Endocrino

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Endocrinologia Lange

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Endocrino

  1. 1. GreenspanEndocrinologíabásica y clínicaEditado porDavid G. Gardner, MD, MSMount Zion Health Fund Distinguished Professor ofEndocrinology and MedicineChief, Division of Endocrinology and MetabolismDepartment of Medicine and Diabetes CenterUniversity of California, San FranciscoDolores Shoback, MDProfessor of MedicineDepartment of MedicineUniversity of California, San FranciscoStaff Physician, Endocrine-Metabolism Section,Department of MedicineSan Francisco Veterans Affairs Medical Centera LANGE medical bookNovena ediciónMÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORKSAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREALNUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTOTraducción:Bernardo Rivera MuñozGloria Estela Padilla Sierra00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i 9/9/11 19:32:489/9/11 19:32:48
  2. 2. Director editorial: Javier de León FragaEditor de desarrollo: Manuel Bernal PérezSupervisor de producción: José Luis González HuertaNOTALa medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la tera-péutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos yacordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medi-cina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la informacióncontenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con di-cha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá queconsultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra esprecisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto esde particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laborato-rios para recabar información sobre los valores normales.GREENSPAN. ENDOCRINOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICAProhibida la reproducción total o parcial de esta obra,por cualquier medio, sin la autorización escrita del editor.EducaciónDERECHOS RESERVADOS © 2012, respecto a la primera edición en español por,McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V.A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc.Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre APiso 17, Colonia Desarrollo Santa Fe,Delegación Álvaro ObregónC.P. 01376, México, D.F.Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736ISBN: 978-607-15-0669-6Translated from the ninth English edition of: Greenspan´s Basic & Clinical EndocrinologyCopyright © 2011 by The McGraw-Hill Companies, Inc.Previous editions copyright © 2007, 2004, 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc.Copyright © 1997, 1993 by Appleton & LangeAll Rights ReservedISBN: 978-0-07-162243-11234567890 1098765432101Impreso en México Printed in Mexico00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ii 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
  3. 3. ContenidoAutores xiPrefacio xv1. Hormonas y acción hormonal 1David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhDy Robert A. Nissenson, PhDRelación con el sistema nervioso 2Naturaleza química de las hormonas 3Glándulas endocrinas y órganos blanco 4Regulación de las concentraciones de hormonaen el plasma 4Acción de hormona 5Receptores 5Receptores de neurotransmisor y hormona peptídica 6Receptores acoplados a proteína G 7Transductores de proteína G 8Efectores 9Trastornos de proteínas G y de receptores acopladosa proteína G 11Receptores de factor de crecimiento 13Receptores de citocina 14Receptores enlazados con guanilil ciclasa 16Acción nuclear de hormonas peptídicas 18Receptores nucleares 18Familia de receptor de esteroide 18Familia de receptores de tiroides 21Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas 25Síndromes de resistencia de receptor de hormona esteroidey tiroidea 252. Autoinmunidad endocrina 27Juan Carlos Jaume, MDComponentes y mecanismos inmunitarios básicos 28Reconocimiento y respuesta inmunitarios 28Tolerancia 31Tolerancia de células T 31Tolerancia de células B 35La autoinmunidad es multifactorial 35Factores genéticos en la autoinmunidad 36Factores ambientales en la autoinmunidad 36Síndromes autoinmunes de una sola glándula 37Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea 37Genes y ambiente 37Respuesta autoinmune 37Modelos de enfermedad tiroidea autoinmuneen animales 38Aspectos autoinmunitarios de la diabetes tipo 1 38Genes y ambiente 39Respuesta autoinmune 39Modelos de diabetes mellitus autoinmune enanimales 40Aspectos autoinmunitarios de otras endocrinopatías 40Insuficiencia suprarrenal autoinmune 40Ooforitis y orquitis autoinmunes 41Hipofisitis autoinmune 41Hipoparatiroidismo autoinmune 41Síndromes poliglandulares autoinmunes 42Síndrome poliglandular autoinmune I (APS-I) 42Síndrome poliglandular autoinmune II (APS-II) 43Manejo de síndromes poliglandulares autoinmunes 44Síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatíay enteropatía, ligado a X 44Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) 443. Endocrinología y epidemiología clínicabasadas en evidencia 47David C. Aron, MD, MSPruebas diagnósticas: características de la prueba 47Sensibilidad y especificidad 48Curvas de característica operativa del receptor o curvasde rendimiento diagnóstico 50Valores predictivos, cocientes de probabilidad y exactituddiagnóstica 51Un método para el diagnóstico en la práctica 52Principios epidemiológicos aplicados a decisiones detratamiento 54Análisis de decisiones 55Determinación de la probabilidad de cada eventocasual 57Decisión respecto a una estrategia: cálculo del promedio,y análisis inverso del árbol 58Descuento de eventos futuros 58Análisis de sensibilidad 58Análisis de costo-eficacia usando análisis dedecisiones 58Otros aspectos de la epidemiología clínica 58Endocrinología basada en evidencia 58Paso 1: Traducción del problema clínico hacia preguntasque pueden responderse 61Paso 2: Encontrar la mejor evidencia 61Paso 3: Evaluación de la validez y la utilidad de laevidencia 61Pasos 4 y 5: Aplicación de los resultados en la prácticay evaluación del rendimiento 624. Hipotálamo y glándula hipófisis 65Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS,James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MDAnatomía y embriogénesis 66Riego sanguíneo 68Desarrollo y características histológicas de la hipófisis 6800Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
  4. 4. iv CONTENIDOHormonas hipotalámicas 70Hormonas hipofisiotrópicas 70Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de unsistema de mayor tamaño 73El hipotálamo y el control del apetito 74La glándula pineal y los órganos circunventriculares 75Hormonas de la parte anterior de la hipófisis 75Hormona adrenocorticotrópica y péptidos relacionados 76Hormona de crecimiento 78Prolactina 80Tirotropina 82Gonadotropinas: hormona luteinizante y hormonaestimulante del folículo 83Evaluación endocrinológica del eje hipotálamo-hipófisis 85Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 85Evaluación de hormona de crecimiento 88Evaluación de la prolactina 88Evaluación de hormona estimulante de la tiroides 88Evaluación de la LH y la FSH 89Problemas en la evaluación del eje hipotálamo-hipófisis 89Efectos de agentes farmacológicos sobre la funciónhipotálamo-hipofisaria 89Pruebas endocrinas de la función hipotálamo-hipofisaria 90Evaluación neurorradiográfica 90Trastornos hipofisarios e hipotalámicos 91Síndrome de la silla vacía 92Disfunción hipotalámica 93Hipopituitarismo 94Adenomas hipofisarios 995. Hipófisis posterior (neurohipófisis) 115Alan G. Robinson, MDFisiología de la función hormonal 115Anatomía de la síntesis y liberación de hormona 117Fisiopatología 117Vasopresina deficiente: diabetes insípida 118Pruebas diagnósticas de diabetes insípida 120Tratamiento de la diabetes insípida 121Exceso de vasopresina: secreción inapropiada de hormonaantidiurética (SIADH) 122Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH 125Resumen 126Oxitocina 1266. Crecimiento 129Dennis Styne, MDCrecimiento normal 129Crecimiento intrauterino 129Placenta 130Hormonas de crecimiento clásicas y crecimiento fetal 130Factores de crecimiento y oncogenes en el crecimientofetal 130Factores de crecimiento tipo insulina, receptores, y proteínasde unión 130Insulina 131Factor de crecimiento epidérmico 131Factor de crecimiento de fibroblastos 131Factores genéticos, maternos y uterinos 131Anormalidades cromosómicas y síndromes demalformación 132Orígenes fetales de la enfermedad durante la adultez 132Crecimiento posnatal 132Medición del crecimiento 139Edad esquelética (ósea) 142Trastornos del crecimiento 142Estatura corta debida a causas no endocrinas 142Estatura baja debida a trastornos endocrinos 146Diagnóstico de estatura baja 157Estatura alta debida a causas no endocrinas 158Estatura alta debida a trastornos endocrinos 1597. Glándula tiroides 163David S. Cooper, MDy Paul W. Ladenson, MA (Oxon.), MDEmbriogenia, anatomía e histología 163Fisiología 163Estructura y síntesis de hormonas tiroideas 163Metabolismo del yodo 164Síntesis y secreción de hormona tiroidea 164Anormalidades de la síntesis y liberación de hormonatiroidea 168Transporte de hormona tiroidea 169Metabolismo de las hormonas tiroideas 171Control de la función y la acción hormonal tiroideas 173Cambios fisiológicos en la función tiroidea 181Autoinmunidad tiroidea 183Pruebas de función tiroidea 184Pruebas de hormonas tiroideas en sangre 184Evaluación del metabolismo de yodo y la actividadbiosintética tiroideos 187Estudios de imágenes de la tiroides 188Ecografía y otras técnicas de obtención de imágenesde la tiroides 189Biopsia tiroidea 189Prueba de acciones periféricas de hormonas tiroideas 190Medición de autoanticuerpos contra la tiroides 190Trastornos de la tiroides 190Hipotiroidismo 191Hipertiroidismo y tirotoxicosis 198Bocio no tóxico 209Tiroiditis 211Efectos de la radiación ionizante sobre la glándulatiroides 214Nódulos tiroideos y cáncer tiroideo 2148. Enfermedad ósea metabólica 227Dolores Shoback, MD, Deborah Sellmeyer, MDy Daniel D. Bikle, MD, PhDMetabolismo celular y extracelular del calcio 227Hormona paratiroidea 228Vitamina D 234Cómo la vitamina D y la PTH controlan la homeostasismineral 241Carcinoma medular tiroideo 241Hipercalcemia 242Trastornos que causan hipercalcemia 244Tratamiento de la hipercalcemia 252Hipocalcemia 25200Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
