3. John Vane: (
1927- 2004)
Premio nobel de
fisiologia 1982
Descubrimiento de la
prostaciclina.
Describió el mecanismo
de acción de la Acido
acetil salicilico .
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
5. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
6. Ingerido en la dieta
Derivado del metabolismo del Acido linoleico
Se almacena formando fosfolípidos
Liberación como respuesta a diversos estímulos
(físicos, químicos, mecánicos)
Metabolismo:
◦ Ciclooxigenasas: PGs, tromboxanos, prostaciclina
◦ Lipooxigenasas: leucotrienos, lipoxinas
◦ Citocromo P-450: productos via epoxigenasa
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7. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
8. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
9. INFLAMACION
BRADICININA
SUSTANCIA P
DOLOR
NEUROCININA A
PEPTIDO
RELACIONADO CON
CALCITONINA
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Ed. (2006)
10. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
11. Diversos receptores específicos en membranas
celulares, acoplados a proteínas G.
Estimulación adenilciclasa-----aumento AMPc
fosfolipasa C-----aumento Ca++
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12. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
13. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
14. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
15. Actividad/Propiedades
Prostaglandina
• Protección y reparación de la mucosa GI
PGE2 • Vasodilatación
• Diuresis y natriuresis
• Inhiben inflammación
• Activación plaquetaria
• contracción del musculo liso en
Thromboxano arterias y bronquios
A2
• agregacion plaquetaria
Prostaciclina (PGI2) • Vasodilatación
• liberación de renina en el riñón
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THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
16. AINES es un grupo heterogéneo de
compuestos, con estructuras químicas
diferentes. A pesar de esta diversidad
estructural, estos fármacos comparten algunas
propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
17. Son los medicamentos más formulados en el
mundo.
Mas de treinta millones de personas
consumen diariamente AINES.
Entre 10-20 % de >65 años tienen un AINES
prescrito.
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THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
19. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
20. Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis
Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis
antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam,
tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclof
enac.
Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 :
nimesulida, meloxicam.
Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 :
celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib;
etoricoxib, lumiracoxib
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THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
21. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
22. Neurona sin dolor (equilibrio
estático)
Neurona con dolor
Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)
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THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
23. Inhibición de la síntesis de PG a
nivel espinal y cerebral,
Incorporación a la membrana
plasmática, modificando su
viscosidad e interfiriendo en la
generación de las señales de
transducción dependientes de
proteínas G
Activación de vías serotonérgicas
descendentes
Abolición de la inducción por
aminoácidos excitatorios de
genes de expresión inmediata
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
24. HIPOTALAMO PREÓPTICO
Infección, daño tisular, inflamación, rechazo
de injerto, otros.
IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa.
Incrementan la síntesis de PGE2
AINES suprimen esta respuesta al inhibir la
síntesis de PGE2 y produce efecto
antipiretico.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL
BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
25. Bloqueo eicosanoides activadores de
plaquetas. PGG2, PGH2 y TXA2.
ASA es el único usado
Efecto 5-11 días, acetilación irreversible COX.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS
OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
26. LOCAL: ácidos débiles, penetran en las células de
la mucosa, se ionizan y originan edema y
hemorragia, facilitando lesión de célula
GENERAL: La disminución de la síntesis PGs
deteriora mecanismos citoprotectores gástricos:
como secreción de moco y bicarbonato, y también
desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación
de leucotrienos, lo que favorece la aparición de
lesiones ulcerosas
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
27. RIESGO DE COMPLICACIONES
GASTROINTESTINALES SUPERIORES ASOCIADAS
CON COX SELECTIVOS Y COX NO SELECTIVOS
Castellsag J, Holick CN, Hoffman CC, Gimeno V, Stang MR
Estudio descriptivo: 726 pacientes, el riesgo
de hemorragia GI, con rofecoxib OR 3,6
comparable con naproxeno 3,4 sin cambio a
largo plazo. EL celecoxib se asocio a menor
sangrado a largo plazo.
