las células de la
elevación de LH es la inductora final de (factor de la línea germinal) (Soyal et granulosa entran en mitosis sucesivas y
la ovulación. al., 2000). Este factor determina el van disponiéndose en capas
perfil de expresión génica propia del concéntricas que están separadas del
Además de la regulación endocrina ovocito y controla la regulación resto de las células estromales por la
descrita, el ovario dispone de sistemas transcripcional de aquellos genes lámina basal. Cuando el número de capas
de regulación locales; algunas células implicados en la iniciación del desarrollo concéntricas es superior a tres, las
especializadas producen factores que folicular, así como otros relacionados células estromales circundantes se
participan en el control de células con la formación de la zona pelúcida diferencian y reciben el nombre de teca
vecinas de la misma gónada (regulación (Dean, 2002). interna. A su vez, las más alejadas, en
paracrina), al igual que las secreciones contacto directo con la lámina basal, se
generadas por otras células permiten la Por tanto, al nacer, el ovario dispone de llaman teca externa. El folículo recibe,
autorregulación (regulación autocrina). una población finita de folículos entonces, la denominación de folículo
Estos factores intra-ovario son capaces primordiales que permanecen en estado secundario.
de modular, amplificando o atenuando, quiescente durante un periodo de
la acción hormonal sobre el propio tiempo extenso. Una vez alcanzada la El proceso de crecimiento folicular
ovario. edad reproductiva, un número descrito hasta ahora es independiente
determinado de folículos primordiales de la estimulación de las gonadotropinas
Aunque la regulación funcional del ovario reciben la señalización adecuada que les hipofisarias. Por tanto, estas etapas
está controlada fundamentalmente por hace abandonar su estado de reposo y iniciales no están sujetas a regulación
las gonadotropinas hipofisarias, los entrar en fase de crecimiento y endocrina. Este patrón de crecimiento
elementos paracrinos y autocrinos diferenciación celular. El destino de la cambia cuando las células de la
participan en el complejo entramado de mayor parte de los folículos reclutados granulosa de algunos folículos empiezan
factores que hacen posible el desempeño en este proceso es la apoptosis, y sólo a expresar receptores de membrana para
de la función ovárica. unos pocos llegan a competir por ser el la hormona FSH. De este modo, una
folículo dominante. El tiempo estimado cohorte de folículos responde a la
FOLICULOGÉNESIS hasta alcanzar la ovulación a partir de un estimulación inducida por esta
folículo primordial es aproximadamente hormona. Este momento se asocia a un
La foliculogénesis es el proceso de de 90 días. incremento de los niveles de FSH
crecimiento y maduración folicular que subsiguientes a la disminución de la

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producción de hormonas esteroideas por acumularse en un espacio único de glicoproteínas hidrosolubles, muy
parte del ovario. denominado antrum, que divide las diversas en origen y función, que
células de la granulosa en dos desempeñan un papel clave en la
En su evolución, el oocito aumenta de poblaciones distintas, espacial y comunicación celular. Esta familia
tamaño y se rodea de la zona pelúcida, funcionalmente. Las células más engloba las linfoquinas, las
las células de la granulosa continúan próximas al oocito se denominan células interleuquinas y las chemoquinas. Cada
proliferando y aumentando el número de del cúmulo y aquellas que se encuentran citoquina se une a su receptor de
capas, y la teca sigue organizándose a delimitando la pared del antrum se membrana, activando una cascada de
partir de las células estromales. llaman células de la granulosa murales. señalización intracelular que alcanza el
El líquido folicular acumulado permite la núcleo y termina por activar o silenciar
Las células de la granulosa expresan ya perfecta nutrición del oocito y las la expresión de determinados genes. Se
un número considerable de receptores células del cúmulo. Una vez que la caracterizan por su considerable
para la hormona FSH. La proliferación cavidad del antrum ha quedado redundancia, pudiendo actuar sobre la
celular pasa a ser dependiente de FSH, y completamente definida, se habla de propia célula que las secreta (acción
esta hormona se convierte en la folículos antrales. Estos últimos autocrina), sobre las células vecinas
responsable de la producción creciente continúan su evolución aumentando de (acción paracrina), o sobre células de
de estrógenos por parte de las células de tamaño y recibiendo nutrientes y regiones dístales que alcanzan vía
la granulosa. A su vez, la FSH actúa de suplementos a través de los capilares plasmática (acción endocrina).