  5. 5. CONTENIDO vCausas de hipocalcemia 254Tratamiento de la hipocalcemia 258Anatomía y remodelado óseos 258Funciones del hueso 258Estructura del hueso 259Remodelado óseo 261Osteoporosis 262Tratamiento de la osteoporosis 266Osteoporosis inducida por glucocorticoides 270Osteomalacia y raquitismo 271Síndrome nefrótico 273Osteodistrofia hepática 274Osteomalacia inducida por fármacos 274Trastornos hipofosfatémicos 274Deficiencia de calcio 276Trastornos primarios de la matriz ósea 276Osteogénesis imperfecta 276Inhibidores de la mineralización 277Enfermedad de Paget ósea (osteítis deformante) 277Osteodistrofia renal 280Formas hereditarias de hiperfosfatemia 2819. Glucocorticoides y andrógenossuprarrenales 285Ty B. Carroll, MD, David C. Aron, MD, MS,James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MDEmbriogenia y anatomía 285Biosíntesis de cortisol y andrógenos suprarrenales 287Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 292Metabolismo del cortisol y de andrógenossuprarrenales 292Efectos biológicos de los esteroides suprarrenales 294Andrógenos suprarrenales 299Evaluación de laboratorio 299Trastornos de insuficiencia adrenocortical 303Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad deAddison) 303Insuficiencia adrenocortical secundaria 308Diagnóstico de insuficiencia adrenocortical 308Tratamiento de insuficiencia adrenocortical 310Pronóstico de la insuficiencia adrenocortical 312Síndrome de Cushing 312Hirsutismo y virilismo 323Masa suprarrenal incidental 323Terapia con glucocorticoide para trastornos noendocrinos 32410. Hipertensión endocrina 329William F. Young, Jr., MD, MScSistema de renina-angiotensina y aldosterona 329Renina y angiotensina 329Aldosterona 331Aldosteronismo primario 332Otras formas de exceso o efecto de mineralocorticoide 340Hiperdesoxicorticosteronismo 340Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide 340Síndrome de Liddle —transporte iónico anormal en lostúbulos renales 341Hipertensión exacerbada por el embarazo 341Otros trastornos endocrinos relacionados conhipertensión 341Síndrome de Cushing 341Disfunción tiroidea 342Acromegalia 34211. Médula suprarrenal y paraganglios 345Paul A. Fitzgerald, MDAnatomía 346Hormonas de la médula suprarrenal y paraganglios 347Catecolaminas 347Receptores de catecolamina (adrenérgicos) 352Trastornos de la médula suprarrenal y de paraganglios 357Deficiencia de adrenalina y noradrenalina 357Feocromocitoma y paraganglioma 358Masas suprarrenales descubiertas de manera incidental 38112. Testículos 395Glenn D. Braunstein, MDAnatomía y relaciones estructura-función 395Testículos 395Estructuras accesorias 397Fisiología del sistema reproductor masculino 397Esteroides gonadales 397Control de la función testicular 399Evaluación de la función gonadal masculina 400Evaluación clínica 400Pruebas de laboratorio de la función testicular 401Farmacología de los medicamentos que se utilizan para eltratamiento de trastornos gonadales masculinos 403Andrógenos 403Gonadotropinas 405Hormona liberadora de gonadotropinas 405Trastornos clínicos gonadales en el varón 405Síndrome de Klinefelter (disgenesia de los túbulosseminíferos asociada a XXY) 405Anorquia bilateral (síndrome de los testículosdesaparecidos) 407Aplasia de células de Leydig 408Criptorquidia 409Síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculino) 410Distrofia miotónica 411Insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto 411Insuficiencia de células de Leydig en el adulto(andropausia) 412Infertilidad masculina 413Disfunción eréctil 415Ginecomastia 417Tumores testiculares 42013. Sistema reproductor femeninoe infertilidad 423Mitchell P. Rosen, MDy Marcelle I. Cedars, MDEmbriología y anatomía 424Esteroidogénesis ovárica 426Fisiología de la génesis folicular y ciclo menstrual 42700Gardner(i-xviii)Prelim.indd v00Gardner(i-xviii)Prelim.indd v 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  6. 6. vi CONTENIDOTrastornos menstruales 436Amenorrea 436Amenorrea hipotalámica 437Amenorrea hipofisaria 440Amenorrea ovárica 442Anovulación 445Obesidad 452Trastornos del tracto de salida 454Menopausia 455Reducción de los ovocitos 455Cambios del sistema endocrino que ocurren con elenvejecimiento 456Consecuencias de la menopausia 458Infertilidad 461Diagnóstico de infertilidad 461Manejo de la pareja infértil 463Anticoncepción 464Anticonceptivos orales 464Anticoncepción: anticonceptivos de acción prolongada 470Anticoncepción de urgencia 47514. Trastornos de la determinacióny diferenciación sexual 479Felix A. Conte, MD y Melvin M. Grumbach, MDDiferenciación sexual humana 480Diferenciación testicular y ovárica 485Diferenciación psicosexual 489Clasificación y nomenclatura de los trastornos de ladeterminación (y diferenciación) sexual 489Síndrome de Klinefelter y sus variantes: disgenesia detúbulos seminíferos —DSD de cromosomas sexuales 493Síndrome de disgenesia gonadal: síndrome de Turner y susvariantes 495DSD ovotesticular (individuos con tejido tanto ováricocomo testicular) 500DSD 46,XX inducido por andrógenos(seudohermafroditismo femenino) 502Deficiencia de P450 aromatasa 509Andrógenos y progestágenos de origen materno 509Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal envarones 517Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal enmujeres 519Manejo de pacientes con DSD 51915. Pubertad 527Dennis Styne, MDFisiología de la pubertad 527Cambios físicos asociados con la pubertad 527Cambios endocrinos de la vida fetal a la pubertad 531Ovulación y menarquia 534Adrenarquia 534Cambios metabólicos diversos 535Demora o ausencia de la pubertad (infantilismosexual) 535Demora constitucional en el crecimiento y laadolescencia 535Hipogonadismo hipogonadotrópico 535Hipogonadismo hipergonadotrópico 540Diagnóstico diferencial de la demora en la pubertad 542Tratamiento de la demora en la pubertad 543Pubertad precoz (precocidad sexual) 545Pubertad precoz central (completa o verdadera) 545Pubertad precoz isosexual incompleta en varones 547Precocidad contrasexual incompleta en varones 547Pubertad isosexual incompleta en las mujeres 547Precocidad contrasexual incompleta en mujeres 548Variaciones en el desarrollo puberal 548Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz 549Tratamiento de la pubertad precoz 54916. Endocrinología del embarazo 553Robert N. Taylor, MD, PhDy Martina L. Badell, MDConcepción e implantación 553Fertilización 553Implantación y producción de hCG 554Hormonas ováricas en el embarazo 555Síntomas y signos del embarazo 555Unidad fetoplacentaria decidual 555Hormonas polipeptídicas 555Gonadotropina coriónica humana 555Lactógeno placentario humano 555Otros factores de crecimiento y hormonas péptidascoriónicas 558Hormonas esteroideas 558Progesterona 558Estrógenos 558Adaptación materna al embarazo 559Glándula hipófisis materna 559Glándula tiroides materna 559Glándula paratiroides materna 559Páncreas materno 559Corteza suprarrenal materna 561Endocrinología fetal 562Hormonas hipofisarias fetales 562Glándula tiroides fetal 562Corteza suprarrenal fetal 562Gónadas fetales 562Control endocrino del parto 563Esteroides sexuales 563Oxitocina 563Prostaglandinas 563Trabajo de parto/parto pretérmino 563Estrés materno/fetal 564Distensión uterina patológica 564Infección/inflamación 564Hemorragia y coagulación decidual 564Embarazo prolongado 565Manejo del embarazo prolongado 565Endocrinología del puerperio 566Cambios fisiológicos y anatómicos 566Cambios uterinos 566Cambios endocrinos 566Lactación 566Trastornos endocrinos y embarazo 567Hipertiroidismo en el embarazo 567Hipotiroidismo en el embarazo 567Trastornos hipofisarios en el embarazo 56700Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  7. 7. CONTENIDO viiObesidad y embarazo 568Enfermedad paratiroidea y embarazo 569Preeclampsia/eclampsia 569Fisiopatología 569Características clínicas 570Tratamiento/manejo de la preeclampsia 57017. Hormonas pancreáticasy diabetes mellitus 573Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)y Michael S. German, MDPáncreas endocrino 574Anatomía e histología 574Hormonas del páncreas endocrino 575Diabetes mellitus 587Clasificación 587Diabetes mellitus tipo 1 587Diabetes tipo 2 590Otros tipos específicos de diabetes 593Características clínicas de la diabetes mellitus 599Tratamiento de la diabetes mellitus 609Fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia 610Pasos en el manejo del paciente diabético 622Inmunopatología de la terapia insulínica 625Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 626Transición a un régimen de insulina subcutánea 631Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus 634Complicaciones crónicas específicas de la diabetesmellitus 636Manejo de la diabetes en el paciente hospitalizado 642Diabetes mellitus y embarazo 64418. Trastornos hipoglucémicos 657Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)y Stephen E. Gitelman, MDFisiopatología de la respuesta contrarreguladora ante laneuroglucopenia 658Respuesta contrarreguladora ante la hipoglucemia 659Mantenimiento de la euglucemia en el estadoposabsorción 660Clasificación de los trastornos hipoglucémicos 661Trastornos hipoglucémicos específicos 661Hiperinsulinismo congénito 67019. Trastornos del metabolismode las lipoproteínas 675Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhDAteroesclerosis 675Perspectiva general del transporte de lípidos 676Diferenciación de los trastornos del metabolismo delipoproteínas 680Descripciones clínicas de los trastornos primarios ysecundarios del metabolismo de lipoproteínas 681Hipertrigliceridemias 681Hipertrigliceridemia primaria 683Hipertrigliceridemia secundaria 685Hipercolesterolemias primarias 687Hipercolesterolemia familiar 687Hiperlipidemia familiar combinada 687Hiperlipoproteinemia por Lp(a) 688Apo B-100 defectuosa familiar 688Deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa 688Hipercolesterolemia secundaria 688Hipotiroidismo 688Nefrosis 688Trastornos de las inmunoglobulinas 688Anorexia nerviosa 688Colestasis 689Hipolipidemias primarias 689Hipolipidemia primaria debida a deficienciasen lipoproteínas de alta densidad 689Hipolipidemia primaria debida a deficiencia de lipoproteínasque contienen Apo B 690Hipolipidemia secundaria 691Otros trastornos del metabolismo de lipoproteínas 691Lipodistrofias 691Trastornos poco comunes 692Tratamiento de la hiperlipidemia 692Factores de la dieta en el manejo de los trastornos porlipoproteínas 693Fármacos empleados en el tratamientode hiperlipoproteinemia 694Secuestradores de ácidos biliares 694Niacina (ácido nicotínico) 695Derivados del ácido fíbrico 695Inhibidores de HMG-CoA reductasa 696Inhibidores de la absorción del colesterol 697Farmacoterapia combinada 69720. Obesidad 699Alka M. Kanaya, MD y Christian Vaisse, MD, PhDDefinición y datos epidemiológicos 699Definición 699Prevalencia y proyecciones 699Posibles explicaciones para las tasas de obesidadaumentadas 700Fisiopatología y aspectos genéticos de la obesidad 700Regulación de la ingestión de alimento y el gasto deenergía 700Información al cerebro del estado de energía: leptina yseñales gastrointestinales a corto plazo 700Integración central de señales de homeostasis deenergía 701Resistencia a la leptina en la obesidad 702Aspectos genéticos de la obesidad 702Consecuencias de la obesidad sobre la salud 703Mecanismo que fundamenta las complicacionesde la obesidad: el tejido adiposo como un órganoendocrino 703Complicaciones metabólicas de la obesidad: resistencia ala insulina y diabetes tipo 2 704Dislipidemia 705El síndrome metabólico 705Complicaciones cardiovasculares 705Complicaciones pulmonares 705Complicaciones gastrointestinales 706Complicaciones de la reproducción y ginecológicas 706Cáncer 70600Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  8. 