Existen diferencias individuales, para cada
AINES en cuanto a riesgo de hemorragia GI.
Pharmacotherapy. 2009 Dec;29(12):1397-407
28. Comparación de la toxicidad
gastrointestinal de los diferentes AINEs.
Riesgo de complicaciones
gastrointestinales serias utilizando
ibuprofeno como referencia
Droga
Riesgo relativo (IC 95%)
Ibuprofeno 1,0
Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)
Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0)
Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)
Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7)
Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)
Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)
Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1)
Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)
Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)
Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)
Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS -
11th Ed. (2006)
29. Misoprostol
Antihistamínicos H2
Omeprazol
Evitar uso indiscriminado
Usar los menos tóxicos:
paracetamol-ibuprofeno
Usar medidas profilácticas en grupos de
riesgo
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
30. Antihistamínicos H2
Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce
incidencia de úlcera duodenal, pero no
gástrica . Más de la mitad de las úlceras
inducidas por AINEs son gástricas
Omeprazol
Nuevos estudios-20 mg más efectivo que
misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
31. Edad avanzada
◦ Edad >60 años
◦ >75años: 9 veces
Historia previa de úlceras.
Uso concomitante de corticoesteroides
Altas dosis de AINES, el uso de más de un
AINES.
Uso concomitante con anticoagulantes.
Infección concomitante con Helicobacter
pylori.
Tabaquismo.
Consumo de alcohol.
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
32. Se calcula 100. 000 hospitalizaciones por año
asociadas al uso de AINES.
Mas de 20.000 dolares años.
Mas de 16.000 muertes directamente
atribuibles a los AINES.
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
33. Eventos adversos gastrointestinales: hemorragia
Insuficiencia renal
Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac
Se recomienda disminuir la dosis a la mitad.
AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos
espontáneos e hipertensión pulmonar persistente
del RN, pero NO ↑ riesgo de malformaciones
congénitas, partos prematuros o bajo peso
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
34. Asma inducida por AAS: Inhibición
COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs.
Hipertensión arterial
Discrasias hemáticas
Alergia y anafilaxia
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
36. Absorción y biodisponibilidad:
◦ Elevada biodisponibilidad.
◦ Los compuestos de aluminio retardan su
absorción.
◦ AINES ácidos: Absorción retardada si se
administran simultáneamente bloqueantes H2.
Unión a proteínas plasmáticas:
◦ AINES ácidos poseen una elevada fracción unida
a albúmina.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL
BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
37. El principal mecanismo de eliminación de
los AINEs, es la biotransformación
hepática. Algunas pocas drogas se
eliminan en parte por excreción renal.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
38.
39. • Mecanismo de acción débil COX y COX 2. Inhibe
la COX 3 a nivel central.
• Alta biodisponibilidad por vía oral.
• Cmax : 30 a 60 minutos.
• Unión a proteínas plasmáticas 20 a 50%.
Semivida de eliminación: 2 horas y se elimina por
biotransformación.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
40. • El 90 a 100% del fármaco, se encuentra en orina
en las primeras 24 h luego de conjugación
hepática con ácido glucurónico 60%, ácido
sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina
conjugado con cisteína (3%)
• En adultos 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día.
• En niños, 40 a 60 mg/kg/día por vía oral
divididos en 4 a 6 tomas.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS
OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
41. Inhibidor preferencial de la COX-2.
Mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor
perfil de seguridad a nivel renal.
t½ de eliminación que es de 15-20 hs.
7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de
15 mg/día en casos graves o en artritis
reumatoidea
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
43. No hay efecto fisiológico significativo en la
agregación plaquetaria.
El riesgo de lesión renal por hipoxia medular
es igual que con AINES no selectivos.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
44. Coxibs versus combination NSAID and PPI therapy
for chronic pain: an exploration of the
risks, benefits, and costs.
Hur C, Chan AT, Tramontano AC, Gazelle GS.
