Biología Molecular I      JHON HENRY CEBALLOS S.Universidad Cooperativa de Colombia        Facultad de Medicina
Existen enfermedades graves e incurablescuya causa es un solo gen defectuoso. Estegen ocasiona que un órgano o un tipo dec...
La terapia génica es una estrategiaterapéutica basada en la modificación de lainformación genética de células somáticas,me...
   En células somáticas.Efecto terapéutico según la enfermedad a tratar.   Se puede reemplazar un gen “defectuoso”, ya s...
   En células somáticas.Aspectos a considerar para aplicar la terapia génica   Conocer la enfermedad    (Identificación ...
   En células germinales.Modifica las células del embrión temprano, los óvulos, los    espermatozoides    o     sus   pre...
   Lograr una transferencia genética eficiente.   Selectividad ( a las células blanco y no a otras)   Regulación de la ...
Vectores:Sistemas      que   ayudan    en   el   proceso   detransferencia de un gen exógeno a la célula,facilitando    la...
Métodos físico-químicos de            Vectores virales de transferenciatransferencia génica.                 génica. Micr...
Tienen como ventaja su capacidad de infectarcélulas   y   facilitar   la   expresión     de   genesexógenos.     Como     ...
Retrovirus: virus cuyo genoma se constituye por una cadenade ARN que se replica formando una cadena de ADN comointermediar...
Adenovirus: virus cuyo genoma se constituye por una doblecadena de ADN.                                   Como vectores se...
Son   menos    efectivos   como   sistemas   detransferencia génica. Su principal ventaja es laseguridad.Principalmente se...
El ADN plasmídico se asocia a vesículas formadas porautoensamblaje de bicapas lipídicas, de esta manera setransportan los ...
in vitro Modelo de transferencia génica in vivo mediado por liposomas catiónicos: introducción del gen que codifica el reg...
Modelo de transferencia génica ex vivo: introducción del gen que codificael receptor de LDL en el tratamiento de la hiperc...
   Oligonucleótidos antisentidoSon secuencias cortas de ácidosnucleicos diseñadas para unirse asecuencias especificas de ...
   Reparación génica mediante OligonucleótidosEsta destinada a la reparación de genes alterados por unamutación puntual c...
   RibozimasSon ARN´s catalíticos queactúan                   comoendoribonucleasa    secuenciaespecífica,   para   lo   ...
   Vector ideal•   Que pueda ser destinado con la mayor especificidad celular    posible a un órgano o tejido.•   Que pro...
Se basan en la deplección de subpoblacionescelulares infectadas por virus (p.e. VIH) o linfocitosT autoreactivos, mediante...
Un niño en una burbuja  David Vetter, nació con inmunodeficiencia severa combinada.  Las SCID son una serie de enfermedade...
Ashanti                             David   Más de una década después            En octubre de 1983, los    de iniciar s...
El 17 de Septiembre de 1999, el joven Jesse Gelsinger, de 18años de edad, falleció como resultado de su participaciónvolun...
   Altos costes de producción y conservación.   Mas barato a largo plazo en comparación a terapias    convencionales.
   La transferencia de genes a células    germinales (óvulo y espermatozoide), que    nunca ha sido intentada en humanos,...
   Revolución terapéutica.   Agente biológicamente activo muy especifico a un    sitio determinado y a la vez con la pos...
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  1. 1. Biología Molecular I JHON HENRY CEBALLOS S.Universidad Cooperativa de Colombia Facultad de Medicina
  2. 2. Existen enfermedades graves e incurablescuya causa es un solo gen defectuoso. Estegen ocasiona que un órgano o un tipo decélula sea incapaz de funcionar normalmente. ¿Qué pasaría si aisláramos la versión normal del gen, hiciéramos muchas copias y las insertáramos en las células?
  3. 3. La terapia génica es una estrategiaterapéutica basada en la modificación de lainformación genética de células somáticas,mediante la administración de ácidosnucleicos y destinada a curar enfermedadestanto de origen hereditario como adquirido.
  4. 4.  En células somáticas.Efecto terapéutico según la enfermedad a tratar. Se puede reemplazar un gen “defectuoso”, ya sea porque se encuentre mutado o ausente; Se pueden proteger o fortalecer a las células ante cierto daño, transfiriéndoles un gen que produzca este efecto; Se puede provocar la muerte de células dañinas a través de la transferencia de un gen, que por ejemplo, induzca la muerte celular programada.
  5. 5.  En células somáticas.Aspectos a considerar para aplicar la terapia génica Conocer la enfermedad (Identificación del gen-genes mutados o ausentes, comprensión de la biología de la enfermedad) Determinar si se cuenta con herramientas genéticas necesarias (Disponer de una copia del gen normal) Definir el sistema de transferencia genética (Adecuado para el tipo de Enfermedad)
  6. 6.  En células germinales.Modifica las células del embrión temprano, los óvulos, los espermatozoides o sus precursores. Cualquier gen introducido en estas células estaría presente no sólo en el individuo, sino que sería transmitido a su descendencia.
  7. 7.  Lograr una transferencia genética eficiente. Selectividad ( a las células blanco y no a otras) Regulación de la expresión del gen que se ha transferido. Regulación de los niveles de expresión Evaluar que la transferencia genética no cause efectos secundarios adversos
  8. 8. Vectores:Sistemas que ayudan en el proceso detransferencia de un gen exógeno a la célula,facilitando la entrega y biodisponibilidadintracelular del mismo de tal modo que éstepueda funcionar correctamente.Vectores ViralesVectores no Virales
  9. 9. Métodos físico-químicos de Vectores virales de transferenciatransferencia génica. génica. Microinyección  Adenovirus Precipitación con fosfato cálcico  Virus adenoasociados Electroporación  Virus vaccinia Bombardeo con microproyectiles  Herpesvirus Inyección directa de ADN  Retrovirus Conjugados ADN-proteínas Conjugados ADN-adenovirus Liposomas
  10. 10. Tienen como ventaja su capacidad de infectarcélulas y facilitar la expresión de genesexógenos. Como desventaja, la respuestainflamatoria y antiviral del sistema inmunitario.Principalmente se usan: los retrovirus yadenovirus.