8. viii CONTENIDOManejo del paciente obeso 706Investigación y prevención de complicaciones 706Métodos terapéuticos para la pérdida de peso 70621. Manifestaciones humoralesde enfermedad maligna 711Dolores Shoback, MD y Janet L. Funk, MDSíndromes de hormona y receptor ectópicos 711Concepto APUD de tumores de célulasneuroendocrinas 712Hipercalcemia propia de la enfermedad maligna 712Patogenia 712Mediadores humorales 712Tumores sólidos relacionados con hipercalcemia porenfermedad maligna 713Enfermedades malignas hematológicas relacionadas conhipercalcemia por enfermedad maligna 714Diagnóstico 715Tratamiento 715Síndrome de Cushing ectópico 715Diagnóstico diferencial 715Datos clínicos 717Síndrome de secreción inapropiada de hormonaantidiurética 717Causas y patogenia 718Datos clínicos y de laboratorio 718Hipoglucemia no inducida por tumor de células de losislotes 718Otras hormonas secretadas por tumores 719Osteomalacia oncogénica 720Hormonas intestinales 72122. Neoplasia endocrina múltiple 723David G. Gardner, MDNeoplasia endocrina múltiple tipo 1 723Patogenia 725Tratamiento 726Pruebas de detección 727Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 729Patogenia 730Tratamiento 732Pruebas de detección 732Otros trastornos caracterizados por afección de múltiplesórganos endocrinos 733Complejo de Carney 733Síndrome de McCune-Albright 734Neurofibromatosis tipo 1 734Enfermedad de von Hippel-Lindau 734MEN X 73423. Endocrinología geriátrica 737Susan L. Greenspan, MD, Mary Korytkowski, MDy Neil M. Resnick, MDFunción y enfermedad tiroideas 738Trastornos de la glándula tiroides 738Hipertiroidismo 739Hipotiroidismo 741Bocio multinodular 742Nódulos y cáncer tiroideos 743Intolerancia a carbohidratos y diabetes mellitus 743Osteoporosis y homeostasis del calcio 750Osteoporosis 750Hiperparatiroidismo 757Cambios del equilibrio del agua 757Hipernatremia 758Hiponatremia 758Hipoaldosteronismo hiporreninémico 758Glucocorticoides y estrés 758Trastornos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal 759Cambios de la función reproductora en varones 76024. Urgencias endocrinas 763David G. Gardner, MDComa mixedematoso 763Tormenta tiroidea 765Parálisis periódica tirotóxica 766Tirotoxicosis inducida por amiodarona 767Insuficiencia suprarrenal aguda 768Apoplejía hipofisaria 769Cetoacidosis diabética 769Coma hiperosmolar no cetósico 773Crisis hipercalcémica 775Hipocalcemia aguda 777Hiponatremia 779Diabetes insípida 78225. Endocrinopatías en el SIDA 787Carl Grunfeld, MD, PhD y Grace Lee, MDTrastornos tiroideos 787Trastornos suprarrenales 789Trastornos óseos y de mineral 791Trastornos gonadales 792Trastornos hipofisarios 794Síndrome de emaciación por SIDA 794Anormalidades de la distribución de grasa relacionadascon infección por VIH 795Trastornos del metabolismo de la glucosa y de loslípidos 796Conclusión 80126. Cirugía endocrina 803Geeta Lal, MD y Orlo H. Clark, MDGlándula tiroides 803Embriogenia y anatomía 803Indicaciones para intervención quirúrgica 804Anormalidades del desarrollo tiroideo 804Hipertiroidismo 804Tiroiditis 805Bocio (no tóxico) 805Nódulos tiroideos 805Cáncer tiroideo 806Técnica de la tiroidectomía 809Glándula paratiroides 811Embriogenia y anatomía 811Indicaciones para intervención quirúrgica 81100Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  9. 9. CONTENIDO ixHiperparatiroidismo primario 811Hiperparatiroidismo primario persistentey recurrente 814Hiperparatiroidismo secundario 814Consideración especial: hiperparatiroidismofamiliar 815Complicaciones de intervención quirúrgicaparatiroidea 815La glándula suprarrenal 815Embriogenia y anatomía 815Indicaciones para intervención quirúrgica 815Hiperaldosteronismo primario 815Hipercortisolismo 816Carcinoma cortical suprarrenal 816Exceso de esteroide sexual 817Feocromocitoma 817Incidentaloma suprarrenal 817Técnica de adrenalectomía 818El páncreas endocrino 818Embriogenia y anatomía 818Indicaciones para intervención quirúrgica 819Insulinoma 819Gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) 820Vipoma (síndrome de Verner-Morrison) 821Glucagonoma 821Somatostatinoma 821Tumores pancreáticos no funcionantes 821Apéndice: rangos normales de referencia para hormonas 825Índice alfabético 84500Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  10. 10. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd x00Gardner(i-xviii)Prelim.indd x 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  11. 11. AutoresMark Anderson, MD, PhDAssociate Professor, Robert B. Friend and Michelle M. FriendEndowed Chair in Diabetes Research, Diabetes Center andDepartment of Medicine, University of California, SanFranciscomanderson@diabetes.ucsf.eduHormonas y acción hormonalDavid C. Aron, MD, MSProfessor, Department of Medicine and Department ofEpidemiology and Biostatistics, Division of Clinical andMolecular Endocrinology, School of Medicine, Case WesternReserve University; Associate Chief of Staff/Education, LouisStokes Cleveland Department of Veterans Affairs MedicalCenter, Cleveland, Ohiodavid.aron@med.va.govEndocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia;Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenossuprarrenalesMartina L. Badell, MDDepartment of Gynecology and Obstetrics, Emory University,Atlanta, Georgiambadell@emory.eduEndocrinología del embarazoDaniel D. Bikle, MD, PhDProfessor of Medicine and Dermatology, Veterans AffairsMedical Center and University of California, San Franciscodaniel.bikle@ucsf.eduEnfermedad ósea metabólicaGlenn D. Braunstein, MDChairman, Department of Medicine, Cedars-Sinai MedicalCenter; The James R. Klinenberg, MD, Chair in Medicine,Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine atUniversity of California, Los Angelesglenn.braunstein@cshs.orgTestículosTy B. Carroll, MDAssistant Professor, Endocrinology Center, Department ofMedicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukeetcarroll@mcw.eduGlucocorticoides y andrógenos suprarrenalesMarcelle I. Cedars, MDProfessor and Director, Division of Reproductive Endocrinology,Department of Obstetrics, Gynecology and ReproductiveSciences, University of California, San Franciscomarcelle.cedars@ucsfmedctr.orgSistema reproductor femenino e infertilidadOrlo H. Clark, MDProfessor of Surgery, Department of Surgery, University ofCalifornia, San Franciscoclarko@surgery.ucsf.eduCirugía endocrinaFelix A. Conte, MDProfessor of Pediatrics Emeritus, University of California, SanFranciscofelixconte@yahoo.comTrastornos de la determinación y diferenciación sexualDavid S. Cooper, MDProfessor of Medicine, Division of Endocrinology andMetabolism, Johns Hopkins University School of Medicine;Baltimore, Marylanddscooper@jhmi.eduLa glándula tiroidesJames W. Findling, MDProfessor of Medicine, Director of Community EndocrineServices, Medical College of Wisconsin, Milwaukeejfindling@mcw.eduHipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenossuprarrenalesPaul A. Fitzgerald, MDClinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology,Department of Medicine, University of California, SanFranciscopaul.fitzgerald@ucsf.eduMédula suprarrenal y paragangliosJanet L. Funk, MDAssociate Professor of Medicine, Division of Endocrinology,Department of Medicine, University of Arizona, Tucsonjfunk@u.arizona.eduManifestaciones humorales de enfermedad malignaDavid G. Gardner, MD, MSMount Zion Health Fund Distinguished Professor ofEndocrinology and Medicine; Chief, Division ofEndocrinology and Metabolism, Department of Medicine; andDiabetes Center, University of California, San Franciscodgardner@diabetes.ucsf.eduHormonas y acción hormonal; Neoplasia endocrina múltiple;Urgencias endocrinas00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  12. 12. xii AUTORESMichael S. German, MDProfessor and Justine K. Schreyer Endowed Chair in DiabetesResearch, Department of Medicine, Division of Endocrinologyand Diabetes Center, University of California, San Franciscomgerman@biochem.ucsf.eduHormonas pancreáticas y diabetes mellitusStephen E. Gitelman, MDProfessor of Clinical Pediatrics, Division of PediatricEndocrinology, Department of Pediatrics, University ofCalifornia, San Franciscosgitelma@peds.ucsf.eduTrastornos hipoglucémicosSusan L. Greenspan, MDProfessor of Medicine and Director, Osteoporosis Prevention andTreatment Center, University of Pittsburgh Medical Center;Director, Bone Health Program, Magee Women’s Hospital;Director, Clinical and Translational Research Center, UPMCBraddock, Pittsburgh, Pennsylvaniagreenspans@dom.pitt.eduEndocrinología geriátricaMelvin M. Grumbach, MD, DM Hon causa (Ginebra), D Hon causa(Rene Descartes, París), D Hon causa (Atenas)Edward B. Shaw Professor of Pediatrics and Chairman Emeritus,Department of Pediatrics, University of California, SanFranciscogrumbach@peds.ucsf.eduTrastornos de la determinación y diferenciación sexualCarl Grunfeld, MD, PhDProfessor of Medicine, University of California, San Francisco;Chief, Metabolism and Endocrine Sections, Veterans AffairsMedical Center, San Franciscocarl.grunfeld@ucsf.eduEndocrinopatías en el SIDAJuan Carlos Jaume, MDAssistant Professor, Division of Endocrinology, Diabetes andMetabolism, Department of Medicine, University ofWisconsin-Madison; Chief, Endocrinology, Diabetes, andMetabolism Section, Veterans Affairs Medical Center,Madison, Wisconsinjcj@medicine.wisc.eduAutoinmunidad endocrinaBradley R. Javorsky, MDAssistant Professor of Medicine, Endocrinology Center, MedicalCollege of Wisconsin, Menomonee Fallsbjavorsky@mcw.eduHipotálamo y glándula hipófisisAlka M. Kanaya, MDAssociate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics,University of California, San Franciscoalka.kanaya@ucsf.eduObesidadJohn P. Kane, MD, PhDProfessor of Medicine, Biochemistry, and Biophysics, andAssociate Director, Cardiovascular Research Institute,University of California, San Franciscojohn.kane@ucsf.eduTrastornos del metabolismo de las lipoproteínasMary Korytkowski, MDProfessor of Medicine, University of Pittsburgh School ofMedicine, Pittsburgh, Pennsylvaniamtk7@pitt.eduEndocrinología geriátricaPaul W. Ladenson, MA (Oxon), MDJohn Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism;Professor of Medicine, Pathology, Oncology, Radiology andRadiological Sciences, and International Health; DistinguishedService Professor; and Director, Division of Endocrinologyand Metabolism, Johns Hopkins University School ofMedicine, Baltimore, Marylandladenson@jhmi.eduLa glándula tiroidesGeeta Lal, MD, MSc, FRCS(C), FACSAssistant Professor of Surgery, Division of Surgical Oncology andEndocrine Surgery, Department of Surgery, University of IowaHospitals and Clinics, Iowa Citygeeta-lal@uiowa.eduCirugía endocrinaGrace Lee, MDAssistant Professor of Medicine, Department of Medicine,University of California, San Franciscograce.lee.2@ucsf.eduEndocrinopatías en el SIDAMary J. Malloy, MDProfessor (Emeritus), Department of Pediatrics and Medicine,Director, Pediatric Lipid Clinic and Co-Director, Adult LipidClinic, University of California, San Franciscomary.malloy@ucsf.eduTrastornos del metabolismo de las lipoproteínasUmesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)Professor of Clinical Medicine, Division of Endocrinology andMetabolism, University of California, San Franciscoumesh.masharani@ucsf.eduHormonas pancreáticas y diabetes mellitus; Trastornos hipoglu-cémicos00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  13. 13. AUTORES xiiiRobert A. Nissenson, PhDSenior Research Career Scientist, Endocrine Research Unit,Veterans’ Affairs Medical Center, San Francisco, Professor,Department of Medicine and Physiology, University ofCalifornia, San Franciscorobert.nissenson@ucsf.eduHormonas y acción hormonalNeil M. Resnick, MDThomas Detre Professor of Medicine, Chief, Division of GeriatricMedicine, and Director, University of Pittsburgh Institute onAging, University of Pittsburgh School of Medicine,Pittsburgh, Pennsylvaniakimee@dom.pitt.eduEndocrinología geriátricaAlan G. Robinson, MDProfessor of Medicine, Associate Vice Chancellor, MedicalSciences and Executive Associate Dean, David Geffen Schoolof Medicine at UCLA, University of California, Los Angelesrobinson@ucla.eduHipófisis posterior (neurohipófisis)Mitchell P. Rosen, MDAssistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology,Division of Reproductive Endocrinology, University ofCalifornia, San Franciscorosenm@obgyn.ucsf.eduSistema reproductor femenino e infertilidadDeborah Sellmeyer, MDAssociate Professor, Division of Endocrinology and Metabolism,Department of Medicine, Johns Hopkins University School ofMedicine, Baltimore, Marylandbone@jhmi.eduEnfermedad ósea metabólicaDolores Shoback, MDProfessor of Medicine, Department of Medicine, University ofCalifornia, San Francisco; Staff Physician, Endocrine-Metabolism Section, Department of Medicine, San FranciscoVeterans Affairs Medical Center, San Francisco, Californiadolores.shoback@ucsf.eduEnfermedad ósea metabólica; Manifestaciones humorales de enfer-medad malignaDennis Styne, MDProfessor and Rumsey Chair, Department of Pediatrics, Sectionof Endocrinology, University of California, Davis, Sacramentodmstyne@ucdavis.eduCrecimiento; PubertadRobert N. Taylor, MD, PhDLeach-Hendee Professor and Vice-Chairman for Research,Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University,Atlanta, Georgiarobert.n.taylor@emory.eduEndocrinología del embarazoJ. Blake Tyrrell, MDClinical Professor of Medicine; Chief, Endocrine Clinic, Divisionof Endocrinology and Metabolism, University of California,San Franciscoblaket@medicine.ucsf.eduHipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenossuprarrenalesChristian Vaisse, MD PhDAssociate Professor of Medicine, Department of Medicine,Diabetes Center, University of California, San Franciscovaisse@medicine.ucsf.eduObesidadWilliam F. Young, Jr., MD, MScProfessor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, MayoClinic, Rochester, Minnesotayoung.william@mayo.eduHipertensión endocrina00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  14. 14. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiv 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  15. 15. Comité asesor para la revisión científicade la edición en españolDr. Raúl Burgos OchoáteguiProfesor de la Cátedra de EndocrinologíaFacultad de MedicinaUniversidad Popular Autónoma del Estado de PueblaDra. Ana María Dolores Gómez NoriegaProfesora de la cátedra de EndocrinologíaFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de MéxicoDr. en C. Carlos Gutiérrez-Cirlos MadridEspecialista en Medicina InternaAdscrito a la Dirección Médica del Instituto Nacional de CienciasMédicas y Nutrición “Salvador Zubirán”Profesor Titular de Fisiopatología y Propedéutica y de MedicinaGeneralFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de MéxicoDr. B. Alejandro Ledezma SánchezProfesor de Fisiología y FarmacologíaFacultad de Ciencias de la SaludUniversidad Anáhuac México NorteMNC José Antonio Luna Pech, NCProfesor del Departamento de NutriciónUNIVA Guadalajara00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  16. 16. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  17. 17. PrefacioTiene en sus manos la novena edición de Greenspan. Endocrinologíabásica y clínica; la primera en formato a todo color, lo que aumentaráel valor del texto para nuestros lectores. Cada uno de los capítulosindividuales se ha revisado y actualizado a fin de incluir la informa-ción más reciente en el campo. Hemos incluido dos capítulos total-mente nuevos acerca de Hipertensión endocrina (capítulo 10) yObesidad (capítulo 20) y hemos añadido cinco autores nuevos a loscapítulos ya existentes.Una vez más, esperamos que usted encuentre en este texto infor-mación útil para manejar el creciente y complejo mundo de la endo-crinología básica y clínica. Estamos seguros que será una herramientade valor para la formación de sus educandos, así como para eltratamiento de los pacientes endocrinos.David G. Gardner, MD, MSDolores Shoback, MDSan Francisco, California00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii 9/9/11 19:32:519/9/11 19:32:51
  18. 18. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xviii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xviii 9/9/11 19:32:519/9/11 19:32:51
  19. 19. 1C A P Í T U L OHormonas y acciónhormonalDavid G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD,y Robert A. Nissenson, PhD1ACTH AdrenocorticotropinaAD1 Dominio de activación 1AD2 Dominio de activación 2AF-1 Función activadora-1AF-2 Función activadora-2Akt Proteína cinasa (quinasa) BAMH Hormona antimüllerianaANP Péptido natriurético auricularAP-1 Proteína activadora-1β-ARK Receptor β-adrenérgico cinasaBNP Péptido natriurético tipo BcAMP 3′,5′-monofosfato de adenosina cíclicoCARM Arginina metiltransferasa asociada a coactivadorCBP Proteína de unión a CREBcGMP 3′,5′-monofosfato de guanosina cíclicoCNP Péptido natriurético tipo CCREB Proteína de unión al elemento de respuestaa cAMPDAG DiacilglicerolDBD Dominio de unión a DNADRIP Proteína interactuante con el receptorde vitamina DEGF Factor de crecimiento epidérmicoER Receptor de estrógenoERK Cinasa regulada por señal extracelularFAD Flavina adenina dinucleótidoFGF Factor de crecimiento de fibroblastosFMN Flavina mononucleótidoFOX A1 Factor de transcripción Forkhead A1GAP Proteína activadora de GTPasaGAS Secuencias activadas por interferón gammaGDP Difosfato de guanosinaGH Hormona de crecimientoGHR Receptor de hormona de crecimientoGLUT 4 Transportador de glucosa tipo 4GR Receptor de glucocorticoideGRB2 Proteína unida a receptor de factorde crecimiento-2GRE Elemento de respuesta a glucocorticoideGRIP Proteína interactuante con receptorde glucocorticoideGSK3 Glucógeno sintasa cinasa-3GTF Factor de transcripción generalGTP Trifosfato de guanosinaHRE Elemento de respuesta a hormonaHSP Proteína de choque térmicoID Dominio de interacción represor-receptorIGF Factor de crecimiento tipo insulinaI-κB Inhibidor de factor nuclear kappa BIKK Inhibidor de factor nuclear kappa B cinasaIP3 Inositol 1,4,5-trifosfatoIP4 Inositol 1,3,4,5-tetrakis-fosfatoISRE Elemento de respuesta estimuladopor interferónJAK Cinasa JanusKHD Dominio de homología de cinasaLBD Dominio de unión a ligandoLH Hormona luteinizanteMAPK Proteína cinasa activada por mitógenoMEK MAPK cinasaMR Receptor de mineralocorticoideMSH Hormona estimulante de los melanocitosN-Cor Correpresor de receptor nuclearNF-κB Factor nuclear kappa BNO Óxido nítricoNOS Óxido nítrico sintasa01Gardner(001-026).indd 101Gardner(001-026).indd 1 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
  20. 20. 2 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonalLas hormonas son moléculas emisoras de señales que llevan informa-ción de una célula a otra, típicamente mediante un medio solublecomo el líquido extracelular. Las hormonas caen en una de variasclases hormonales diferentes (p. ej., esteroides, monoaminas, pépti-dos, proteínas, eicosanoides) y emiten señales por medio de diversosmecanismos generales (p. ej., nucleares en contraposición con super-ficie celular) y específicos (p. ej., tirosina cinasa en contraposición conrecambio de fosfoinositida) en células blanco.Las hormonas que se producen en un tejido pueden promover laactividad en un tejido blanco a cierta distancia de su punto de secre-ción. En este caso la hormona viaja por el torrente sanguíneo, a me-nudo unida a una proteína plasmática, para tener acceso al tejidoblanco. Además, las hormonas pueden actuar localmente después dela secreción; sea sobre una célula vecina (efecto paracrino), sobre lacélula secretora en sí (efecto autocrino) o sin ser en realidad liberadadesde esta última célula (efecto intracrino) (figura 1-1).La identificación de un tejido como un blanco para una hormonaparticular requiere la presencia de receptores para la hormona en lascélulas del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, están enlazadoscon mecanismos efectores que llevan a los efectos fisiológicos relacio-nados con la hormona.RELACIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSOMuchas características del sistema endocrino, por ejemplo, el uso deligandos y receptores para establecer comunicación entre las células,son compartidas por el sistema nervioso. De hecho, en el aspecto fun-cional, los dos sistemas probablemente están relacionados desde unpunto de vista evolutivo. Sin embargo, hay algunas diferencias impor-tantes entre ambos sistemas. Mientras que el tejido nervioso utiliza unsistema cerrado, muy compartimentado, de cables para conectar célu-las que están a cierta distancia una de otra, el sistema endocrino sefundamenta en el plasma circulante para transportar hormona reciénliberada hacia sus blancos en la periferia. Como resultado, las constan-tes de tiempo para el suministro de señal difieren bastante entre ambos,casi instantáneas para el sistema nervioso, pero tardías, en virtud de lostiempos de circulación, para el sistema endocrino. Así, mientras que lasrespuestas neurales típicamente se miden en segundos, las endocrinasse miden en minutos a horas, lo que se adapta a diferentes necesidadesen el organismo. Una segunda diferencia se relaciona con la naturalezade la interacción entre ligando y receptor. En el sistema nervioso, laafinidad del receptor por el ligando es relativamente baja. Esto permi-te la disociación rápida del ligando desde el receptor y, si este ligandoNPR Receptor de péptido natriuréticoNR Receptor nuclearNRPTK Proteína tirosina cinasa no receptoraPAK Cinasa activada por p21P/CAF Factor relacionado con p300/CBPP/CIP Proteína relacionada con cointegradorp300/CBPPDE FosfodiesterasaPDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetasPDK Cinasa dependiente de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfatoPHP-1a Seudohipoparatiroidismo tipo 1aPI-3K Fosfoinositida-3-OH cinasaPIP2 Fosfatidilinositol-4,5-bifosfatoPIP3 Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfatoPI(3,4)P2 Fosfatidilinositol-3,4,5-bifosfatoPKA Proteína cinasa APKB Proteína cinasa BPKC Proteína cinasa CPKG Proteína cinasa dependiente de cGMPPLCβ Fosfolipasa C betaPLCγ Fosfolipasa C gammaPLCPC Fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolinaPOL II RNA polimerasa IIPPARγ Receptor activado por proliferadorde peroxisomaPR Receptor de progesteronaPTH Hormona paratiroideaRANK Receptor activador de factor nuclear kappa BRAR Receptor de ácido retinoicoRE Elemento de respuestaRGS Reguladores de emisión de señalesde proteína GRSK Cinasa S6 ribosomalRXR Receptor de retinoide XSH2 Dominio de homología src tipo 2SIE Elemento inducible por SisSMRT Mediador silenciador para RXR y TRSOCS Supresor de emisión de señales de citocinaSOS Hijo de sevenlessSR Receptor de esteroideSRC Coactivador de receptor de esteroideSRE Elemento de respuesta séricoSRF Factor de respuesta séricoSTAT Transductor de señal y activadorde transcripciónSWI/SNF Complejo remodelador de cromatinadependiente de ATPTBP Proteína de unión a TATATGF-β Factor de crecimiento transformador betaTPA 12-O-tetradecanoil-forbol 13-acetatoTR Receptor de hormona tiroideaTRAF Factor relacionado con receptor de factorde necrosis tumoralTRAP Proteína relacionada con receptorde hormona tiroideaTRE Elemento de respuesta a TPATSH Hormona estimulante de la tiroidesVDR Receptor de vitamina D01Gardner(001-026).indd 201Gardner(001-026).indd 2 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
  21. 21. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 3se degrada localmente, un cese rápido del efecto biológico. A pesar deesta disociación rápida, la neurona secretora es capaz de mantenerocupación del receptor al sostener concentraciones altas del ligandoalrededor de la neurona blanco. Hace esto por medio de la liberaciónpulsátil de gránulos secretores hacia un volumen increíblemente pe-queño (esto es, el determinado por el volumen de la hendidura sináp-tica). Por otro lado, el sistema endocrino tiene un volumen de distri-bución muy grande para muchos de sus ligandos (p. ej., el volumen desangre circulante). Mantener concentraciones de ligando análogas a laspresentes en la hendidura sináptica requeriría una prodigiosa capaci-dad secretora. El sistema endocrino evita este problema al seleccionarinteracciones entre ligando y receptor de afinidad mucho más alta(afinidad de unión 100 a 10 000 veces más alta) que la usada en elsistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso está estructurado parasuministrar concentraciones de ligando altas a receptores de afinidadrelativamente baja, lo que le permite activar y desactivar efectos bioló-gicos con rapidez y en una topografía relativamente bien definida.Estos efectos son breves. Por otro lado, el sistema endocrino usa recep-tores de alta afinidad para extraer y retener ligando desde un fondocomún relativamente “diluido” en el plasma circulante. Sus efectosbiológicos son duraderos. Ha sacrificado la respuesta rápida para adap-tarse a un área más amplia de distribución de señal y prolongación delefecto biológico. Así, los sistemas no sólo están relacionados sino queson complementarios en los papeles respectivos que tienen en la con-tribución a la función fisiológica normal.NATURALEZA QUÍMICADE LAS HORMONASLas hormonas varían ampliamente en términos de su composiciónquímica. Ejemplos específicos incluyen proteínas (p. ej., adrenocorti-cotropina), péptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. ej., nor-adrenalina), derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironina), este-roides (p. ej., cortisol) y lípidos (p. ej., prostaglandinas). Las proteínaspueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante de la tiroides), odimerizadas (p. ej., hormona estimulante del folículo), o de ambostipos, para generar actividad biológica completa. En general, las hor-monas proteínicas, peptídicas, monoamina y lipofílicas tienden aejercer sus efectos principalmente por medio de receptores de proteí-na en la membrana celular, mientras que la hormona tiroidea y losesteroides tienden a operar en el núcleo celular. Sin embargo, cada vezhay más excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodotironina activareceptores de hormona tiroidea clásicos en el compartimento nuclear,Célula endocrina Célula neurotransmisoraAxónVasosanguíneoParacrinaCélula blanco de hormonaCélula blanco de neurotransmisor y hormonaHHHHHR HRHRHRHRNNNNHRHRParacrinaH HHHHNRHR HAuto-crinaAutocrinaHHNNRHFIGURA 1–1 Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las células endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las liberan mediantevías secretoras especializadas o por medio de difusión. Las hormonas pueden actuar en el sitio de producción ya sea después de la liberación (auto-crina) o sin liberación (intracrina) desde la célula productora. También pueden actuar sobre células blanco vecinas, entre ellas células productoras deneurotransmisor, sin entrar a la circulación (paracrina). Por último, pueden tener acceso a células blanco mediante la circulación (hormonal). Los neu-rotransmisores que tienen acceso al compartimento extracelular, incluso al plasma circulante, pueden actuar como reguladores paracrinos u hormo-nales de la actividad de células blanco (H, hormona; N, neurotransmisor; R, receptor).01Gardner(001-026).indd 301Gardner(001-026).indd 3 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
  22. 22. 4 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonaly el receptor de amina traza [TAR1] en la superficie celular y el estra-diol parece activar receptores tanto nucleares como de membranaplasmática). Es probable que el “efecto” biológico de una hormo-na dada refleje un compuesto de actividad de receptor ubicado envarios compartimentos celulares diferentes.GLÁNDULAS ENDOCRINASY ÓRGANOS BLANCOLas glándulas endocrinas tradicionalmente se definen como las estruc-turas glandulares carentes de conductos, que liberan sus secrecioneshormonales hacia el espacio extracelular donde finalmente tienen acce-so al plasma circulante. Las glándulas endocrinas clásicas comprendenórganos como la hipófisis, la glándula tiroides, las glándulas paratiroi-des, islotes pancreáticos, glándulas suprarrenales, ovarios y testículos.Ahora está claro que las hormonas pueden secretarse a partir de órga-nos endocrinos no tradicionales, y que desempeñan funciones crucialesen la regulación de la homeostasis fisiológica. Los ejemplos de estasúltimas son el corazón (péptidos natriuréticos), los riñones (eritropoye-tina y renina), el tejido adiposo (leptina y adiponectina) y el intestino(colecistocinina e incretinas). Una vez en la circulación, las hormonasse unen a receptores sobre tejidos blanco para desencadenar sus efectosbiológicos. Los tejidos blanco para algunas hormonas (p. ej., glucocor-ticoides) son numerosos, lo que refleja la distribución omnipresente delos receptores de glucocorticoide, mientras que aquellos para otrashormonas tienen una distribución más limitada (p. ej., andrógenos).REGULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONESDE HORMONA EN EL PLASMALas concentraciones plasmáticas de hormona determinan la concen-tración de ligando efectiva en el ámbito de los receptores de hormonaen células blanco periféricas. Así, la regulación de las cifras de hormo-na tiene un papel importante en el control de los efectos biológicosque ejerce la misma.Biosíntesis de hormonaLa síntesis de hormona nueva es uno de los principales mecanismosque se usan para aumentar la concentración de hormona en el plasmacirculante. En el caso de las hormonas proteínicas o peptídicas, esto porlo general refleja incremento de la expresión del gen que codifica parala hormona (esto es, producción aumentada de mRNA que codificapara la hormona) con incremento subsiguiente de la síntesis de hormo-na. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja aumento delsecuestro de precursores para la síntesis de hormona (p. ej., colesterolpara las hormonas esteroideas o yodo para la hormona tiroidea), asícomo actividad aumentada de las proteínas enzimáticas de las cualesdepende la ejecución de los eventos catalíticos individuales requeridospara la producción de hormona —típicamente esta última puede com-prender un paso limitante en una cascada sintética (p. ej., actividad de1-alfa hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D).Procesamiento de precursorEl procesamiento de precursores de hormona participa en grados va-riables en el control de la concentración circulante de hormona. Casitodas las hormonas peptídicas y proteínicas requieren cierto grado deprocesamiento para generar el producto hormonal maduro (p. ej.,conversión de proinsulina en insulina), y el deterioro de la actividadde procesamiento puede alterar la proporción entre precursor y pro-ducto en el plasma. En otros casos, un evento de procesamientocrucial forma parte del proceso secretor en sí (p. ej., separación de latiroxina desde la tiroglobulina) y el procesamiento alterado puede darlugar a una disminución notoria de la inmunorreactividad, así comode la bioactividad de la hormona madura. Además, las hormonasproteínicas pueden requerir modificación postraduccional (p. ej.,glucosilación) o montaje (p. ej., heterodimerización) antes de la secre-ción a fin de optimizar la actividad biológica.Liberación de hormonaMuchas hormonas (p. ej., péptidos, proteínas y monoaminas) se al-macenan en gránulos secretores en células endocrinas. La liberaciónde estos gránulos es promovida por eventos de emisión de señalesdesencadenados por reguladores exógenos denominados secretagogos.Esto a menudo requiere activación de un sistema de segundo mensa-jero (véase la exposición bajo “Receptores”) como la generación deAMP cíclico o la movilización de calcio intracelular en la célula en-docrina. Por otro lado, las hormonas esteroideas no se almacenan enun grado importante en las células productoras de hormona. En estecaso la síntesis más que la liberación de hormona parece desempeñarel papel dominante en el control de las concentraciones de hormonaen el plasma circulante.Unión de hormona en el plasmaLas hormonas en el plasma pueden circular en una forma libre, sinformar complejos con otras moléculas, o unidas a otras moléculas,como las proteínas plasmáticas. Es la forma libre o que no formacomplejos, de la hormona, la que representa la fracción activa desdeel punto de vista biológico de hormona en el compartimento plasmá-tico, y es esta fracción la que los mecanismos reguladores homeostáti-cos trabajan para preservar. Sin embargo, la unión de hormona aproteínas plasmáticas desempeña un papel importante en la fisiologíaendocrina. En primer lugar, proporciona un reservorio de hormonaque se intercambia con la fracción de hormona libre de acuerdo conlas leyes de acción de masas (véase “Receptores”). Esto hace que laconcentración plasmática de hormona dependa menos de la síntesisde hormona y de la liberación de la misma, lo que estabiliza con efi-cacia estas concentraciones durante periodos prolongados. Tambiénsirve para asegurar una distribución uniforme de la concentración dehormona en lechos capilares que riegan tejidos blanco (figura 1-2). Ensegundo lugar, lentifica el metabolismo o el recambio de la hormonaal protegerla de enzimas degradantes o de filtración por los riñones.Metabolismo de hormonaEl metabolismo de hormonas también desempeña un papel impor-tante en la regulación de las concentraciones de hormona. En algunoscasos el metabolismo se encarga de convertir precursores que tienenmenos actividad hormonal en productos con mayor actividad (p. ej.,conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D,y conversión de androstenediona en testosterona). En otros casos, elmetabolismo lleva a la degradación y desactivación de la hormona,con un cese de la actividad hormonal. Este tipo de degradación a01Gardner(001-026).indd 401Gardner(001-026).indd 4 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50
  23. 23. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 5menudo es específico para la clase hormonal que se está examinando.Por ejemplo, los esteroides se convierten por mecanismos catalíticosen metabolitos inactivos, o sulfatados, o ambos, para promover laexcreción. Las hormonas tiroideas están sujetas a desyodación que lasdespoja de su actividad biológica. Las hormonas proteínicas y peptí-dicas son internalizadas por células blanco, así como por células noblanco, y son degradadas en lisosomas intracelulares. En general,mientras más ávidos son los mecanismos de degradación, más brevees la vida media plasmática de la hormona.Regulación de las concentracionesde hormonasLas concentraciones de hormonas pueden modularse mediante facto-res reguladores que afectan cualquiera de los pasos antes listados; sinembargo, la mayor parte de la “afinación” aguda de las concentracio-nes de hormona ocurre en el ámbito de la secreción y síntesis de estasúltimas. Muchas de las concentraciones de hormona, si no es que casitodas, están controladas de manera directa o indirecta por la actividadbiológica que controlan. Por ejemplo, la secreción de hormona para-tiroidea (PTH) que muestra respuesta a concentraciones extracelula-res bajas de calcio, moviliza calcio hacia fuera de los huesos que, a suvez, emite señales de regreso a la glándula paratiroides para que des-active la secreción de PTH. Esta inhibición por retroacción negativaes una característica de la regulación endocrina. El producto terminalo regulador negativo puede ser un ion inorgánico o un metabolito (p.ej., calcio para la PTH), o un producto hormonal en la cascada endo-crina (p. ej., hormona tiroidea para la TSH). No toda la retroacciónes de naturaleza negativa, y las asas de retroacción positivas (p. ej.,secreción de hormona luteinizante inducida por estradiol a la mitaddel ciclo) también desempeñan funciones importantes en la direc-ción de la homeostasis fisiológica.ACCIÓN DE HORMONALas hormonas producen sus efectos biológicos por medio de interac-ción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están enlazados conuno o más sistemas efectores dentro de la célula. Estos efectores invo-lucran muchos componentes distintos de la maquinaria metabólicade la célula; varían desde transporte de iones en la superficie celularhasta estimulación del aparato de transcripción nuclear. Los esteroi-des y las hormonas tiroideas ejercen sus efectos en el núcleo de lascélulas, aunque también se ha documentado actividad reguladora enel compartimento extranuclear. Por otro lado, las hormonas peptídi-cas y los neurotransmisores desencadenan muchísima actividad emi-sora de señales en los compartimentos citoplasmático y de membra-na, mientras que al mismo tiempo ejercen efectos paralelos sobre elaparato de transcripción. La exposición que sigue se enfocará en lossistemas emisores de señales primarios empleados por agonistas hor-monales seleccionados, y se intentará identificar ejemplos en loscuales la emisión de señales aberrantes da por resultado enfermedaden seres humanos.RECEPTORESLa actividad biológica de hormonas individuales depende de sus inter-acciones con receptores de alta afinidad específicos sobre las superfi-cies o en el citoplasma o el núcleo de células blanco. A su vez, losreceptores están enlazados a sistemas efectores emisores