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OMAR EDUARDO PERDOMO CASTILLO
RESIDENTE ANESTESIOLOGIA Y REANIMACION
                 UNIVERSIDAD EL BOSQUE
PRELUDIO DE LA ANALGESIA
   John Vane: (
                                          1927- 2004)

                                         Premio nobel de
                                          fisiologia 1982

                                         Descubrimiento de la
                                          prostaciclina.

                                         Describió el mecanismo
                                          de acción de la Acido
                                          acetil salicilico .




GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
   ACIDO
                   ARAQUIDONICO



                  RESPUESTA
                   INFLAMATORIA



                  DOLOR

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                                                  11th Ed. (2006)
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   Ingerido en la dieta
   Derivado del metabolismo del Acido linoleico
   Se almacena formando fosfolípidos
   Liberación como respuesta a diversos estímulos
    (físicos, químicos, mecánicos)
   Metabolismo:
    ◦ Ciclooxigenasas:         PGs, tromboxanos, prostaciclina
    ◦ Lipooxigenasas:          leucotrienos, lipoxinas
    ◦ Citocromo P-450:         productos via epoxigenasa



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                      THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
INFLAMACION



  BRADICININA

  SUSTANCIA P
                                                            DOLOR
 NEUROCININA A
    PEPTIDO

RELACIONADO CON
  CALCITONINA




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                                                                           Ed. (2006)
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   Diversos receptores específicos en membranas
    celulares, acoplados a proteínas G.
   Estimulación adenilciclasa-----aumento AMPc
                fosfolipasa C-----aumento Ca++




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Actividad/Propiedades
Prostaglandina
                       •   Protección y reparación de la mucosa GI
PGE2                   •   Vasodilatación
                       •   Diuresis y natriuresis
                       •   Inhiben inflammación

                       •     Activación plaquetaria
                       •     contracción del musculo liso en
Thromboxano                arterias y bronquios
   A2

                       •    agregacion plaquetaria
Prostaciclina (PGI2)   •   Vasodilatación
                       •    liberación de renina en el riñón
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AINES es un grupo heterogéneo de
 compuestos, con estructuras químicas
 diferentes. A pesar de esta diversidad
 estructural, estos fármacos comparten algunas
 propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).




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   Son los medicamentos más formulados en el
    mundo.

   Mas de treinta millones de personas
    consumen diariamente AINES.

   Entre 10-20 % de >65 años tienen un AINES
    prescrito.



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Grupo Farmacológico                                Fármaco prototipo
 ACIDOS       Salicílico                                Ácido acetilsalicílico
                              Pirazolonas               Metamizol
              Enólicos        Pirazolidindionas         Fenilbutazona
                              Oxicams                   Piroxicam y meloxicam
                              Indolacético              Indometacina
                              Pirrolacético             Ketorolaco
              Acético
                              Fenilacético              Diclofenaco
                              Piranoindolacético Etodolaco
              Propiónico                                Naproxeno
              Antranílico                               Ácido mefenámico
              Nicotínico                                Clonixina
NO ACIDOS     Sulfoanilidas                             Nimesulida
              Alcalonas                                 Nabumetona
              Paraaminofenoles                          Paracetamol

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                      THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
   Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis

   Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis
    antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam,
    tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclof
    enac.

   Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 :
    nimesulida, meloxicam.

   Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 :
    celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib;
    etoricoxib, lumiracoxib
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Neurona sin dolor (equilibrio
                                                          estático)




      Neurona con dolor




Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)




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                                                                     THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
   Inhibición de la síntesis de PG a
    nivel espinal y cerebral,

   Incorporación a la membrana
    plasmática, modificando su
    viscosidad e interfiriendo en la
    generación de las señales de
    transducción dependientes de
    proteínas G

   Activación de vías serotonérgicas
    descendentes


   Abolición de la inducción por
    aminoácidos excitatorios de
    genes de expresión inmediata
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   HIPOTALAMO PREÓPTICO
   Infección, daño tisular, inflamación, rechazo
    de injerto, otros.
   IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa.
   Incrementan la síntesis de PGE2
   AINES suprimen esta respuesta al inhibir la
    síntesis de PGE2 y produce efecto
    antipiretico.
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                          BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
   Bloqueo eicosanoides activadores de
    plaquetas. PGG2, PGH2 y TXA2.
   ASA es el único usado
   Efecto 5-11 días, acetilación irreversible COX.




       GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS
                      OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
   LOCAL: ácidos débiles, penetran en las células de
    la mucosa, se ionizan y originan edema y
    hemorragia, facilitando lesión de célula

   GENERAL: La disminución de la síntesis PGs
    deteriora mecanismos citoprotectores gástricos:
    como secreción de moco y bicarbonato, y también
    desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación
    de leucotrienos, lo que favorece la aparición de
    lesiones ulcerosas




                  Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
RIESGO DE COMPLICACIONES
    GASTROINTESTINALES SUPERIORES ASOCIADAS
    CON COX SELECTIVOS Y COX NO SELECTIVOS
    Castellsag J, Holick CN, Hoffman CC, Gimeno V, Stang MR




   Estudio descriptivo: 726 pacientes, el riesgo
    de hemorragia GI, con rofecoxib OR 3,6
    comparable con naproxeno 3,4 sin cambio a
    largo plazo. EL celecoxib se asocio a menor
    sangrado a largo plazo.
   Existen diferencias individuales, para cada
    AINES en cuanto a riesgo de hemorragia GI.

                      Pharmacotherapy. 2009 Dec;29(12):1397-407
Comparación de la toxicidad
gastrointestinal de los diferentes AINEs.

                                                 Riesgo de complicaciones
                                            gastrointestinales serias utilizando
                                               ibuprofeno como referencia
                  Droga
                                                 Riesgo relativo (IC 95%)
 Ibuprofeno                                                 1,0
 Fenoprofeno                                          1,6 (1,0 - 2,5)
 Aspirina                                             1,6 (1,3 - 2,0)
 Diclofenac                                           1,8 (1,4 - 2,3)
 Sulindac                                             2,1 (1,6 - 2,7)
 Diflunisal                                           2,2 (1,2 - 4,1)
 Naproxeno                                            2,2 (1,7 - 2,9)
 Indometacina                                         2,4 (1,9 - 3,1)
 Tolmetina                                            3,0 (1,8 - 4,9)
 Piroxicam                                            3,8 (2,7 - 5,2)
 Ketoprofeno                                          4,2 (2,7 - 6,4)
 Azapropazona                               9,2 (4.0 - 21,0)
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                                                        11th Ed. (2006)
   Misoprostol
   Antihistamínicos H2
   Omeprazol
   Evitar uso indiscriminado
   Usar los menos tóxicos:
    paracetamol-ibuprofeno
   Usar medidas profilácticas en grupos de
    riesgo


                   Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
 Antihistamínicos H2
 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce
  incidencia de úlcera duodenal, pero no
  gástrica . Más de la mitad de las úlceras
  inducidas por AINEs son gástricas
 Omeprazol
Nuevos estudios-20 mg más efectivo que
  misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI




              Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
   Edad avanzada
    ◦ Edad >60 años
    ◦ >75años: 9 veces
   Historia previa de úlceras.
   Uso concomitante de corticoesteroides
   Altas dosis de AINES, el uso de más de un
    AINES.
   Uso concomitante con anticoagulantes.
   Infección concomitante con Helicobacter
    pylori.
   Tabaquismo.
   Consumo de alcohol.

               Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
   Se calcula 100. 000 hospitalizaciones por año
    asociadas al uso de AINES.

   Mas de 20.000 dolares años.

   Mas de 16.000 muertes directamente
    atribuibles a los AINES.




                Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
   Eventos adversos gastrointestinales: hemorragia

   Insuficiencia renal

   Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac
   Se recomienda disminuir la dosis a la mitad.

   AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos
    espontáneos e hipertensión pulmonar persistente
    del RN, pero NO ↑ riesgo de malformaciones
    congénitas, partos prematuros o bajo peso



                   Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
   Asma inducida por AAS: Inhibición
    COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs.

Hipertensión arterial

   Discrasias hemáticas

   Alergia y anafilaxia




                Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
EFECTOS CARDIOVASCULARES



                     PGI2,PGE2




TROMBOXANO



            Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
   Absorción y biodisponibilidad:

    ◦ Elevada biodisponibilidad.
    ◦ Los compuestos de aluminio                 retardan         su
      absorción.
    ◦ AINES ácidos: Absorción retardada si se
      administran simultáneamente bloqueantes H2.

   Unión a proteínas plasmáticas:
    ◦ AINES ácidos poseen una elevada fracción unida
      a albúmina.


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                        BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
El principal mecanismo de eliminación de
los AINEs, es la biotransformación
hepática. Algunas pocas drogas se
eliminan en parte por excreción renal.




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                                         THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
• Mecanismo de acción débil COX y COX 2. Inhibe
 la COX 3 a nivel central.

• Alta biodisponibilidad por vía oral.

• Cmax : 30 a 60 minutos.


• Unión a proteínas plasmáticas 20 a 50%.

Semivida de eliminación: 2 horas y se elimina por
 biotransformación.