forma sinergística con los estrógenos, sanguíneos que irrigan la teca.
promoviendo un aumento del número de Los factores de crecimiento son péptidos
receptores de la FSH y estimulando la Finalmente, un único folículo alcanza el secretados por distintos tipos celulares,
proliferación celular. estadio de madurez y la superficie del que ejercen su función biológica
ovario, teniendo lugar la ovulación. Este como señalizadores extracelulares,
Sin embargo, es la presencia precoz de proceso está mediado por los niveles estimulando la proliferación de sus
estrógenos en el entorno folicular lo que elevados de la hormona LH, que conduce células diana. Dichas células deben
hace posible que los folículos sean a la finalización de la primera división expresar el receptor específico para
capaces de responder a cantidades meiótica del oocito y a la liberación del poder responder a determinado factor
reducidas de FSH. Este mecanismo primer corpúsculo polar, y al inicio de crecimiento que ejerce su función de
justificaría la acción autocrina de los inmediato de la segunda división forma autocrina o paracrina.
estrógenos en el ovario. Además, meiótica. Sin embargo, la finalización de
aunque sólo algunas células expresen en la segunda división meiótica y la Las hormonas son sustancias que
su membrana receptores para FSH, la expulsión del segundo corpúsculo polar desarrollan su acción biológica en un
cascada de señalización activada puede sólo tendrá lugar si existe fecundación número considerable de procesos que
propagarse a otras células adyacentes, del oocito por un espermatozoide. Los incluyen la reproducción y la
vía los canales intercelulares de las gap restos foliculares tras la ovulación diferenciación sexual. Una sola hormona
junctions, haciendo posible la sufrirán ciertas modificaciones puede desarrollar varias funciones, y
sincronización del comportamiento inducidas por la LH, dando lugar a la cada función puede ser controlada por
celular dentro del folículo. formación del cuerpo lúteo. varias hormonas. La acción de las
hormonas siempre tiene lugar a través
Simultáneamente al cambio FACTORES SOLUBLES de receptores específicos expresados en
experimentado por las células de la las células diana, y su efecto varía según
granulosa foliculares, las células del Los factores solubles son elementos su patrón de expresión y concentración.
estroma ovárico continúan con su bioactivos, de pequeño tamaño y
proceso de diferenciación y organización. naturaleza proteica, que ejercen su La naturaleza de las hormonas es
Las células situadas alrededor de la acción biológica a través de receptores variable dependiendo de su origen,
membrana folicular, envolviendo las de membrana expresados en las células pudiendo derivar de amino ácidos,
células de la granulosa, generarán la teca diana. Estos factores son sintetizados colesterol o fosfolípidos. Las más
interna, y la capa de células más alejadas, por diferentes tipos celulares y actúan abundantes son las hormonas proteicas
con incipiente vascularización, generarán como comunicadores químicos entre como la FSH, la LH y la TSH, seguidas de
la teca externa. Cuando las células de la células y tejidos. las derivadas del colesterol como las
capa interna de la teca se especializan hormonas esteroideas, producidas por la
definitivamente se habla de folículos Estos factores son pleiotrópicos y corteza adrenal y las gónadas.
preantrales. desempeñan un papel relevante en el
crecimiento, la diferenciación y la Las hormonas de naturaleza proteica
Además, en los folículos preantrales, supervivencia celular. El grupo de dependen de la expresión génica
como consecuencia de la acción factores solubles incluye, entre otros, las inmediata, mientras que las derivadas
sinergística FSH/estrógenos, se produce citoquinas, los factores de crecimiento y del colesterol requieren más bien de la
la acumulación de líquido folicular en los las hormonas. presencia de enzimas específicas
espacios intercelulares de la granulosa. capaces de convertir el colesterol en el
El líquido folicular termina por Las citoquinas constituyen una familia esteroide apropiado. Esta últimas son

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menos solubles en agua que las conocen tres formas. Las activinas están formación de los folículos secundarios son
primeras, de forma que circulan unidas formadas por dos cadenas idénticas a la los procesos mediados por la interacción
a una proteína transportadora tipo unidad de las inhibinas, cuya actividad kit-kit ligand (Driancourt et al., 2000; Hutt
albúmina o globulina plasmática. es inversa a las activinas. et al., 2006; Thomas and Vanderhyden,
2006) así como Kit ligand a través de la
El tercer grupo de hormonas son BMP-15 (bone morphogenetic protein interacción con GDF9 y BMP15.