de señales quese encargan de generar la respuesta biológica observada. Por consi-guiente, los receptores no sólo transmiten especificidad de la respues-ta (esto es, las células que carecen de receptores carecen de capacidadde respuesta a la hormona), sino también el medio para activar elmecanismo efector. En general, los receptores para las hormonas pep-tídicas y neurotransmisores están alineados sobre la superficie celular,y aquellos para las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y lavitamina D se encuentran en los compartimentos citoplasmático onuclear.Las interacciones entre el ligando de hormona y su receptor estánregidas por las leyes de la acción de masas:[ ] [ ]] [kk−[ ]+11donde [H] es la concentración de hormona, [R] es la concentraciónde receptor, [HR] es la concentración del complejo de hormona-re-ceptor, y k+1 y k–1 son las constantes de índice para la formación ydisociación de [HR], respectivamente. Así, en equilibrio,K R kkkKD+ −K k−+= =11[ ]HH [RR [HR]o bien[ ]H [ ]RHR1Tejidos blancoVaso sanguíneoFIGURA 1–2 Función de la unión en el plasma en el transporte dehormonas hacia tejidos periféricos. El ejemplo muestra una hormonaque está unida (círculos rojos pequeños) a una proteína plasmática(círculos grandes), y una hormona que no está unida a proteína (círcu-los anaranjados pequeños). Con la hormona unida, sólo la fracción libreestá disponible para captación por los tejidos. A medida que la fracciónlibre se agota, más hormona se disocia desde la proteína de unión en elplasma, lo que pone más hormona a disposición de las porciones másdistales del tejido. En contraste, todas las hormonas que no están uni-das a proteína se extraen con rapidez en la parte proximal del tejido.o bien01Gardner(001-026).indd 501Gardner(001-026).indd 5 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50
  24. 24. 6 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonaldonde KD es la constante de disociación de equilibrio que define laafinidad de la interacción entre hormona y receptor (es decir, mien-tras más baja es la constante de disociación, más alta es la afinidad).Suponiendo que la concentración de receptor total R0 = [HR] + [R],esta ecuación puede reordenarse para dar[HR][H][HR]= −⎛⎝⎜⎛⎛⎝⎝⎞⎠⎟⎞⎞⎠⎠+KRD D⎠0KÉsta es la ecuación de Scatchard, y declara que cuando el ligandounido sobre el libre (esto es, [HR]/[H]) se grafica contra el ligan-do unido (es decir, [HR]), la pendiente de la línea se define por 1/KD,la intersección y por R0/KD, y la intersección x por R0 (figura 1-3).Cuando [HR] = R0/2, [H] = KD; por ende, la KD también es la con-centración de hormona [H] a la cual la mitad de los receptores dispo-nibles están ocupados. Así, el conocimiento de las concentraciones deligando unido y libre, que pueden cuantificarse experimentalmente,proporciona información respecto a la afinidad del receptor por suligando y la concentración total del receptor en la preparación.Los agentes que se unen a receptores con afinidad alta se clasificancomo agonistas o antagonistas con base en el resultado funcional deesta interacción entre el receptor y el ligando. Los agonistas son ligan-dos que desencadenan los mecanismos efectores y producen efectosbiológicos. Los antagonistas se unen al receptor pero no activan losmecanismos efectores. Puesto que ocupan el receptor y bloquean laasociación con el agonista, antagonizan la actividad funcional de esteúltimo. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen capa-cidad limitada para activar los mecanismos efectores. En diferentescircunstancias, los agonistas parciales demuestran actividad biológicavariable. Por ejemplo, cuando se usan solos, pueden desplegar activi-dad activadora débil, mientras que su uso junto con un agonistacompleto puede llevar a inhibición de la función porque este últimoqueda desplazado de la molécula receptora por un ligando que tieneactividad intrínseca más baja.En algunos sistemas, se dispone de receptores en exceso, cantidadvarias veces más alta que la que se requiere para desencadenar unarespuesta biológica máxima. Estos sistemas de receptores de repuesto,aunque superficialmente parecen redundantes, están diseñados pararectificar una desproporción entre concentraciones circulantes bajasde ligando, y una interacción con afinidad relativamente baja entre elligando y el receptor. Así, al aumentar el número de receptores dispo-nibles, se asegura que el sistema tendrá un número suficiente deunidades de receptor unido a ligando para activar por completo siste-mas efectores torrente abajo, a pesar de operar a concentraciones deligando por debajo de la saturación.RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORY HORMONA PEPTÍDICAComo se mencionó, los neurotransmisores y las hormonas peptídicasinteractúan predominantemente con receptores expresados en lamembrana plasmática en la superficie celular. La KD de un neuro-transmisor para su receptor en forma característica es más alta que lade una hormona por su receptor, lo que refleja una constante de ín-dice koff más alta (véase antes). La ocupación de receptor de neuro-transmisor está impulsada por concentraciones extraordinariamentealtas de ligando que pueden lograrse en la hendidura sináptica, y laocupación del receptor de hormona está impulsada por su afinidadalta por el ligando. La koff alta de la interacción entre neurotransmisory receptor asegura que el efecto es de inicio rápido pero de duraciónbreve, mientras que la koff más baja de la interacción entre hormonay receptor asegura que el efecto es de inicio lento pero difícil de ex-tinguirse, cinética que es más apropiada para las funciones hormona-les de estos ligandos.Los receptores de neurotransmisor y de péptido pueden dividirseen varios grupos principales (cuadro 1-1 y figura 1-4). Los primerosincluyen los llamados receptores serpentina o “de siete dominiostransmembrana”. Cada uno de estos receptores contiene un dominioextracelular amino terminal seguido por siete segmentos aminoácidoshidrofóbicos, cada uno de los cuales se cree que abarca la bicapa demembrana (figura 1-4). El séptimo de éstos, a su vez, va seguido porun dominio carboxilo terminal hidrofílico que reside dentro del com-partimento citoplasmático. Como grupo, comparten una dependen-cia de los transductores de proteína G (véase más adelante) para eje-cutar muchos de sus efectos biológicos. Un segundo grupo incluye losreceptores de dominio transmembrana único que albergan actividadde tirosina cinasa intrínseca. Éste incluye la insulina, el factor decrecimiento tipo insulina (IGF [insulin-like growth factor]), y recepto-res de factor de crecimiento epidérmico (EGF [epidermal growth fac-[HR][HR][HR][H][H ]KDKDKDR0R0R0ABPendiente = −1FIGURA 1–3 Saturación de ligando (A) y análisis de Scatchard (B)de una interacción hipotética entre receptor y hormona. KD representala constante de disociación; R0 la concentración de receptor total, y [HR]y [H] el ligando unido y libre, respectivamente. Nótese en A que la KD esla concentración [H] a la cual la mitad de los receptores disponiblesestán ocupados.01Gardner(001-026).indd 601Gardner(001-026).indd 6 24/8/11 23:11:2824/8/11 23:11:28
  25. 25. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 7tor]). Un tercer grupo, que es funcionalmente similar al segundogrupo, se caracteriza por un dominio de unión extracelular, grande,seguido por un segmento que abarca la membrana única, y una colacitoplasmática. Estos receptores carecen de actividad de tirosina cina-sa intrínseca, pero parecen funcionar por medio de la interacción conmoléculas transductoras solubles que poseen esa actividad. La prolac-tina y la hormona de crecimiento están incluidas en este grupo. Otrogrupo son los miembros de la familia del factor de crecimiento trans-formante beta (TGF-β) que emiten señales por medio de dominiosde serina/treonina cinasa en sus colas citoplasmáticas. Un quintogrupo, que incluye los receptores de péptido natriurético, opera pormedio de activación de una guanilil ciclasa particulada y síntesis decGMP. La ciclasa está unida de manera covalente en la porción car-boxilo terminal del dominio de unión a ligando y, así, representa unaparte intrínseca de la molécula receptora.RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA GLos receptores acoplados a proteína G constituyen una superfamiliagrande de moléculas que tienen capacidad de respuesta a ligandos connotoria diversidad estructural —que varían desde fotones hasta hor-monas polipeptídicas grandes—. Estos receptores comparten caracte-rísticas estructurales generales, más notablemente siete regiones queabarcan la membrana conectadas por asas intracelulares y extracelula-res (figura 1-4). Los receptores están orientados de modo que el do-minio amino terminal es extracelular, mientras que la cola carboxiloterminal es citoplasmática. Los segmentos que abarcan la membranainteractúan entre sí, y forman un fascículo cilíndrico irregular alrede-dor de una cavidad central dentro de la molécula. Los receptoresacoplados a proteína G pueden adoptar al menos dos conformacionescon orientaciones de los segmentos que abarcan la membrana quedifieren uno respecto a otro. Una orientación es favorecida en ausen-cia de un ligando agonista, y en esta orientación el receptor no activauna proteína G (conformación inactiva). La segunda orientación esestabilizada por la unión de un ligando agonista apropiado, y en estaconformación el receptor activa una proteína G cognada (conforma-ción activa). Se cree que todos los receptores acoplados a proteína Gpasan por un cambio conformacional similar en el momento de launión a agonista, lo que produce un cambio estructural en el dominioCUADRO 1–1 Principales subdivisiones (conejemplos) de las familias de receptor deneurotransmisor y hormona peptídica.aSiete dominios transmembranaβ-adrenérgicoPTHLHTSHGRHTRHACTHMSHGlucagonDopaminaα2-adrenérgico (−)Somatostatina (−)Dominio transmembrana únicoReceptores del factor de crecimientoInsulinaIGFEGFPDGFReceptores de citocinaHormona de crecimientoProlactinaEritropoyetinaCSFReceptores enlazados con guanilil ciclasaPéptidos natriuréticosaLos receptores se han subdividido con base en similitudes estructurales y funcionalescompartidas. El signo de menos (−) denota un efecto negativo sobre la actividad de laciclasa.Receptor de sietedominios trans-membrana (p. ej.,catecolaminasβ-adrenérgicas)Receptor delfactor decrecimiento(p. ej., EGF)COOHDominio de uniónDominio de uniónDominio de uniónDominio de uniónDominio de tirosinacinasaYYYNH2Receptorde guanililciclasa(p. ej., ANP)Dominio parecidoa cinasaDominio de uniónReceptorde TGF-β(p. ej.,TGF-β)Dominio deserina/treoninacinasaReceptorde citocina(p. ej., GH)Proteína accesoria condominio detirosina cinasaGuanilil ciclasaFIGURA 1–4 Esquema estructural de diferentes clases de recepto-res de hormona asociados a membrana. Ligandos representativos sepresentan entre paréntesis (ANP, péptido natriurético auricular; EGF, fac-tor de crecimiento epidérmico; GH, hormona de crecimiento; TGF-β,factor de crecimiento transformante β).01Gardner(001-026).indd 701Gardner(001-026).indd 7 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  26. 26. 