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• El 90 a 100% del fármaco, se encuentra en orina
 en las primeras 24 h luego de conjugación
 hepática con ácido glucurónico 60%, ácido
 sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina
 conjugado con cisteína (3%)

• En adultos 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día.

• En niños, 40 a 60 mg/kg/día por vía oral
 divididos en 4 a 6 tomas.




                       GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS
                                      OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
   Inhibidor preferencial de la COX-2.

   Mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor
    perfil de seguridad a nivel renal.

   t½ de eliminación que es de 15-20 hs.

   7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de
    15 mg/día en casos graves o en artritis
    reumatoidea


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                                               THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Celecoxib


Valdecoxib


 Rofecoxib




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                                   THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
   No hay efecto fisiológico significativo en la
    agregación plaquetaria.

   El riesgo de lesión renal por hipoxia medular
    es igual que con AINES no selectivos.




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                                                 THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Coxibs versus combination NSAID and PPI therapy
    for chronic pain: an exploration of the
    risks, benefits, and costs.
    Hur C, Chan AT, Tramontano AC, Gazelle GS.


   Revision sistemática: Se analizaron estudios
    desde 1985 hasta 2005; comparación de grupos
    de intervención con COX-2 selectivos VS AINES
    no selectivos:

   Control de dolor sin diferencias.
   Mayor seguridad con COX -2 para
    complicaciones gastrointestinales.
   Riesgo cardiovascular no concluyente en la
    revisión.

                      Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1052-63. Epub 2006 May
                                                                           23
   DOLOR LUMBAR:

51 estudios N: 6057 pacientes

Los AINES disminuyeron significativamente el
 dolor a corto plazo.

Existen diferencias de eficacia entre los
 diferentes AINES. Mostro evidencia conflictiva
 sobre la superioridad de los AINES
 comparados con acetaminofén.

                    Van Tulder. cochraine 2000.
DISMENORREA

Meta-ánalisis: 63 ensayos clínicos, N: 4066. se
 encontró disminución significativa del dolor
 comparado contra placebo. (OR 7.91, 95% CI
 5.65, 11.09).

Mayor incidencia de eventos adversos
 gastrointestinales.




            Marjoribanks, Proctor, Meta-analisis. Cochraine 2003
ARTRITIS REUMATOIDEA:

Revisión sistemática: 5 ensayos clínicos.
N: 4465

Se comparo celecoxib con otros AINES. No se
 encontro diferencias en eficacia, comparado
 con ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno.

Mejoria del dolor: celecoxib 51% VS placebo
 29%.

Perfil de seguridad similar.

        Garner et al. (2002a). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
   ARTRITIS REUMATOIDEA:

Ensayo clínico con dos ensayos: N:

Se comparo la eficacia de rofecoxib VS placebo.

   RR 1.39, 95% CI 1.07, 1.80 with rofecoxib 25
    mg and RR 1.55 CI: 1.20,1.99 with rofecoxib
    50 mg)

   Eventos cardiovasculares: (RR 2.36, 95% IC
    1.38, 4.02)

                Garner et al. (2002). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
OSTEOARTROSIS:

Los Coxib no demostraron superioridad en el
 control del dolor ni ofrecen beneficio de
 recuperación funcional cuando se
 compararon con AINES no selectivos.

Estudios Coxib base de datos PUBmed
(Bensen et al., 1999; Cannon et al.,2000; Day et al., 2000; Ehrich et
   al., 1999; Geba et al.,2002; Gibofsky et al., 2003; Kivitz et
   al., 2001, 2002;Makarowski et al., 2002; McKenna et al., 2001; Saag
   et
al., 2000; Tindall et al., 2002; Truitt et al., 2001; Williams
et al., 2001; Zhao et al., 1999).



                          Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Rationale, design, and governance of Prospective
    Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety
    versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular
    end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in
    patients with arthritis.
    Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Lüscher .




   Ensayo clínico, intervención con tres
    farmacos en cada grupo. Desenlaces
    primarios: eventos cardiovasculares.

   Celecoxib, ibuprofeno y naproxeno con igual
    perfil de seguridad.


                         Am Heart J. 2009 Apr;157(4):606-12. Epub 2009 Feb 2
REDESCUBRIMIENTO DE UN
FARMACO
   Fenciclidina, 1958.

   Efectos Psicológicos 2rios.

   Ciclohexamina (- Potente),
    1959.

   Sintetizada 1962 – Stevens.

   Usada en Humanos en
    1965.


                          Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
   Parcialmente Soluble en
    H2O.

   pKa 7.5

   5 – 10 veces más
    Liposoluble que Tiopental.

   Solución ácida – Cl.
    Benzetonio.



                           Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Conjugación

         HidroxiNorketamina

N Demetilación
Norketamina (Met I)




                         Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
   Modelo Bicompartimental.