Revision sistemática: Se analizaron estudios
desde 1985 hasta 2005; comparación de grupos
de intervención con COX-2 selectivos VS AINES
no selectivos:
Control de dolor sin diferencias.
Mayor seguridad con COX -2 para
complicaciones gastrointestinales.
Riesgo cardiovascular no concluyente en la
revisión.
Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1052-63. Epub 2006 May
23
45. DOLOR LUMBAR:
51 estudios N: 6057 pacientes
Los AINES disminuyeron significativamente el
dolor a corto plazo.
Existen diferencias de eficacia entre los
diferentes AINES. Mostro evidencia conflictiva
sobre la superioridad de los AINES
comparados con acetaminofén.
Van Tulder. cochraine 2000.
46. DISMENORREA
Meta-ánalisis: 63 ensayos clínicos, N: 4066. se
encontró disminución significativa del dolor
comparado contra placebo. (OR 7.91, 95% CI
5.65, 11.09).
Mayor incidencia de eventos adversos
gastrointestinales.
Marjoribanks, Proctor, Meta-analisis. Cochraine 2003
47. ARTRITIS REUMATOIDEA:
Revisión sistemática: 5 ensayos clínicos.
N: 4465
Se comparo celecoxib con otros AINES. No se
encontro diferencias en eficacia, comparado
con ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno.
Mejoria del dolor: celecoxib 51% VS placebo
29%.
Perfil de seguridad similar.
Garner et al. (2002a). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
48. ARTRITIS REUMATOIDEA:
Ensayo clínico con dos ensayos: N:
Se comparo la eficacia de rofecoxib VS placebo.
RR 1.39, 95% CI 1.07, 1.80 with rofecoxib 25
mg and RR 1.55 CI: 1.20,1.99 with rofecoxib
50 mg)
Eventos cardiovasculares: (RR 2.36, 95% IC
1.38, 4.02)
Garner et al. (2002). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
49. OSTEOARTROSIS:
Los Coxib no demostraron superioridad en el
control del dolor ni ofrecen beneficio de
recuperación funcional cuando se
compararon con AINES no selectivos.
Estudios Coxib base de datos PUBmed
(Bensen et al., 1999; Cannon et al.,2000; Day et al., 2000; Ehrich et
al., 1999; Geba et al.,2002; Gibofsky et al., 2003; Kivitz et
al., 2001, 2002;Makarowski et al., 2002; McKenna et al., 2001; Saag
et
al., 2000; Tindall et al., 2002; Truitt et al., 2001; Williams
et al., 2001; Zhao et al., 1999).
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
50. Rationale, design, and governance of Prospective
Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety
versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular
end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in
patients with arthritis.
Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Lüscher .
Ensayo clínico, intervención con tres
farmacos en cada grupo. Desenlaces
primarios: eventos cardiovasculares.
Celecoxib, ibuprofeno y naproxeno con igual
perfil de seguridad.
Am Heart J. 2009 Apr;157(4):606-12. Epub 2009 Feb 2
61. El bloqueo de receptores NMDA, inhibe el
flujo de iones de este canal, alterando la
excitabilidad neuronal y de esta manera el
bloqueo de la conducción en diferentes vías
centrales
ANESTESIA ANALGESIA
62. El efecto de la ketamina sobre el control del
dolor, se da a diferentes niveles, la
modulación central a nivel cortical en las
áreas de integración y percepción podría
explicar uno de los mecanismos principales
del efecto analgésico
MODULACION DEL DOLOR POR NEUROIMAGEN: EFECTO DE LA
KETAMINA
Sprenger T, Valet M, Woltmann R, Zimmer C, Freynhage R, Kochs
EF, Tölle TR, Wagner KJ
Anesth Analg. 2006 Sep;103(3):729-37
63. La ketamina es eficaz en el tratamiento del
dolor agudo y crónico, en terapia multimodal
El uso de ketamina reduce el requerimiento de
opioides ( efecto ahorrador de morfina)
Anesth Analg. 2009 Dec;109(6):1963-71
64. USO DE KETAMINA EN DOLOR CRONICO: REVISION
Blonk MI, Koder BG, Bemt PM, Huygen FJ.