8 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonalcitoplasmático que promueve la activación de proteína G. Algunosagonistas pequeños, como las catecolaminas, pueden entrar en la ca-vidad formada por los segmentos transmembrana, lo que estabiliza demanera directa la conformación activa del receptor. Otros agonistas,como hormonas polipeptídicas grandes, se unen principalmente aldominio extracelular de sus receptores acoplados a proteína G. Estoda por resultado de manera indirecta movimiento de la región trans-membrana del receptor, y estabilización de la conformación activa delreceptor.Hasta hace poco, se creía que los receptores acoplados a proteínaG funcionaban de manera exclusiva como monómeros. Ahora se sabeque muchos de esos receptores se dimerizan sea consigo mismos (ho-modimerización) o con otros receptores acoplados a proteína G (he-terodimerización). En algunos casos, la dimerización es importantepara la biosíntesis de receptor y localización de membrana eficientes.En otros casos, la dimerización es importante para que sean óptimasla afinidad del ligando, la especificidad o la emisión de señales delreceptor.Se sabe que las mutaciones hereditarias en diversos receptoresacoplados a proteína G se relacionan con enfermedad. Los fenotiposde pérdida de función se producen por mutaciones que eliminan unoo ambos alelos del receptor, o que dan por resultado la síntesis dereceptores con defectos de la emisión de señales. Los fenotipos de ga-nancia de función por lo general se originan de mutaciones puntualesque producen receptores activos desde el punto de vista constitutivo(esto es, que asumen de manera estable la conformación del receptoractivo incluso en ausencia de un ligando agonista). Los ejemplos deesos trastornos del receptor acoplado a proteína G relevantes paraendocrinología se describen más adelante y se comentan con mayordetalle en otras secciones de este libro.TRANSDUCTORES DE PROTEÍNA GLos receptores acoplados a proteína G inician emisión de señales in-tracelulares al activar una proteína G (o en algunos casos múltiplesproteínas G). Las proteínas G son una familia de proteínas heterotri-méricas que regulan la actividad de moléculas efectoras (p. ej., enzi-mas, canales de iones) (cuadro 1-2), lo que finalmente da lugar arespuestas biológicas. La identidad de una proteína G se define por lanaturaleza de su subunidad α, de la cual depende en gran parte la ac-tivación de efector. Las proteínas G importantes involucradas en laacción de hormonas (y sus acciones sobre efectores) son Gs (estimu-lación de adenilil ciclasa), Gi (inhibición de adenilil ciclasa; regula-ción de canales del calcio y potasio), y Gq/11 (estimulación de fosfoli-pasa C [PLC] β). Las subunidades β y γ de las proteínas G estánestrechamente relacionadas entre sí, y funcionan como un dímero. Enalgunos casos, el dímero de subunidad βγ también regula la funciónde efector.Las proteínas G están atadas de manera no covalente a la mem-brana plasmática y, así, están cerca de sus receptores cognados y desus blancos efectores. La base para la especificidad de las interaccio-nes entre receptores y proteína G no se ha definido por completo. Esprobable que determinantes estructurales específicos presentados porlas asas citoplasmáticas del receptor acoplado a proteína G determi-nen la identidad de las proteínas G que se activan. Es la naturalezade la subunidad α de la proteína G la que es crucial para el recono-cimiento del receptor. Hay alrededor de una docena de subunidadesα de proteína G diferentes, y cientos de receptores acoplados a pro-teína G distintos. Así, es claro que una proteína G particular es acti-vada por un gran número de receptores diferentes. Por ejemplo, Gses activada por receptores para ligandos tan diversos como catecol-aminas β-adrenérgicas y hormonas polipeptídicas grandes como lahormona luteinizante (LH). Así, la LH es capaz de estimular la ade-nilil ciclasa y aumentar la concentración intracelular de cAMP encélulas que expresan receptores de LH (p. ej., células de Leydig de lostestículos).La figura 1-5 es una representación esquemática de los eventosmoleculares relacionados con la activación de proteínas G por recep-tores acoplados a proteína G. En la basal, el estado inactivo, la proteí-CUADRO 1–2 Las subunidades de proteína Ginteractúan de manera selectivacon receptores y mecanismos efectoresespecíficos.Subunidadde proteína GReceptoresrelacionados Efectorαs β-adrenérgicoTSHGlucagonAdenilil ciclasaCanales del Ca2+Canales del K+αi α2-adrenérgicoMuscarínico (tipo II)Adenilil ciclasaCanales del Ca2+Canales del K+αq α1-adrenérgico PLCββ/α Adenilil ciclasa (+ o –)El PLC apoya la fosforilacióny desensibilización delreceptor mediada por βARKHHGTPαHRRRGDPGDPβ/γαGDPαGTPαGTPαβ/γβ/γEEPi Efecto biológicoFIGURA 1–5 Transducción de señal mediada por proteína G. Sedescriben las subunidades α y β/γ de una proteína G representativa(véanse los detalles en el texto) (E, efector; H, ligando hormonal; R, re-ceptor de hormona).01Gardner(001-026).indd 801Gardner(001-026).indd 8 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  27. 27. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 9na G es un heterotrímero intacto con difosfato de guanosina (GDP)unido a la subunidad α. La unión de agonista a un receptor acopladoa proteína G promueve una interacción física entre el receptor y suproteína G cognada. Esto produce un cambio conformacional enla proteína G, lo que da por resultado la disociación de GDP. Esto, asu vez, permite la unión de GTP (que está presente a una concentra-ción mucho más alta en las células que el GDP) a la subunidad α.Entonces ocurre disociación de la subunidad α unida a GTP desde eldímero βγ, lo que permite que estas subunidades activen sus blancosefectores. También ocurre disociación del complejo de hormona-re-ceptor. La duración de la activación está determinada por la actividadde GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G. La hidró-lisis de GTP hacia GDP termina la actividad y promueve la reasocia-ción del trímero αβγ, lo que regresa el sistema al estado basal. Laactividad de GTPasa de subunidades α de la proteína G puede au-mentarse mediante la acción de proteínas llamadas “reguladores de laemisión de señales de proteína G” (proteínas RGS).EFECTORESMuchos efectores se han enlazado a los receptores acoplados a proteí-na G. Varios de éstos se presentan en el cuadro 1-2. Muchas otrasproteínas G —que no se abordan aquí— están acopladas a estímulosfísicos o bioquímicos pero tienen participación muy limitada en laacción de hormona. Como se comentó, la adenilil ciclasa, quizála mejor estudiada del grupo, es activada por Gs (figura 1-6). Estaactivación da por resultado un aumento transitorio de la concentra-ción intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad regulado-ra inhibidora de la proteína cinasa A (PKA) inactiva, y promueve sudisociación desde el complejo, lo que permite actividad aumentadade la subunidad catalítica. Esta última fosforila diversos sustratos ce-lulares, entre ellos la fosforilasa cinasa hepática que inicia la cascadaenzimática que da por resultado aumento de la glucogenólisis. Tam-bién fosforila y activa la proteína de unión al elemento de respuesta acAMP (CREB), que media muchas de las respuestas de transcripciónconocidas al cAMP (y hasta cierto grado al calcio) en el comparti-mento nuclear. También se sabe que la PKA fosforila otros factores detranscripción.La PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha es-tudiado de manera extensa. La enzima se activa mediante transduc-ción, mediada por Gq, de señales generadas por una amplia gama decomplejos de hormona-receptor, incluso aquellos para angiotensinaII, agonistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzimalleva a división del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plas-mática para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerolCREBTGACGTCACREBFactores detranscripcióncentralesTranscripciónaumentadaβ-AR AdenililciclasaAdrenalina Transporte haciael espacio extracelularcAMPcAMPATPRR RSubunidadreguladorade PKAPKASubunidadcatalíticade PKAFosforilan enzimascitosólicas(p. ej., fosforilasacinasa)Fosfodiesterasa5-AMPCREBTGACGTCACREBPO4 PO4GsNúcleoFIGURA 1–6 Emisión de señales de receptor β-adrenérgico en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de unión al elementode respuesta a cAMP (CREB) se representa unida a un CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de esta proteína lleva a activación de lamaquinaria de transcripción central yuxtapuesta.01Gardner(001-026).indd 901Gardner(001-026).indd 9 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  28. 28. 10 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal(DAG) (figura 1-7). El primero interactúa con un receptor específicopresente en la membrana del retículo endoplasmático para promoverla liberación de Ca2+hacia el compartimento citoplasmático. El cal-cio aumentado, a su vez, puede activar proteína cinasas, promover lasecreción, y fomentar la actividad contráctil. El agotamiento de losfondos comunes de calcio intracelular por el IP3 da por resultadoaumento de la captación de calcio a través de la membrana plasmáti-ca (quizá por medio de la generación de IP4 [1,3,4,5-tetrakis-fosfa-to]), lo que activa un segundo mecanismo de emisión de señales,aunque indirecto, que sirve para aumentar aún más la concentraciónintracelular de calcio. El DAG funciona como un activador de variasisoformas de proteína cinasa C (PKC) dentro de las células. Hay di-versas isoformas diferentes de PKC (p. ej., α, β, γ) en un tipo decélula dado. Varias de éstas son dependientes del calcio, una propie-dad que, dada la actividad de IP3 antes mencionada, proporciona laoportunidad para una interacción sinérgica con las dos vías emisorasde señales impulsadas por la actividad del PLCβ. Sin embargo, notoda la actividad de PKC se deriva de la desintegración de sustratoPIP2. El metabolismo de la fosfatidilcolina por PLCPC (fosfolipasaselectiva para fosfatidilcolina) lleva a la generación de fosfocolina yDAG. Se cree que esta última vía es la causa de los aumentos másprolongados de actividad de PKC que se observan después de expo-sición a agonista.Otras fosfolipasas también pueden tener importancia en la emi-sión de señales dependiente de hormona. La fosfolipasa D empleafosfatidilcolina como un sustrato para generar colina y ácido fosfatí-dico. Este último puede servir como un precursor para la formaciónsubsiguiente de DAG. Al igual que con la PLCPC antes mencionada,no se genera IP3 como consecuencia de esta reacción. La fosfolipasaA2 desencadena la liberación de ácido araquidónico, un precursor deprostaglandinas, leucotrienos, endoperóxidos y tromboxanos, todoslos cuales son moléculas emisoras de señales por sí mismas. La contri-bución relativa de estas otras fosfolipasas a la transducción de señalmediada por hormona y el papel de los productos de desintegraciónde lípido específicos (p. ej., fosfocolina, ácido fosfatídico) en la trans-misión de información reguladora persiste como un área de investiga-ción activa.La activación de efectores por receptores acoplados a proteína Gestá sujeta a mecanismos reguladores que impiden la sobreestimula-ción de células por un ligando agonista. En el ámbito del receptor, sesabe que ocurren dos eventos reguladores. Uno es la desensibilización,en la cual la estimulación inicial de un receptor por sus agonistas llevaa pérdida de la capacidad del receptor para desencadenar despuésactivación de proteína G. Esto se muestra de manera esquemática enla figura 1-8 para el receptor β-adrenérgico. Hay un mecanismo regu-lador similar para muchos receptores acoplados a proteína G. LaReceptorPLCPC PLCβ2PIP2LigandoFosfatidilcolinaG? GqColinaDAG DAG IP3Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+-calmodulinaPKCFosforilaciónde proteínacitoplasmáticay de membranaCalmodulinaCaM cinasa+++CREBTGACTCA TGACGTCACREBc-jun c-fosFactores de transcripción centralesTranscripciónaumentadaNúcleoFIGURA 1–7 Emisión de señales de receptor acoplado a PLCβ en los compartimentos citoplasmático y nuclear (DAG, diacilglicerol; PC, fosfatidil-colina; PKC, proteína cinasa C; PLC, fosfolipasa).01Gardner(001-026).indd 1001Gardner(001-026).indd 10 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  29. 29. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 11unión del agonista al receptor produce activación de proteína G yorigina también activación de una cinasa (llamada receptor acopladoa proteína G cinasa, GRK) que fosforila el dominio citoplasmáticodel receptor. En virtud de esta fosforilación, el receptor adquiere afi-nidad alta por un miembro de la familia de proteínas arrestina. Elnombre “arrestina” se deriva de la observación de que el receptor yano es capaz de interactuar con una proteína G cuando está unido aarrestina. De este modo, el receptor fosforilado queda desacoplado desu proteína G, lo que impide la emisión de señales hacia el efector. Elreceptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa actúa para resti-tuir el receptor hacia su estado no fosforilado.Muchos receptores acoplados a proteína G también son suscepti-bles a regulación descendente inducida por agonista, lo que da lugara una concentración reducida de receptores de superficie celular des-pués de exposición de las células a un agonista. Esto puede producir-se por internalización de receptores inducida por un agonista, seguidapor tráfico de receptores hacia lisosomas donde ocurre degradación.Además, la exposición crónica de células a un agonista puede dar porresultado eventos de emisión de señales que suprimen la biosíntesisde receptores nuevos, lo que disminuye la concentración de recep-tor de estado estable. En conjunto, estos eventos reguladores aseguranque la célula esté protegida contra estimulación excesiva en presenciade concentraciones altas sostenidas de un agonista.A últimas fechas, ha quedado claro que estos eventos que sirvenpara aminorar la emisión de señales de proteína G también pue-den tener importantes funciones positivas en la promoción de laemisión de señales celulares. Por ejemplo, la asociación de la arrestinacon receptores acoplados a proteína G puede producir activación devías específicas, como la vía de la MAP cinasa, y esto ocurre de ma-nera independiente de la emisión de señales de proteína G. Además,en algunos casos los receptores acoplados a proteína G internalizadospueden retener la capacidad para emitir señales, y los efectos puedendiferir de los que se producen cuando la activación ocurre en la mem-brana plasmática.TRASTORNOS DE PROTEÍNAS GY DE RECEPTORES ACOPLADOSA PROTEÍNA GDos toxinas bacterianas tienen la capacidad de modificar de maneracovalente subunidades α de proteína G específicas, lo que altera suactividad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une areceptores presentes en todas las células, lo que da por resultado lainternalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima dela toxina es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP ribosadesde NAD hacia un sitio aceptor (Arg201) en la subunidad α de Gs.Esta modificación covalente inhibe mucho la actividad de GTPasa deαs, lo que aumenta la activación de la adenilil ciclasa al extender laduración de la forma de la proteína G unida a GTP, activa. Inclusoen ausencia de un receptor acoplado a proteína G activo, el GDP sedisocia (aunque con mucha lentitud) de la proteína G. Así, la toxinadel cólera finalmente activará la actividad de adenilil ciclasa inclusosin unión de un agonista a un receptor acoplado a proteína G. Elresultado es una activación grande y sostenida de adenilil ciclasa.Cuando ocurre esto en células epiteliales intestinales, el aumentomasivo de cAMP da por resultado el incremento de la secreción deagua y sal característico del cólera.La toxina de Bordetella pertussis también es una ADP-ribosil trans-ferasa. Sin embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α dediferentes proteínas G, entre las que destacan Gi y Go. La porciónHH HHHRGACaRGACiRACiPArrestinaReceptorAdenilil ciclasaProteína GFosfatasaATP cAMPβ-ARKPKAFIGURA 1–8 Desensibilización (dependiente de cinasa) del complejo de ligando-receptor. El esquema que se muestra es para el receptorβ-adrenérgico, pero probablemente existen sistemas similares para otros tipos de receptores enlazados a proteína G (ACa, adenilil ciclasa activa; ACi,adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, receptor β-adrenérgico cinasa; PKA, proteína cinasa A).01Gardner(001-026).indd 1101Gardner(001-026).indd 11 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  30. 30. 12 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonalADP ribosa es transferida hacia un residuo de cisteína cerca del car-boxilo terminal de la subunidad α, una región necesaria para la inter-acción con receptores acoplados a proteína G activados. Una vezADP-ribosiladas por la toxina de B. pertussis, estas proteínas G ya noson capaces de interactuar con receptores activados y, así, quedandetenidas en una conformación inactiva (unida a GDP). La inhibi-ción de activación de Gi y de Go mediada por receptor explica muchasde las manifestaciones clínicas de la infección por B. pertussis.Se observan mutaciones genéticas de subunidades α de proteína Gen varias enfermedades de seres humanos. Las mutaciones activado-ras adquiridas de αs pueden producir diversos fenotipos dependiendodel sitio de expresión de la proteína mutante. En el síndrome deMcCune-Albright, la mutación ocurre en un subgrupo de célulasde la cresta neural durante la embriogénesis. Todos los descendien-tes de estas células, incluso ciertos osteoblastos, melanocitos y célulasováricas o testiculares, expresan la proteína mutante. El resultado esuna forma de mosaicismo genético en el cual es evidente la conse-cuencia de una producción no regulada de cAMP en tejidos particu-lares (esto es, el trastorno óseo progresivo displasia fibrosa poliostóti-ca, la pigmentación cutánea anormal denominada manchas café conleche, pubertad precoz independiente de gonadotropina). En célulasdonde el cAMP está enlazado a proliferación celular (p. ej., tirotropas,somatotropas), se ha mostrado que un subgrupo de pacientes contumores benignos tiene mutaciones activadoras adquiridas en αs. Enun subgrupo de tumores suprarrenales y ováricos se han reportadomutaciones activadoras en una de las proteínas Gi que está acopladaa la proliferación celular, αi2.Las mutaciones de pérdida de la función en αs se relacionan conel trastorno hereditario seudohipoparatiroidismo tipo 1 (PHP-1a).Este trastorno, descrito por vez primera por Fuller Albright, es elprimer ejemplo documentado de una enfermedad de seres humanosatribuible a resistencia de células blanco a una hormona. Los afecta-dos muestran características bioquímicas de hipoparatiroidismo (p.ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), pero tienen notorio aumento dela concentración circulante de hormona paratiroidea (PTH) y mues-tran resistencia de célula blanco a la PTH. Muchos receptores dehormona se acoplan a la adenilil ciclasa por medio de Gs, aunque lospacientes con PHP-1a por lo general sólo muestran defectos sutiles dela capacidad de respuesta a otras hormonas (p. ej., TSH, LH). Laexplicación para esto yace en las fascinantes características genéticasde este trastorno. En resumen, los afectados tienen un alelo αs normaly uno mutado. El alelo mutado no produce una forma activa de laproteína. En estos pacientes se espera que los tejidos expresen alrede-dor de 50% de la concentración normal de αs, una concentraciónsuficiente para apoyar la emisión de señales hacia la adenilil ciclasa.Sin embargo, en ciertos tejidos, el gen αs está sujeto a la improntagenética de tal manera que el alelo paterno se expresa poco o no seexpresa. En individuos que albergan mutaciones desactivadoras, si elalelo paterno tiene la mutación, todas las células expresan alrededorde 50% de la concentración normal de αs (derivado del alelo maternonormal). Empero, si el alelo materno tiene la mutación, las células enlas cuales ocurre impronta paterna expresan cifras bajas de αs o no laexpresan. Uno de los principales sitios de esta impronta paterna es eltúbulo renal proximal, un tejido blanco importante para las accionesfisiológicas de la PTH. Esto explica la resistencia clínica a la PTH quese observa en la PHP-1a, y explica también el hecho de que sólo unsubgrupo de pacientes con haploinsuficiencia de αs es resistente a laPTH. Despierta interés que en esencia todos los pacientes con ha-ploinsuficiencia de αs muestran distrofia hereditaria de Albright, untrastorno vinculado con el desarrollo, con manifestaciones fenotípicasque afectan diversos tejidos. Esto indica que incluso una pérdidaparcial de la emisión de señales de adenilil ciclasa es incompatible conel desarrollo normal.Las mutaciones en los genes que codifican para receptores acopla-dos a proteína G se están reconociendo cada vez más como importan-tes en la patogenia de trastornos endocrinos. Las mutaciones de lapérdida de función por lo general necesitan ser homocigóticas (oheterocigóticas compuestas) para que den por resultado un fenotipode enfermedad importante. Esto probablemente se debe al hecho deque casi todas las células tienen un número de receptores que exce-de lo que se necesita para la respuesta celular máxima (receptores derepuesto). Así, una reducción de 50% de la cantidad de un receptorde superficie celular puede tener poca influencia sobre la capacidad deuna célula blanco para responder. Sin embargo, en algunas situacio-nes, la haploinsuficiencia de un receptor acoplado a proteína G puedeproducir un fenotipo clínico. Por ejemplo, las mutaciones de pérdidade función heterocigóticas en el receptor detector de calcio acopladoa proteína G da por resultado el trastorno autosómico dominantehipercalcemia hipocalciúrica familiar debido a disregulación leve dela secreción de PTH y del manejo renal de calcio. La pérdida de fun-ción homocigótica del receptor detector de calcio da por resultadohiperparatiroidismo neonatal grave debido a la pérdida de la capaci-dad del calcio plasmático para suprimir la secreción de PTH y pro-mover la depuración renal de calcio. También se han reportado sín-dromes de resistencia a hormona en pacientes que carecen de laexpresión de receptores acoplados a proteína G funcionales para va-sopresina, ACTH y TSH. La pérdida de la expresión funcional delreceptor de PTH origina condrodisplasia de Blomstrand, un trastor-no mortal debido a la incapacidad de la proteína relacionada conPTH (un agonista de receptor de PTH) para promover el desarrollonormal de cartílago.Las mutaciones que hacen a los receptores acoplados a proteína Gconstitutivamente activos (en ausencia de un ligando agonista) seobservan en varios trastornos endocrinos. En general, esas mutacio-nes producen un fenotipo de enfermedad que semeja el que se obser-va con concentraciones excesivas del agonista de la hormona corres-pondiente. Así, las mutaciones activadoras en el receptor de TSHproducen tirotoxicosis neonatal, y las mutaciones activadoras en elreceptor de LH dan por resultado seudopubertad precoz, o testotoxi-cosis. Las mutaciones activadoras en el receptor de PTH dan lugar ala condrodisplasia metafisaria tipo Jansen, trastorno caracterizadopor hipercalcemia y aumento de la resorción ósea (que imitan losefectos de la PTH excesiva sobre el hueso), y diferenciación tardía decartílago (que imita los efectos de la proteína relacionada con PTHsobre el cartílago). Un método teórico para tratar trastornos origina-dos por receptores acoplados a proteína G constitutivamente activossería la administración de “agonistas inversos”, agentes que estabili-zan receptores en su conformación inactiva. Aunque se han identifi-cado agonistas inversos para varios receptores acoplados a proteínaG, aún no se ha demostrado su éxito terapéutico. El análisis molecu-lar de receptores acoplados a proteína G ha revelado que las mutacio-nes puntuales, además de producir actividad constitutiva, puedenalterar la especificidad de unión a ligando o la capacidad del receptorpara quedar desensibilizado. Es casi seguro que se encontrará que esasmutaciones proporcionan la base para algunas endocrinopatías quizámás sutiles.01Gardner(001-026).indd 1201Gardner(001-026).indd 12 24/8/11 23:11:3024/8/11 23:11:30

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