                 Rápida Distribución.

                 SM Dist. 11 – 16 min.

                 Gran Liposolubilidad.

                 Vol. Distribución 3L/Kg.

                 Rápido Aclaramiento.

                 Aclaramiento = FSH!!


Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
   Hipnosis y Analgesia.
                                                            Lagrimeo
                                                            Salivación
   Anestesia Disociativa.

   Analgesia Profunda – ojos
    abiertos y Reflejos.
                                             Tono
                                            Muscular
                                                          Ketamina           Midriasis

Corneal      Tusígeno       Deglución

   Peso Molecular – LipoS – Pka

                                                            Nistagmo
         Inicio Acción 30 seg.
        10 – 15 min Duración


                                 Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005
   Analgesia con dosis
    bajas
                                                         Neo
   Inhibe
    Hipersensibilización              Tálamo                          Cortical
    Nociceptiva Central.
                                                       Alteración

   Disminuye                                          Funcional

    requerimientos
    Opioides.


                       Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
   Formación Reticular Medial
    de la Médula.

   Componente Afectivo –
    Emocional de Nocicepción.

   Unión a Rx μ.

   Interacción NMDA.

     Anestesia      Analgesia



                          Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
   Mínimo Efecto.

   No Altera respuesta al CO2.

    Transitoria Fr (1 – 3 min).

   Afecta Control Respiratorio
    en Niños

   Relaja músculo Liso
    Bronquial.

   Aumento Salivación.


                          Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Depresor                Estimula
Miocardico                 C/V




      Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
   El bloqueo de receptores NMDA, inhibe el
    flujo de iones de este canal, alterando la
    excitabilidad neuronal y de esta manera el
    bloqueo de la conducción en diferentes vías
    centrales



      ANESTESIA               ANALGESIA
   El efecto de la ketamina sobre el control del
    dolor, se da a diferentes niveles, la
    modulación central a nivel cortical en las
    áreas de integración y percepción podría
    explicar uno de los mecanismos principales
    del efecto analgésico


    MODULACION DEL DOLOR POR NEUROIMAGEN: EFECTO DE LA
    KETAMINA
    Sprenger T, Valet M, Woltmann R, Zimmer C, Freynhage R, Kochs
    EF, Tölle TR, Wagner KJ




                             Anesth Analg. 2006 Sep;103(3):729-37
La ketamina es eficaz en el tratamiento del
 dolor agudo y crónico, en terapia multimodal

El uso de ketamina reduce el requerimiento de
 opioides ( efecto ahorrador de morfina)




                     Anesth Analg. 2009 Dec;109(6):1963-71
USO DE KETAMINA EN DOLOR CRONICO: REVISION
Blonk MI, Koder BG, Bemt PM, Huygen FJ.


   Revisión sistemática: Se incluyeron 22
    estudios, ( analíticos), se evaluó intervención
    con tratamiento crónico, ketamina en
    presentación oral; 0,5 mg / kg la racémica y
    0,25 mg la ketamina s.

   No concluye indicación de ketamina en dolor
    crónico, por bajo nivel de evidencia de los
    estudios.


                              Eur J Pain. 2009 Oct 28
KETAMINA PRODUCE MEJORIA A LARGO PLAZO
    EN PACIENTES CON SINDROME REGIONAL
    COMPLEJO TIPO I
    Sigtermans MJ, van Hilten JJ, Bauer MC, Arbous MS, Marinus J.

   Ensayo clínico con 60 pacientes, 30
    aleatorizados a infusión de ketamina durante
    4 días, dosis analgésica VS 30 pacientes
    placebo.
    Se encontró diferencia estadísticamente
    significativa en la reducción de la escala
    numérica de dolor.
   No se evidencio mejoría de la funcionalidad.


                              Pain. 2009 Oct;145(3):304-11.
COMPARACION DE GABAPENTINA Y KETAMINA
    EN DOLOR AGUDO Y CRONICO POST
    HISTERECTOMIA
    Sen H, Sizlan A, YanaratesO, Emirkadi H, Ozkan S, Dagli G.

   Ensayo clínico, aleatorizado doble ciego. N: 60
    pacientes, se aleatorizaron para recibir ketamina VS
    gabapentin VS placebo.


   La eficacia para el control de dolor agudo fue
    comparable con gabapentin y ketamina.

   El grupo de ketamina requirio menos dosis de rescate
    de morfina en el posoperatorio temprano. P<0,001.