  11. 11. Retrovirus: virus cuyo genoma se constituye por una cadenade ARN que se replica formando una cadena de ADN comointermediario.La cadena de ADN se inserta en el genoma de la célula huésped,formando parte del material genético de la célula infectada. Losvectores retrovirales pierden su capacidad de replicación aleliminar las secuencias gag, pol y env que codificannucleoproteínas. En contrapartida incorpora en su genoma unanueva secuencia que contiene el gen terapéutico.
  12. 12. Adenovirus: virus cuyo genoma se constituye por una doblecadena de ADN. Como vectores se usan los serotipos 2 o 5. Se divide en genes temprano (E1 a E 4) y genes tardíos (L1 a L5) el gen terapéutico. Secuencias E1: dirigen la producción de Adenovirus. Por lo tanto se eliminan dichas secuencias y en su lugar se incorpora el gen terapéutico.
  13. 13. Son menos efectivos como sistemas detransferencia génica. Su principal ventaja es laseguridad.Principalmente se usan: los complejos ADN -Liposoma.
  14. 14. El ADN plasmídico se asocia a vesículas formadas porautoensamblaje de bicapas lipídicas, de esta manera setransportan los genes mediado por lisosomas..
  15. 15. in vitro Modelo de transferencia génica in vivo mediado por liposomas catiónicos: introducción del gen que codifica el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)
  16. 16. Modelo de transferencia génica ex vivo: introducción del gen que codificael receptor de LDL en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiarmonogénica.
  17. 17.  Oligonucleótidos antisentidoSon secuencias cortas de ácidosnucleicos diseñadas para unirse asecuencias especificas de ADN oARN. La unión de losoligonucleótidos con un mARNbloquea la traducción.Se usa para inhibir la expresión degenes de patologías. Sin embargo, sucorta vida media y la dificultad paraacceder al citoplasma y núcleocelular ha limitado su aplicaciónclínica.
  18. 18.  Reparación génica mediante OligonucleótidosEsta destinada a la reparación de genes alterados por unamutación puntual conocida, con el fin de activar los mecanismoscelulares de reparación del ADN.
  19. 19.  RibozimasSon ARN´s catalíticos queactúan comoendoribonucleasa secuenciaespecífica, para lo cualutilizan unas Secuencias GuíaInternas que le permite unirsea secuencias complementariasde un determinado ARN
  20. 20.  Vector ideal• Que pueda ser destinado con la mayor especificidad celular posible a un órgano o tejido.• Que proteja al ADN de posibles degradaciones enzimáticas durante su transporte.• Que facilite la entrega del gen terapéutico a la célula con una elevada biodisponibilidad• Que permita la expresión del gen con eficacia• Que no sea reconocido por el sistema inmunitario ni despierte respuestas inflamatorias.• Que sea seguro con el paciente y su entorno.
  21. 21. Se basan en la deplección de subpoblacionescelulares infectadas por virus (p.e. VIH) o linfocitosT autoreactivos, mediante la administración directae ácidos nucleícos o genes. Indirectamente eldesarrollo de vacunas con terapia génica.
  22. 22. Un niño en una burbuja David Vetter, nació con inmunodeficiencia severa combinada. Las SCID son una serie de enfermedades genéticas, extremadamente raras, que se parecen al sida. Los niños afectados nacen aparentemente sanos, pero en un periodo de unos cuantos meses desaparecen de su sangre los anticuerpos protectores que obtuvieron de su madre durante la gestación y son afectados por repetidos episodios de infecciones poco comunes.Siete años más tarde una nueva técnica, sería utilizada para tratar a una pequeña niña, Ashanti, con la misma enfermedad que David.
  23. 23. Ashanti David Más de una década después  En octubre de 1983, los de iniciar su terapia génica, médicos le trasplantaron se encuentra bien, y junto médula ósea de su hermana. con ella otra docena de Al principio todo pareció ir niños se han beneficiado de bien, pero en diciembre la terapia génica para tratar desarrolló una infección y la deficiencia de ADA. enfermó gravemente. Los doctores le diagnosticaron una infección incurable con el virus de Epstein-Barr.  David murió en enero de
  24. 24. El 17 de Septiembre de 1999, el joven Jesse Gelsinger, de 18años de edad, falleció como resultado de su participaciónvoluntaria en un experimento de terapia genética,convirtiéndose así en la primera víctima humana conocida deesta tecnología.
  25. 25.  Altos costes de producción y conservación. Mas barato a largo plazo en comparación a terapias convencionales.
  26. 26.  La transferencia de genes a células germinales (óvulo y espermatozoide), que nunca ha sido intentada en humanos, es actualmente un tema controversial y sumamente discutido por sus implicaciones éticas, ya que cualquier cambio hecho en estas células sería heredado a los descendientes de esos pacientes, diseminándose gradualmente al banco de genes humanos.
  27. 27.  Revolución terapéutica. Agente biológicamente activo muy especifico a un sitio determinado y a la vez con la posibilidad de permanentes, transitorios o indecibles estados de la expresión.

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