El documento describe los mecanismos de acción y propiedades de los anticoagulantes heparina y anticoagulantes orales. La heparina actúa aumentando la actividad de la antitrombina III para inhibir factores de coagulación, mientras que los anticoagulantes orales antagonizan la vitamina K y reducen la síntesis de factores de coagulación. Ambos tipos de medicamentos se usan comúnmente para prevenir y tratar la formación de coágulos de sangre pero tienen mecanismos y propiedades farmacocinéticas

1. TRATAMIENTO
ANTICOAGULANTE
HEPARINAS
Y
ANTICOAGULANTES ORALES

3. Hemostasia: cese del escape de sangre por un vaso lesionado.
Las plaquetas se ADHIEREN a macromoléculas subendoteliales del vaso
lesionado.
Luego se AGREGAN: tapón hemostático primario (TH1).
Activan a Factores de Coagulación locales, formando el Coágulo de Fibrina,
que refuerza al TH1.
Al cicatrizar la herida, el agregado y el coágulo se desintegran.
Trombosis: proceso patológico donde el agregado plaquetario o el coágulo de
fibrina ocluyen una arteria (necrosis, isquemia de órganos, miembros, etc) o una
vena (TVS y TVP), con posibilidad de embolias a distancia.

6. Deben participar en forma ordenada, sincrónica a veces, pero de forma regulada, 5
miembros:
1.Vasos
2.Plaquetas
3.Factores de Coagulación (forman coágulo)
4.Inhibidores de la Coagulación (regulan al coágulo)
5.Fibrinolíticos (deshacen el coágulo)

7. XIIa
XIa
XI a
IX a
IX a
IX a
IX a
Xa
Xa
Xa
Xa
Xa
Xa
Xa
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
Amplificación del Sistema
1 mol
Fibrina
2 x 108

8. Existen 2 vías de la coagulación:
KPTT
(h 34”) TP o
Quick
(70-100% 0
12-14”)
Factores K dependientes
II, VII, IX y X. Prot C y S
tromboplastina
(factor tisular y PL)
Caolín
(silicato de
Al) y PL
Ca + PL
La
tromboplastina
es “extrínsica
al plasma”.
Todos los componentes (salvo
caolin) son “intrínsicos del plasma”

11. Heparina
1916 - Jay Mc Lean, estudiante de Medicina, encontró un anticoagulante mientras
estudiaba sustancias procoagulantes.
1918 - Poco después Howell y Holt, descubren un mucopolisacárido hidrosoluble, al
que llamaron HEPARINA, por su abundancia en el hígado.
1933- Charles y scott: métodos de extracción.
1935 – Erik Jorpes define la estructura química.
La Heparina es un glucosaminoglicano presente en los gránulos de las células
cebadas.
Cuando se libera de estas células, los macrófagos las digieren rápidamente.
La heparina no es detectable en plasma en situaciones normales.
Se sintetiza como polímero de residuos alternantes de
Acido D – glucurónico + N –acetil-D glucosamina

12. Mecanismo de Acción
La antitrombina III (AT III), polipeptido glicosilado de cadena única
sintetizado en el hígado, que inhibe a la trombina (F II) SOLO en
PRESENCIA de HEPARINA.
La AT III inhibe a los Factores de la vía intrínsica (IX y X) y común
(trombina) (poco al F VII).

13. Xa
AT- III
AT- III
Xa
Xa
Trombina
Trombina
AT- III
AT- III
HNF
HBPM
Secuencia del p en tasacárido común a la HNF y HBPM
HBPM: mecanismo de acciónHBPM: mecanismo de acción
Arg -SerLa Heparina aumenta 1000 veces la reacción trombina – AT III
La heparina induce cambio conformacional en AT III y expone más el sitio Arg – Ser.
Luego de la unión T – AT III, la heparina se libera del complejo.
El sitio de unión en la heparina con la AT III es un pentasacárido con un residuo glucosamina 3 O
sulfatado, que se ve en el 30% de las moléculas de heparina.
PENTASACARIDO

14. HeparinasHeparinas
Tipos de heparina
Con el nombre de heparinas hay 3 tipos de compuestos:
a) Heparinas no fraccionada (HNF), (15,000 daltons)
Heparina cálcica
Heparina sódica
b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
Formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden
obtenerse químicamente.
Poseen un PM que va desde 2,500 a 8,000 daltons.
Hay varias HBPM: enoxaparina, deltaparina,
nadroparina, logiparina,
OP-2123, CY-222

15. Heparina no fraccionadaHeparina no fraccionada
• Su mayor efecto anticoagulante está centrado en
un único pentasacárido con gran afinidad por
antitrombina III estructura solo presente en un
tercio de las moléculas de heparina (H).
• La unión de H con la ATIII acelera su labilidad
para inactivar trombina y los factores X y IX de
coagulación.