   La incidencia de dolor crónico fue menor en el grupo
    de gabapentin, comparado con el grupo de ketamina
    (p< 0,001)
                             Anesth Analg. 2009 Nov;109(5):1645-50
NUEVOS HORIZONTES
ANTIHIPERTENSIVO




DIURETICO                       ANALGESICO




     ANSIOLITICO            SEDANTE
   La modulación de la señal nociceptiva a través de
    efecto agonista en receptores alfa 2 demostró
    un beneficio definitivo en el control del dolor.

   El efecto analgésico de la clonidina se documento
    en algunos estudios con aplicación endovenosa.

   La aplicación intratecal de clonidina demostró
    efecto analgésico, y menor hiperalgesia y alodinia
   La clonidina intratecal es útil para el control
    del dolor agudo ( posoperatorio), y en dolor
    cronico.

La combinación de clonidina y opiode intratecal
 mostro mejoria del dolor crónico neuropático
 posterior a trauma raquimedular.

    La clonidina es eficaz como analgésico por vía
          intratecal peridural e intraarticular


                            Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8
CLONIDINA INTRATECAL, NO INTRAVENOSA
    REDUCE EL DOLOR Y LA HIPERALGESIA INDUCIDA
    POR CAPSAICINA E VOLUNTARIOS SANOS Eisenach
    JC, Hood DD, Curry R

   Ensayo clínico con 60 pacientes
    voluntarios, aleatorizados a grupo de clonidina
    intratecal VS clonidina IV; sin grupo placebo. Se
    aplico capsaicina intradermica y se comparo
    escala de dolor, hiperalgesia, alodinia.

   Se demostro menor dolor, hiperalgesia y menor
    alodinia, en el grupo de clonidina intratecal 75
    mcg. Diferencia estadísticamente significativa.

                            Anesth Analg. 1998 Sep;87(3):591-6
EFICACIA DE LA MORFINA Y CLONIDINA
    INTRATECAL EN EL CONTROL DEL DOLOR
    POSTERIOR A LESION MEDULAR
    Siddall PJ, Molloy AR, Walker S, Mather LE, Rutkowski SB, Cousins
    MJ

   Ensayo clínico con 15
    pacientes, aleatorizados para recibir
    morfina, clonidina o la combinación.

   La combinación de morfina y clonidina
    produjo reducción significativa del dolor a las
    4 horas de la intervención, con diferencia de
    los grupos de monoterapia.
                                                  Anesth Analg. 2000
                                                   Dec;91(6):1493-8
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Aines