Revisión sistemática: Se incluyeron 22
estudios, ( analíticos), se evaluó intervención
con tratamiento crónico, ketamina en
presentación oral; 0,5 mg / kg la racémica y
0,25 mg la ketamina s.
No concluye indicación de ketamina en dolor
crónico, por bajo nivel de evidencia de los
estudios.
Eur J Pain. 2009 Oct 28
65. KETAMINA PRODUCE MEJORIA A LARGO PLAZO
EN PACIENTES CON SINDROME REGIONAL
COMPLEJO TIPO I
Sigtermans MJ, van Hilten JJ, Bauer MC, Arbous MS, Marinus J.
Ensayo clínico con 60 pacientes, 30
aleatorizados a infusión de ketamina durante
4 días, dosis analgésica VS 30 pacientes
placebo.
Se encontró diferencia estadísticamente
significativa en la reducción de la escala
numérica de dolor.
No se evidencio mejoría de la funcionalidad.
Pain. 2009 Oct;145(3):304-11.
66. COMPARACION DE GABAPENTINA Y KETAMINA
EN DOLOR AGUDO Y CRONICO POST
HISTERECTOMIA
Sen H, Sizlan A, YanaratesO, Emirkadi H, Ozkan S, Dagli G.
Ensayo clínico, aleatorizado doble ciego. N: 60
pacientes, se aleatorizaron para recibir ketamina VS
gabapentin VS placebo.
La eficacia para el control de dolor agudo fue
comparable con gabapentin y ketamina.
El grupo de ketamina requirio menos dosis de rescate
de morfina en el posoperatorio temprano. P<0,001.
La incidencia de dolor crónico fue menor en el grupo
de gabapentin, comparado con el grupo de ketamina
(p< 0,001)
Anesth Analg. 2009 Nov;109(5):1645-50
69. La modulación de la señal nociceptiva a través de
efecto agonista en receptores alfa 2 demostró
un beneficio definitivo en el control del dolor.
El efecto analgésico de la clonidina se documento
en algunos estudios con aplicación endovenosa.
La aplicación intratecal de clonidina demostró
efecto analgésico, y menor hiperalgesia y alodinia
70. La clonidina intratecal es útil para el control
del dolor agudo ( posoperatorio), y en dolor
cronico.
La combinación de clonidina y opiode intratecal
mostro mejoria del dolor crónico neuropático
posterior a trauma raquimedular.
La clonidina es eficaz como analgésico por vía
intratecal peridural e intraarticular
Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8
71. CLONIDINA INTRATECAL, NO INTRAVENOSA
REDUCE EL DOLOR Y LA HIPERALGESIA INDUCIDA
POR CAPSAICINA E VOLUNTARIOS SANOS Eisenach
JC, Hood DD, Curry R
Ensayo clínico con 60 pacientes
voluntarios, aleatorizados a grupo de clonidina
intratecal VS clonidina IV; sin grupo placebo. Se
aplico capsaicina intradermica y se comparo
escala de dolor, hiperalgesia, alodinia.
Se demostro menor dolor, hiperalgesia y menor
alodinia, en el grupo de clonidina intratecal 75
mcg. Diferencia estadísticamente significativa.
Anesth Analg. 1998 Sep;87(3):591-6
72. EFICACIA DE LA MORFINA Y CLONIDINA
INTRATECAL EN EL CONTROL DEL DOLOR
POSTERIOR A LESION MEDULAR
Siddall PJ, Molloy AR, Walker S, Mather LE, Rutkowski SB, Cousins
MJ
Ensayo clínico con 15
pacientes, aleatorizados para recibir
morfina, clonidina o la combinación.
La combinación de morfina y clonidina
produjo reducción significativa del dolor a las
4 horas de la intervención, con diferencia de
los grupos de monoterapia.
Anesth Analg. 2000
Dec;91(6):1493-8