16. La H es heterogénea en relación a su peso molecular,La H es heterogénea en relación a su peso molecular,
actividad anticoagulante y farmacocinéticaactividad anticoagulante y farmacocinética
• El PM oscila entre 5 y 30 mil daltons con un promedio
de 15.000
• La actividad es heterogénea porque:
a) solo 1/3 de las moléculas de H tienen
actividad anticoagulante
b) el perfil anticoagulante está dado por la
longitud de la cadena
c) la metabolización se relaciona al PM

17. HeparinaHeparina
• Se utiliza únicamente por vía parenteral, no
intramuscular por hematomas
• La eficacia y seguridad de vías IV y SC es
relativamente similar, pero se prefiere la
iniciación por bolo para lograr efecto más rápido.

18. Metabolismo 2 mecanismosMetabolismo 2 mecanismos
• Rápido: saturable, se une a receptores en
células endoteliales y macrófagos se
despolimeriza y metaboliza en formas más
pequeñas
• Lento: no saturable, por vía renal

19. Metabolismo IIMetabolismo II
• En dosis terapéuticas la mayor proporción se
metaboliza por el sistema saturable dosis
dependiente, el efecto anticoagulante se
incrementa en duración e intensidad con el
aumento de la dosis
Un bolo de 25 UI/Kg tiene vida 1/2 de 30´
otro 100 UI/Kg 60´
400 UI/KG 150´

20. LaboratorioLaboratorio
• El efecto anticoagulante de H es medido por el
KPTT, prueba sensible a sus efectos sobre
trombina y los factores X y IX
• El margen terapéutico recomendado es la
prolongación del KPTT de 1,5 a 2,5 veces.

21. Esquemas para iniciar tratamiento por vía IV
• IV Consenso Americano: bolo de 75 UI/Kg + infusión
de 1250 UI/hora.
• Protocolo por peso: bolo 80 UI/Kg + infusión de 18
UI/Kg/hora.
• La comparación de infusión continua vs intermitente
muestra una diferencia de complicaciones
hemorrágicas de 6,8 vs 14,2 respectivamente.

22. Indicaciones Según dosis utilizadas
• Altas: angioplastias, bypass, hemodiálisis
• Intermedias: infarto agudo, angina inestable,
prevención de trombo mural post-IAM, TVP,
embolia pulmonar, ayudante del activador tisular
de plasminógeno
• Bajas: profilaxis de TVP y embolia de pulmón

23. HEPARINA CONVENCIONALHEPARINA CONVENCIONAL
ContraindicacionesContraindicaciones
 Hipersensibilidad
 Alteraciones de coagulación
 Endocarditis infecciosa, TBC activa
 Carcinoma visceral
 Enfermedad hepática o renal avanzada
 Amenaza de aborto
 Sangrado gastrointestinal
 Cirugía de cerebro, medula espinal, ocular
 Punción lumbar o bloqueo anestésico regional

24. COMPUESTOS
 Enoxaparina
 Dalteparina
 Nadroparina
 Reviparina
Heparinas de bajo peso molecular

25. Heparinas de bajo peso molecular
• Tienen un peso molecular entre 5000 y 8000 daltons lo
que les confiere 3 cambios de las propiedades de
heparina
Cambio del perfil anticoagulante: pérdida de la acciónpérdida de la acción
antitrombina y mayor acción antifactor Xantitrombina y mayor acción antifactor X
Reducción de unión proteica, mejora su farmacocinética,
mayor vida media
Reducción interacción con plaquetas, menor incidencia de
neutropenia y complicaciones hemorrágicas.

26. Heparinas de bajo peso molecular
• Las características farmacocinéticas permiten 1 o 2
aplicaciones subcutáneas diarias, utilizando dosis fijas,
sin necesidad de monitoreo del laboratorio.
• Son una alternativa válida en el tratamiento
antitrombótico en los síndromes isquémicos agudos,
sin las desventajas de las H fraccionadas.
• En 1997 ANMAT aprobó el uso de las LWMH de para
su uso en angina inestable e infarto no Q.