  • 1. OMAR EDUARDO PERDOMO CASTILLO RESIDENTE ANESTESIOLOGIA Y REANIMACION UNIVERSIDAD EL BOSQUE
  • 2. PRELUDIO DE LA ANALGESIA
  • 3. John Vane: ( 1927- 2004)  Premio nobel de fisiologia 1982  Descubrimiento de la prostaciclina.  Describió el mecanismo de acción de la Acido acetil salicilico . GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 4. ACIDO ARAQUIDONICO  RESPUESTA INFLAMATORIA  DOLOR GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 5. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 6. Ingerido en la dieta  Derivado del metabolismo del Acido linoleico  Se almacena formando fosfolípidos  Liberación como respuesta a diversos estímulos (físicos, químicos, mecánicos)  Metabolismo: ◦ Ciclooxigenasas: PGs, tromboxanos, prostaciclina ◦ Lipooxigenasas: leucotrienos, lipoxinas ◦ Citocromo P-450: productos via epoxigenasa GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 7. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 8. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 9. INFLAMACION BRADICININA SUSTANCIA P DOLOR NEUROCININA A PEPTIDO RELACIONADO CON CALCITONINA GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 10. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 11. Diversos receptores específicos en membranas celulares, acoplados a proteínas G.  Estimulación adenilciclasa-----aumento AMPc fosfolipasa C-----aumento Ca++ GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 12. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 13. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 14. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 15. Actividad/Propiedades Prostaglandina • Protección y reparación de la mucosa GI PGE2 • Vasodilatación • Diuresis y natriuresis • Inhiben inflammación • Activación plaquetaria • contracción del musculo liso en Thromboxano arterias y bronquios A2 • agregacion plaquetaria Prostaciclina (PGI2) • Vasodilatación • liberación de renina en el riñón GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 16. AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferentes. A pesar de esta diversidad estructural, estos fármacos comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales). GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 17. Son los medicamentos más formulados en el mundo.  Mas de treinta millones de personas consumen diariamente AINES.  Entre 10-20 % de >65 años tienen un AINES prescrito. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 18. Grupo Farmacológico Fármaco prototipo ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico Pirazolonas Metamizol Enólicos Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Indolacético Indometacina Pirrolacético Ketorolaco Acético Fenilacético Diclofenaco Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Naproxeno Antranílico Ácido mefenámico Nicotínico Clonixina NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida Alcalonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 19. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 20. Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis  Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclof enac.  Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : nimesulida, meloxicam.  Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 21. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 22. Neurona sin dolor (equilibrio estático) Neurona con dolor Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico) GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 23. Inhibición de la síntesis de PG a nivel espinal y cerebral,  Incorporación a la membrana plasmática, modificando su viscosidad e interfiriendo en la generación de las señales de transducción dependientes de proteínas G  Activación de vías serotonérgicas descendentes  Abolición de la inducción por aminoácidos excitatorios de genes de expresión inmediata GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 24. HIPOTALAMO PREÓPTICO  Infección, daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, otros.  IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa.  Incrementan la síntesis de PGE2  AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 y produce efecto antipiretico. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 25. Bloqueo eicosanoides activadores de plaquetas. PGG2, PGH2 y TXA2.  ASA es el único usado  Efecto 5-11 días, acetilación irreversible COX. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 26. LOCAL: ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula  GENERAL: La disminución de la síntesis PGs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienos, lo que favorece la aparición de lesiones ulcerosas Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 27. RIESGO DE COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES SUPERIORES ASOCIADAS CON COX SELECTIVOS Y COX NO SELECTIVOS Castellsag J, Holick CN, Hoffman CC, Gimeno V, Stang MR  Estudio descriptivo: 726 pacientes, el riesgo de hemorragia GI, con rofecoxib OR 3,6 comparable con naproxeno 3,4 sin cambio a largo plazo. EL celecoxib se asocio a menor sangrado a largo plazo.  Existen diferencias individuales, para cada AINES en cuanto a riesgo de hemorragia GI. Pharmacotherapy. 2009 Dec;29(12):1397-407