aquellas derivadas de la tyrosina o el 15). Proteína que pertenece a la
tryptófano; una simple molécula de superfamilia de factores de crecimiento El receptor de c-kit se expresa en la
tyrosina produce catecolaminas, del TGF Expresada por los oocitos de los superficie de los oocitos mientras que kit
epinefrina y norepinefrina. folículos primordiales, actúa sobre las ligand se expresa en la membrana de las
células de la granulosa promoviendo su células de la granulosa. En este estadio
FACTORES SOLUBLES IMPLICADOS EN LA actividad mitótica. Su expresión se también desempeñan un papel relevante
FOLICULOGÉNESIS mantiene en el oocito hasta el momento otros factores secretados por las células
de la ovulación. de la teca como KGF (keratinocyte
Las etapas iniciales del proceso de la growth factor), EGF (Epidermal growth
foliculogénesis son independientes de la Asimismo, se han reportado otros factor) y BMP-7 (bone morphogenetic
estimulación de las gonadotropinas factores sintetizados por el propio proteins 7).
hipofisarias y, sin embargo, dependen oocito, que actuarían como potentes
de los factores autocrinos y paracrinos reguladores de la proliferación y la Es importante recordar que en la
producidos localmente dentro del ovario diferenciación de las células de la transición de folículos preantrales a
o incluso en el propio folículo. La bi- granulosa. Entre ellos: antrales es cuando el oocito adquiere la
direccionalidad de la señalización capacidad de reanudar el proceso de
oocito-células somáticas circundantes GDF-9 (growth differentiation factor 9). meiosis, hasta ese momento detenido en
resulta esencial para la funcionalidad de Factor de crecimiento que pertenece a profase de la primera división meiótica,
ambos tipos celulares. superfamilia del TGF Es de naturaleza e incorporar, a su vez, modificaciones
proteica y es secretada por el propio epigenéticas esenciales.
Durante la etapa reproductiva, los oocito, y actúa sobre las células de la
folículos primordiales reciben la granulosa alterando su expresión Tanto en el caso de folículos preantrales,
estimulación adecuada y abandonan su génica, estimulando su actividad como en el de folículos antrales, las
estado de quiescencia. Las células de la mitótica, su proliferación y células de la granulosa expresan ya
granulosa adquieren morfología diferenciación. Determina el número de receptores para la hormona hipofisaria
cuboidal y se habla de folículos folículos destinados a desarrollarse y FSH, siendo a partir del estadio de
primarios. A continuación, entran en participa en la formación de gap folículo antral cuando las células de la
intensa actividad mitótica y se van junctions de Cx43, que permiten la granulosa expresan en su membrana
disponiendo en capas concéntricas comunicación citoplasmática directa receptores para la LH. La expresión de
alrededor del oocito. Se habla entonces entre las células de la granulosa estos receptores hace posible el efecto
de folículos secundarios. adyacentes. Parece que desempeña un de la hormona LH sobre estas células,
papel clave en la evolución del folículo induciendo cambios esenciales en la
Aunque los mecanismos precisos que primario a secundario, dado que en el expresión génica preovulatoria e
inician el proceso de desarrollo y ratón knockout para GDF-9 el desarrollo indirectamente promoviendo la
diferenciación de los folículos folicular se paraliza antes de alcanzar el finalización de la primera división
primordiales no se han establecido con estadio de folículos preantrales. Otros meiótica y la ovulación de un oocito
exactitud, hasta la fecha se ha descrito autores han descrito que el gradiente de maduro que ha iniciado ya la segunda
la implicación de tres factores intra- GDF-9, sintetizado desde el oocito, sería división meiótica.