27. Heparinas de bajo peso molecular
• Indicaciones:
- Prevención de enfermedades tromboembólicas
venosas (cirugía ortopédica y general)
- Tratamiento asociado con AAS en la fase aguda de
infarto no Q y angina inestable
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a heparinas -
Endocarditis infecciosa - Condiciones con alto riesgo
de hemorragia descontrolada

28. Dosificación ej. EnoxaparinaDosificación ej. Enoxaparina no requiere ajuste a dosis
profilácticas, en uso curativo monitorear actividad anti Xa
• Pacientes con riesgo moderado de tromboembolia:
20mg (0,2 ml) 1/día, alto riesgo 40mg.
• En cirugía general aplicar 2 horas antes de la operación,
en cirugía ortopédica 12hs antes
• TVP: 1mg/Kg cada 12hs durante 10 días
• Angina inestable o infarto no Q: 1mg/Kg cada 12hs,
continuar hasta 8 días o estabilización del cuadro.

29. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS Y
FARMACODINAMICAS DE LA HEPARINA
HEPARINA NO HEPARINA DE BAJ
FRACCIONADA PESO MOLECULA
so Molecular 3000-30.000 D 1000-10.000 D
ividad Solo 1/3 de las Todas las molécula
icoagulante moléculas tienen contienen e
el sitio activo sitio activo
sorción 30% > 90%
bcutánea
ión a albúmina
. endoteliales Alta Baja
macrófagos
earence Las moléculas de Clearence renal
alto PM tienen un
clearence mas rápido

30. Reversión del efecto de Heparina/HBPM
Reversión de heparina y las formas de HBPM con PM
más alto (PM ~10 x 103) se puede hacer con protamina
sulfato.
La protamina corrige la prolongación del aPTT pero no
el efecto anti-Xa (el cual no prolonga la prueba).
HBPM y los inhibidores de trombina NO son
reversibles.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

31. Efectos indeseables de las heparinas
Hemorragia (< 3%)
Trombocitopenia (< 150.000 0 menor 50% del basal). 3%. 5 a 10
días de inicio!!!
Osteoporosis (>20000 U/d x 3 o mas meses)
Necrosis dérmica
Inhibición de la producción de aldosterona adrenal
(hiperkalemia)

32. NEUTRALIZACION CON PROTAMINA
PROTAMINA: Dosis = 1 mg por cada 100 UI de
heparina
La vida media de la heparina no fraccionada es de 60 minutos
en dosis anticoagulante, por ende esto se debe considerar en
el análisis de la dosis recibida en las últimas horas para hacer
el cálculo de la dosis de protamina.
No tiene efecto sobre la actividad anti-Xa.
Efectos adversos:
1) Hipotensión y bradicardia se se administra rápido (< 1 minuto)
2) Reacción alérgica (anafilaxia) si hay hipersensibilidad al pescado.

33. Anticoagulantes oralesAnticoagulantes orales
CLASIFICACIÓN AGENTES ANTICOAGULANTES
ORALES
Cumarinas
4-Hidroxicumarina
Warfarina sódica
Fenprocumón
Acenocumarol
Dicumarol
Indandionas
Indán-1,3-diona
Anisindiona
Fenindiona
Los ACO son ANTAGONISTAS de la VITAMINA K!!!!

34. Mecanismo de Acción
• Los factores II, VII, IX, X no tienen actividad
anticoagulante, a menos que 9-12 residuos de ácido
glutámico aminoterminal estén carboxilados.
• Esto requiere vitamina K reducida.
• La reductasa de époxido de vit K es un complejo de
enzimas que es inhibido por dosis terapéuticas de
Anticoagulantes Orales.

35. Anticoagulantes oralesAnticoagulantes orales
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
• Induce un déficit funcional de la forma reducida de
Vitamina K, ya que los factores II, VII, IX, X son
dependientes de la misma para su síntesis.
• La vida media de éstos factores es:
6hs para el VII,
24hs el IX,
36hs el X y
72hs el II
Así el efecto pleno anticoagulante se logra a las 72hs.

36. Anticoagulantes orales
Farmacocinética
 Excelente absorción por vía oral con 100% de
recuperación plasmática.
 Vida 1/2 acenocumarol 8hs, warfarina 40hs
 Unión a PP 99%.
 Metabolismo en hígado (CyP450)
 Se excretan como metabolitos inactivos,
 Cruzan barrera placentaria

37. ASPECTOS FARMACOCINETICOS Y
FARMACODINAMICOS DE LA WARFARINA
Características Implicancias clínicas
Absorción Completa V.O
Unión a Proteínas Alta, 99 % ligada Puede ser desplazada
por otras a Albúmina drogas o por
hipoalbuminemia
Metabolismo Citocromo P 450 Alta variabilidad con la
warfarina Puede interaccionar
con drogas
Vida media 36 hs (promedio) Una sola dosis día, lenta
respuesta a cambio de dosis
Efecto Inhibe factores K Efecto inhibitorio de trombosis
Farmacodinamico dependientes
Antagonismo Vitamina K Administración exógena
revierte
el efecto anticoagulante