  • 28. Comparación de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs. Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referencia Droga Riesgo relativo (IC 95%) Ibuprofeno 1,0 Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5) Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0) Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3) Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7) Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1) Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9) Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1) Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9) Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2) Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4) Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0) GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 29. Misoprostol  Antihistamínicos H2  Omeprazol  Evitar uso indiscriminado  Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno  Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 30.  Antihistamínicos H2 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica . Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas  Omeprazol Nuevos estudios-20 mg más efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 31. Edad avanzada ◦ Edad >60 años ◦ >75años: 9 veces  Historia previa de úlceras.  Uso concomitante de corticoesteroides  Altas dosis de AINES, el uso de más de un AINES.  Uso concomitante con anticoagulantes.  Infección concomitante con Helicobacter pylori.  Tabaquismo.  Consumo de alcohol. Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 32. Se calcula 100. 000 hospitalizaciones por año asociadas al uso de AINES.  Mas de 20.000 dolares años.  Mas de 16.000 muertes directamente atribuibles a los AINES. Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 33. Eventos adversos gastrointestinales: hemorragia  Insuficiencia renal  Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac  Se recomienda disminuir la dosis a la mitad.  AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos espontáneos e hipertensión pulmonar persistente del RN, pero NO ↑ riesgo de malformaciones congénitas, partos prematuros o bajo peso Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 34. Asma inducida por AAS: Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs. Hipertensión arterial  Discrasias hemáticas  Alergia y anafilaxia Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 35. EFECTOS CARDIOVASCULARES PGI2,PGE2 TROMBOXANO Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 36. Absorción y biodisponibilidad: ◦ Elevada biodisponibilidad. ◦ Los compuestos de aluminio retardan su absorción. ◦ AINES ácidos: Absorción retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2.  Unión a proteínas plasmáticas: ◦ AINES ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 37. El principal mecanismo de eliminación de los AINEs, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 38.
  • 39. • Mecanismo de acción débil COX y COX 2. Inhibe la COX 3 a nivel central. • Alta biodisponibilidad por vía oral. • Cmax : 30 a 60 minutos. • Unión a proteínas plasmáticas 20 a 50%. Semivida de eliminación: 2 horas y se elimina por biotransformación. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 40. • El 90 a 100% del fármaco, se encuentra en orina en las primeras 24 h luego de conjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácido sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina conjugado con cisteína (3%) • En adultos 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día. • En niños, 40 a 60 mg/kg/día por vía oral divididos en 4 a 6 tomas. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 41. Inhibidor preferencial de la COX-2.  Mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal.  t½ de eliminación que es de 15-20 hs.  7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 42. Celecoxib Valdecoxib Rofecoxib GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 43. No hay efecto fisiológico significativo en la agregación plaquetaria.  El riesgo de lesión renal por hipoxia medular es igual que con AINES no selectivos. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
  • 44. Coxibs versus combination NSAID and PPI therapy for chronic pain: an exploration of the risks, benefits, and costs. Hur C, Chan AT, Tramontano AC, Gazelle GS.  Revision sistemática: Se analizaron estudios desde 1985 hasta 2005; comparación de grupos de intervención con COX-2 selectivos VS AINES no selectivos:  Control de dolor sin diferencias.  Mayor seguridad con COX -2 para complicaciones gastrointestinales.  Riesgo cardiovascular no concluyente en la revisión. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1052-63. Epub 2006 May 23
  • 45. DOLOR LUMBAR: 51 estudios N: 6057 pacientes Los AINES disminuyeron significativamente el dolor a corto plazo. Existen diferencias de eficacia entre los diferentes AINES. Mostro evidencia conflictiva sobre la superioridad de los AINES comparados con acetaminofén. Van Tulder. cochraine 2000.
  • 46. DISMENORREA Meta-ánalisis: 63 ensayos clínicos, N: 4066. se encontró disminución significativa del dolor comparado contra placebo. (OR 7.91, 95% CI 5.65, 11.09). Mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales. Marjoribanks, Proctor, Meta-analisis. Cochraine 2003
  • 47. ARTRITIS REUMATOIDEA: Revisión sistemática: 5 ensayos clínicos. N: 4465 Se comparo celecoxib con otros AINES. No se encontro diferencias en eficacia, comparado con ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno. Mejoria del dolor: celecoxib 51% VS placebo 29%. Perfil de seguridad similar. Garner et al. (2002a). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 48. ARTRITIS REUMATOIDEA: Ensayo clínico con dos ensayos: N: Se comparo la eficacia de rofecoxib VS placebo.  RR 1.39, 95% CI 1.07, 1.80 with rofecoxib 25 mg and RR 1.55 CI: 1.20,1.99 with rofecoxib 50 mg)  Eventos cardiovasculares: (RR 2.36, 95% IC 1.38, 4.02) Garner et al. (2002). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 49. OSTEOARTROSIS: Los Coxib no demostraron superioridad en el control del dolor ni ofrecen beneficio de recuperación funcional cuando se compararon con AINES no selectivos. Estudios Coxib base de datos PUBmed (Bensen et al., 1999; Cannon et al.,2000; Day et al., 2000; Ehrich et al., 1999; Geba et al.,2002; Gibofsky et al., 2003; Kivitz et al., 2001, 2002;Makarowski et al., 2002; McKenna et al., 2001; Saag et al., 2000; Tindall et al., 2002; Truitt et al., 2001; Williams et al., 2001; Zhao et al., 1999). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
  • 50. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Lüscher .  Ensayo clínico, intervención con tres farmacos en cada grupo. Desenlaces primarios: eventos cardiovasculares.  Celecoxib, ibuprofeno y naproxeno con igual perfil de seguridad. Am Heart J. 2009 Apr;157(4):606-12. Epub 2009 Feb 2