ovario: responsable de la estratificación de las
células de la granulosa en el cúmulo de En definitiva, el desarrollo hasta
Hormona anti-mülleriana (AMH). los folículos preantrales, promoviendo, folículos preantrales depende
Sustancia producida por las células de a su vez, la formación y la integridad del exclusivamente de la acción de factores
la granulosa, con un papel esencial en complejo cúmulo-oocito induciendo - intra-foliculares de crecimiento y
el desarrollo folicular inicial. El nivel hyaluronan syntasa 2, pentraxin 3, TNF- diferenciación y, a partir de esta etapa,
sérico de AMH se correlaciona con el e inhibiendo el activador de el desarrollo folicular pasa a ser
número de folículos en el ovario, y plasminógeno urokinasa. dependiente de las gonadotropinas
algunos autores han sugerido la hipofisarias. A medida que el desarrollo
utilidad de la AMH como marcador de la BMP-6 (bone morphogenetic proteins folicular avanza, la acción de la hormona
reserva ovárica en casos de sub- 6). Secretado por el oocito, su papel es FSH vía receptores de membrana va
fertilidad asociada a edad avanzada importante pero no imprescindible adquiriendo una importancia creciente,
(Broekmans et al., 2008). según demuestra el análisis del siendo responsable de la proliferación
knockout de este factor. de las células de la granulosa y de la
Activinas. Péptidos sintetizados por las producción de la hormona esteroidea
células de la granulosa, de los que se Otros elementos implicados en la estradiol. Actuaría pues como potente

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factor de crecimiento y diferenciación para Los mecanismos responsables de la Por último, se produce la ovulación,
los folículos pre-antrales y como factor de selección del folículo dominante vienen después de la culminación de la primera
supervivencia para los folículos antrales. determinados por el número de división meiótica, en la que desempeña
receptores de FSH, la concentración de un papel relevante el factor BMP-15 que
Sin embargo, pese a la influencia hormonas esteroideas y la presencia de promueve la separación de los
prioritaria de las gonadotropinas en factores de crecimiento específicos. cromosomas homólogos con la extrusión
estas etapas del desarrollo, durante el del primer corpúsculo polar, y del inicio
estadio preantral también se han Durante las etapas más avanzadas del de la segunda división meiótica. El
descrito factores intra-ovario de desarrollo folicular, el número de folículo residual dará lugar al cuerpo
especial relevancia. Es el caso de las receptores de la LH se ve muy lúteo con la participación de la LH.
activinas, que actuarían como factor de incrementado en las células de la teca y
crecimiento en el estadio de folículo aparece de novo en las células de la CONCLUSIONES
preantral estimulando la liberación de granulosa. Las inhibinas, a su vez,
FSH así como su acción en el ovario. potencian el efecto de la hormona LH La foliculogénesis es un proceso de una
sobre las células de la teca y promueven extraordinaria complejidad, que está
Durante la fase lútea temprana de un además la síntesis de andrógenos. sujeto a una estricta regulación en la
ciclo ovárico existen folículos que están implicados factores extra-
preantrales procedentes de ciclos En la última etapa del desarrollo ovario e intra-ovario, siendo su
previos que se convierten en folículos folicular, el folículo dominante llega a contribución relativa, variable y
antrales. En un ciclo posterior, aquellos alcanzar un tamaño de 20 mm, siendo dependiente del estadio del desarrollo
folículos no degenerados alcanzan la creciente su producción de estradiol. folicular. A su vez, las rutas reguladoras
fase de selección y optan al Más aún, se produce la diferenciación de estos factores concurren y se
reclutamiento folicular; una cohorte de final de las células de la teca y la imbrican en los procesos directamente
folículos avanza en su desarrollo, expansión del cúmulo por acción de los relacionados con los mecanismos de
aunque sólo uno de ellos será finalmente factores GDF-9 y BMP-15, producidos por comunicación e interacción celular.
seleccionado para alcanzar la madurez. el oocito.

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