38. Anticoagulantes orales
La acción debe controlarse por su efecto sobre el
tiempo de protrombina, que es el tiempo que tarda
en coagularse el plasma tratado con oxalato,
después del agregado de calcio y la tromboplastina
standar de referencia.
Los resultados se expresan como una proporción entre
el tiempo de protrombina del paciente y el de un
control: se denomina RIN

39. Anticoagulantes orales
Factores que ↑ el efecto de los ACO:
la deficiencia de vitamina K,
Los ATB de amplio espectro como las tetraciclinas.
Aspirina y otros AINES pueden provocar hemorragias
Sulfas, disulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipramina,
cimetidina, metronidazol.
Factores que ↓ el efecto de los ACO:
Los fármacos que inducen las enzimas microsomales
hepáticas (barbitúricos, rifampicina)
anticonceptivos orales

40. Anticoagulantes orales Indicaciones
- Procesos trombóticos venosos: TVP y embolia pulmonar,
después de 4-5 días en los cuales se administra heparina
intravenosa.
- IAM: Estudios clínicos demuestran que el éxito terapéutico es
similar con los ACO y con los antiagregantes plaquetarios, por
lo que se recomiendan estos últimos por ser más inocuos.
- Prevención de embolias cerebrales: en personas con válvulas
cardíacas protésicas. En estos casos están indicados de por
vida, incluso asociados a antiagregantes plaquetarios.

41. WARFARINA - Indicaciones
 Eventos Tromboembólicos recurrentes
 Fibrilación auricular
 Prótesis valvulares
Contraindicaciones
 Las de la Heparina
 Insuficiencia hepática
 Deficiencia de Vitamina K
 Embarazo (teratogénesis)
Efectos adversos
 Necrosis cutánea por actividad reducida de Proteína C
 Síndrome de dedos morados
 Urticaria
 Embriotoxicidad

42. TROMBOSIS VENOSA
• 3ra causa de enfermedad vascular (luego de
cardiopatía isquémica y stroke)
• 1:1000 individuos-año
• 20-30% se asocia a TEP
• 1-2% fatal
• Sd. Postrombótico:
- disconfort, edema, decoloración piel: 50%
- dolor, ulceración:20%

43. TROMBOFILIA: Definición
Desorden heredado ó adquirido
caracterizado por mayor tendencia a
presentar trombosis sin causa
aparente y con alta incidencia de
recurrencia
• Es un síndrome clínico.
• La presencia de factores de riesgo trombofílicos hereditarios y
adquiridos contribuyen a la posibilidad de producir el fenotipo
clínico.

44. Factores de riesgo trombofílico GENÉTICOS
CAUSAS BIEN
ESTABLECIDAS
• Déficit Antitrombina III
• Déficit Proteína S
• Déficit Proteína C
• APCR - Factor V Leiden
• Protrombina G20210A
• Hiperhomocisteinemia
CAUSAS INFRECUENTES
• Disfibrinogenemia
• Hipo-displasminogenemia
• Aumento de PAI-1
• Disminución t-PA
• Defecto trombomodulina
• Defecto cofactor II de Hep
• Aumento VIII, IX, XI

45. Factores de riesgo trombofílico
ADQUIRIDOS
• Anticoagulante lúpico
• Anticuerpos anticardiolipinas
• Hiperhomocisteinemia
• Déficit adquirido AT III: insuficiencia hepática, CID,
sme nefrótico, drogas: L-asparaginasa
• Déficit adquirido proteína C y/o S: niños cursando
evento infeccioso agudo

46. 1. Profilaxis primaria
SE LIMITA A PACIENTES CON UN DEFECTO TROMBOFILICO
CONOCIDO Y SIN HISTORIA DE TROMBOSIS
CONSIDERAR:
I. No es posible identificar el momento en que un
paciente asintomático va a desarrollar trombosis
II. Riesgo de anticoagulación de por vida

47. 1. Profilaxis primaria
POSIBILIDADES TERAPEUTICAS:
- Heparina no fraccionada
- HBPM
- Anticoagulantes orales RIN: 1.5-2.0
INDICACIONES:
•Profilaxis en situaciones de riesgo: cirugía, reposo,
inmovilización, embarazo, puerperio, viaje
prolongado.
•¿AcO de por vida en pacientes asintomáticos de
familias con alta incidencia de trombosis?