  • 52. Fenciclidina, 1958.  Efectos Psicológicos 2rios.  Ciclohexamina (- Potente), 1959.  Sintetizada 1962 – Stevens.  Usada en Humanos en 1965. Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 53. Parcialmente Soluble en H2O.  pKa 7.5  5 – 10 veces más Liposoluble que Tiopental.  Solución ácida – Cl. Benzetonio. Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 54. Conjugación HidroxiNorketamina N Demetilación Norketamina (Met I) Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 55. Modelo Bicompartimental.  Rápida Distribución.  SM Dist. 11 – 16 min.  Gran Liposolubilidad.  Vol. Distribución 3L/Kg.  Rápido Aclaramiento.  Aclaramiento = FSH!! Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 56. Hipnosis y Analgesia. Lagrimeo Salivación  Anestesia Disociativa.  Analgesia Profunda – ojos abiertos y Reflejos. Tono Muscular Ketamina Midriasis Corneal Tusígeno Deglución  Peso Molecular – LipoS – Pka Nistagmo Inicio Acción 30 seg. 10 – 15 min Duración Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005
  • 57. Analgesia con dosis bajas Neo  Inhibe Hipersensibilización Tálamo Cortical Nociceptiva Central. Alteración  Disminuye Funcional requerimientos Opioides. Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 58. Formación Reticular Medial de la Médula.  Componente Afectivo – Emocional de Nocicepción.  Unión a Rx μ.  Interacción NMDA. Anestesia Analgesia Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 59. Mínimo Efecto.  No Altera respuesta al CO2.  Transitoria Fr (1 – 3 min).  Afecta Control Respiratorio en Niños  Relaja músculo Liso Bronquial.  Aumento Salivación. Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 60. Depresor Estimula Miocardico C/V Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
  • 61. El bloqueo de receptores NMDA, inhibe el flujo de iones de este canal, alterando la excitabilidad neuronal y de esta manera el bloqueo de la conducción en diferentes vías centrales ANESTESIA ANALGESIA
  • 62. El efecto de la ketamina sobre el control del dolor, se da a diferentes niveles, la modulación central a nivel cortical en las áreas de integración y percepción podría explicar uno de los mecanismos principales del efecto analgésico MODULACION DEL DOLOR POR NEUROIMAGEN: EFECTO DE LA KETAMINA Sprenger T, Valet M, Woltmann R, Zimmer C, Freynhage R, Kochs EF, Tölle TR, Wagner KJ Anesth Analg. 2006 Sep;103(3):729-37
  • 63. La ketamina es eficaz en el tratamiento del dolor agudo y crónico, en terapia multimodal El uso de ketamina reduce el requerimiento de opioides ( efecto ahorrador de morfina) Anesth Analg. 2009 Dec;109(6):1963-71
  • 64. USO DE KETAMINA EN DOLOR CRONICO: REVISION Blonk MI, Koder BG, Bemt PM, Huygen FJ.  Revisión sistemática: Se incluyeron 22 estudios, ( analíticos), se evaluó intervención con tratamiento crónico, ketamina en presentación oral; 0,5 mg / kg la racémica y 0,25 mg la ketamina s.  No concluye indicación de ketamina en dolor crónico, por bajo nivel de evidencia de los estudios. Eur J Pain. 2009 Oct 28
  • 65. KETAMINA PRODUCE MEJORIA A LARGO PLAZO EN PACIENTES CON SINDROME REGIONAL COMPLEJO TIPO I Sigtermans MJ, van Hilten JJ, Bauer MC, Arbous MS, Marinus J.  Ensayo clínico con 60 pacientes, 30 aleatorizados a infusión de ketamina durante 4 días, dosis analgésica VS 30 pacientes placebo.  Se encontró diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la escala numérica de dolor.  No se evidencio mejoría de la funcionalidad. Pain. 2009 Oct;145(3):304-11.
  • 66. COMPARACION DE GABAPENTINA Y KETAMINA EN DOLOR AGUDO Y CRONICO POST HISTERECTOMIA Sen H, Sizlan A, YanaratesO, Emirkadi H, Ozkan S, Dagli G.  Ensayo clínico, aleatorizado doble ciego. N: 60 pacientes, se aleatorizaron para recibir ketamina VS gabapentin VS placebo.  La eficacia para el control de dolor agudo fue comparable con gabapentin y ketamina.  El grupo de ketamina requirio menos dosis de rescate de morfina en el posoperatorio temprano. P<0,001.  La incidencia de dolor crónico fue menor en el grupo de gabapentin, comparado con el grupo de ketamina (p< 0,001) Anesth Analg. 2009 Nov;109(5):1645-50
  • 68. ANTIHIPERTENSIVO DIURETICO ANALGESICO ANSIOLITICO SEDANTE
  • 69. La modulación de la señal nociceptiva a través de efecto agonista en receptores alfa 2 demostró un beneficio definitivo en el control del dolor.  El efecto analgésico de la clonidina se documento en algunos estudios con aplicación endovenosa.  La aplicación intratecal de clonidina demostró efecto analgésico, y menor hiperalgesia y alodinia
  • 70. La clonidina intratecal es útil para el control del dolor agudo ( posoperatorio), y en dolor cronico. La combinación de clonidina y opiode intratecal mostro mejoria del dolor crónico neuropático posterior a trauma raquimedular. La clonidina es eficaz como analgésico por vía intratecal peridural e intraarticular Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8
  • 71. CLONIDINA INTRATECAL, NO INTRAVENOSA REDUCE EL DOLOR Y LA HIPERALGESIA INDUCIDA POR CAPSAICINA E VOLUNTARIOS SANOS Eisenach JC, Hood DD, Curry R  Ensayo clínico con 60 pacientes voluntarios, aleatorizados a grupo de clonidina intratecal VS clonidina IV; sin grupo placebo. Se aplico capsaicina intradermica y se comparo escala de dolor, hiperalgesia, alodinia.  Se demostro menor dolor, hiperalgesia y menor alodinia, en el grupo de clonidina intratecal 75 mcg. Diferencia estadísticamente significativa. Anesth Analg. 1998 Sep;87(3):591-6
  • 72. EFICACIA DE LA MORFINA Y CLONIDINA INTRATECAL EN EL CONTROL DEL DOLOR POSTERIOR A LESION MEDULAR Siddall PJ, Molloy AR, Walker S, Mather LE, Rutkowski SB, Cousins MJ  Ensayo clínico con 15 pacientes, aleatorizados para recibir morfina, clonidina o la combinación.  La combinación de morfina y clonidina produjo reducción significativa del dolor a las 4 horas de la intervención, con diferencia de los grupos de monoterapia. Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8