48. Riesgo de recurrencia
La TVP es una enfermedad crónica, por lo
que tiene riesgo de recurrencia

49. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

50. • Mecanismo de acción :por unión directa al sitio activo de dicha
proteína sin la necesidad de un cofactor.
• Los IDT tienen capacidad para inhibir tanto la trombina libre como la
ligada al trombo, y su acción es totalmente independiente de la
antitrombina III.
• Diferencia con la Heparina:
1- respuesta anticoagulante más predecible, ya que no se unen a las
proteínas plasmáticas y no son neutralizados por el factor plaquetario
2- no necesitan de cofactores necesarios como la antitrombina o cofactor
de heparina.
3-atenúan la activación plaquetaria debido al bloqueo de la actividad
catalítica de la trombina y no inducen trombocitopenia.
Tienen mayor biodisponibilidad, son más eficaces que la HBPM y no
presentan tantas interacciones fármaco-fármaco.
Inhibidores directos de la trombina (IDT)

51. La principal evidencia acerca de la incidencia de eventos
hemorrágicos asociados con los NACO procede de los ensayos
clínicos RE-LY (dabigatrán), ROCKET-AF (rivaroxabán), AVERROES
y ARISTOTLE (apixabán). En todos ellos, se evaluaba la eficacia y
seguridad de los NACO en la prevención del ictus tromboembólico en
pacientes con fibrilación auricular.

52. Inhibidores directos de la trombina
Dabigatrán
Etexilato de dabigatrán es un péptido activo por vía oral que actúa como
inhibidor directo de la trombina. El profármaco del compuesto activo,
dabigatrán, se une de manera directa y reversible a la trombina, con elevada
afinidad y especificidad.
Se elimina principalmente por vía renal, sin participación del CYP450.
Se diferencia de los anticoagulantes cumarínicos (acenocumarol y warfarina )
por presenta una baja interacción con medicamentos y alimentos.
Alternativa anticoagulante por vía oral al acenocumarol, con menor riesgo de
interacciones y menos necesidad de controles.
Indicación :Prevención primaria de enfermedad tromboembólica venosa
asociada a la cirugía ortopédica. Prevención del ictus y de la embolia
sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o
más factores de riesgo.
Efectos secundarios : episodios de sangrado(14% ), si bien la frecuencia de
episodio hemorrágico mayor es baja. Otros efectos adversos : vómitos,
náuseas, estreñimiento, insomnio, edema periférico y secreción de la herida.

53. Dabigatrán modifica los valores del tiempo de protrombina parcial activada (TTPa),
incrementándolo de forma no proporcional a sus concentraciones.
El tiempo de protrombina (TP) aumenta de forma directa con respecto a la
concentración de dabigatrán, aunque es relativamente insensible a los efectos
totales del fármaco
El tiempo de coagulación de ecarina (TCE) presenta una relación lineal con las
concentraciones de dabigatrán.
El ensayo cromogénico de ecarina, una variante del TCE, es considerado el test
más adecuado en términos de sensibilidad y precisión en la determinación del
efecto anticoagulante de dabigatrán.
Tiempo de ecarina (ECT) está basado en el siguiente principio: la ecarina
convierte a la protombina, presente en exceso en el reactivo, en una forma
intermediaria: la meizotrombina. Esta última hidroliza un substrato
cromógeno para producir un producto coloreado. El DTI presente en el
plasma inhibe la actividad de la meizotrombina: la generación de producto
es inversamente proporcional a la concentración del DTI en el plasma.

54. El rivaroxabán y el apixabán inhibidores directos y selectivos del
factor Xa, actúa sobre la vías intrínseca y extrínseca de la cascada de
la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina
como la formación de trombos. No inhiben directamente la trombina
(factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaqueta
El rivaroxabán y el apixabán están indicados para la
prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a
cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
Los efectos adversos más frecuentes con estos fármacos
son hemorragias y anemia.
Rivaroxabán puede producir náuseas.
Se administran por vía oral con alta biodisponibilidad
(80% con rivaroxabán y 50% con apixabán), presentan un
rápido inicio de acción ,no necesitan controles por parte
del laboratorio.

55. Rivaroxabán y apixabán
La medición del efecto de ambos fármacos se utiliza a la medida
del TP y del TPPa, ambos incrementados ante la presencia del
fármaco.
El aumento en los valores de ambos test es dependiente de la
dosis, si bien el TP puede ser más sensible, especialmente a altas .

56. GRACIAS