Biología del Virus del
Papiloma Humano
Dr. José Rafael Olmedo
OBJETIVOS
1. Realizar un breve repaso de la historia
del VPH hasta la actualidad.
2. Hacer un repaso de la biología molecu...
HISTORIA DEL VPH
 A principios del siglo XX se
estableció la etiología
transmisible del VPH.
 En 1933, Shope aisló en
pr...
HISTORIA DEL VPH
 En 1976 – 1977 Meisels,
Fortin, Purola y Savia
determinaron los
“Colilocitos” se
encontraban presentes ...
INTRODUCCIÓN
 Hasta la fecha se han secuenciado más de 150
serotipos diferentes del VPH
 Adicional a estos, existen innu...
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
 Familia: Papillomaviridae
 Anteriormente:
Papoviridae
 Virión con cápside
icosaédrica
 ADN ...
¿Cuántos tipo de VPH existen
y como se clasifican?
ALFA - PAPILOMAVIRUS
BETA-PAPILOMAVIRUS
GAMMA Y NU PAPILOMAVIRUS
MU- PAPILOMAVIRUS
VIRUS DE ALTO Y BAJO
RIESGO Y SU ASOCIACIÓN
CON EL CÁNCER
 El grado de expresión de las lesiones y su
progresión a CA dependen del estado inmunológico
del huésped.
 Hay una predi...
ALPHA PAPILOMAVIRUS
Mucosos
Keratina 4 y 13
Alto Y Bajo
Riesgo
Cutáneos
Keratina 1 y 10
Alto y Bajo
Riesgo
ALPHA PAPILOMAVIRUS
 International Agency for Research on Cancer
 CATEGORIA 1: Carcinogénico
 CATEGORIA 2A: Posiblement...
¿Cómo esta organizado
el genoma de los VPH
de alto riesgo?
GENOMA DE LOS VPH DE ALTO RIESGO
 Una región de control
larga (LCR)
 8 genes que regulan su
ciclo celular
 Dos zonas pr...
ORGANIZACIÓN GENOMICA
 LCR:Contiene los promotores
que inician la replicación y
controlan la transcripción.
 E: ( E1- E7...
GENOMA DE LOS VPH DE ALTO RIESGO
Funciones principales de cada uno de los genes
E1 Modulador de la replicación del ADN
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¿Cuál es el ciclo de vida
los VPH de Alto Riesgo
en el epitelio del cérvix?
CICLO DE VIDA DEL VPH - CERVIX
 Todo comienza con una
microabrasión celular en
el epitelio del cérvix
 Interacción de L1...
La mayor parte de los anticuerpos IgG
presentes en el epitelio genital son
derivados de los anticuerpos séricos
por trasud...
Mantenimiento del
Genoma y Proliferación
celular el la capa basal
del epitelio, Amplificación
1, 2, 3º Paso
PRIMOINFECCIÓN
 El primer paso tras la llegada a la capa basal
es el inicio de la amplificación viral.
 Esta se mantiene...
3º PASO - AMPLIFICACIÓN
 Los VPH de alto riesgo median la proliferación
celular en capas basales y parabasales E6/E7
 Lo...
4º Paso
Empacamiento del
genoma viral y salida de
la célula.
4º PASO – EMPACAMIENTO Y LIBERACIÓN
 Una vez el virus se ha
replicado y amplificado,
para finalizar su ciclo de
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4º PASO – EMPACAMIENTO Y LIBERACIÓN
DNA
HPV: virus infecciosoVLP de HPV: no infecciosa
Proteína de capsíde:
L1
L2
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¿Cuáles son las posibles
consecuencias luego de
la infección por el VPH?
TODO DEPENDE DE LA RESPUESTA
INMUNE
 La respuesta inmune juega un papel
crıtico en la incidencia de cáncer
cervical
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Macrofágos,
neutrofilos
Complemento,
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FNT, etc...
Células-T
Específicas
Células-B
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TODO DEPENDE DE LA RESPUESTA
INMUNE
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ENFERMEDAD PROGRESIVA
 La cantidad de proteínas oncogénicas
E6/E7 esta relacionada con el tipo de NIC.
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ENFERMEDAD PROGRESIVA
 En un estudio se mostro ADN de VPH integrado en el 8%
de las neoplasias cervicales intraepiteliale...
UN VIRUS SILENTE Y REACTIVABLE
BIBLIOGRAFÍA
BIBLIOGRAFÍA
BIBLIOGRAFÍA
 The biology of human papillomaviruses. Nguyen HP,
Ramírez-Fort MK, Rady PLCurr. Probl. Dermatol. -
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Biología del Virus del Papiloma Humano

  1. 1. Biología del Virus del Papiloma Humano Dr. José Rafael Olmedo
  2. 2. OBJETIVOS 1. Realizar un breve repaso de la historia del VPH hasta la actualidad. 2. Hacer un repaso de la biología molecular del VPH y sus diferentes serotipos. 3. Clasificar los VPH de alto y bajo riesgo y sus implicaciones clínicas. 4. Repasar el ciclo de infección del VPH y sus diferentes estadios. 5. Describir herramientas diagnosticas para la infección del VPH
  3. 3. HISTORIA DEL VPH  A principios del siglo XX se estableció la etiología transmisible del VPH.  En 1933, Shope aisló en primer PV en los conejos y estimulo la infección hasta que se convirtió en un CA escamoso.  En 1956 Koss y Durfee acuñaron el termino “Atipia Coilocitótica” para describir los cambios celulares en citilogia cervical del tejidos infectados por VPH con displasias y CA invasor.
  4. 4. HISTORIA DEL VPH  En 1976 – 1977 Meisels, Fortin, Purola y Savia determinaron los “Colilocitos” se encontraban presentes en las verrugas genitales.  En 1977 Harald Zur Haussen sugirió que podía existir una asociación entre el VPH y el Cáncer Cervical. Gana el Premio Nobel en el 2008 por este hallazgo.
  5. 5. INTRODUCCIÓN  Hasta la fecha se han secuenciado más de 150 serotipos diferentes del VPH  Adicional a estos, existen innumerables cepas menos estudiadas en aves, mamíferos y reptiles.  Los VPH se han dividido en 5 grupos de acuerdo a su secuencia de ADN – Alpha, Beta, Gamma, Nu y Mu  Los tipos de infección se dividen en cutánea, mucosa y mucocutanea.  El grado de expresión fenotípica del VPH en el cuerpo humano depende de una delgada línea entre la replicación viral y la tolerancia del sistema inmune.
  6. 6. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO  Familia: Papillomaviridae  Anteriormente: Papoviridae  Virión con cápside icosaédrica  ADN circular bicatenario  sin envoltura, simetrico, 72 capsómeros  Tamaño 40-60 µm y Ubicuo  Tropismo: célula epitelial
  7. 7. ¿Cuántos tipo de VPH existen y como se clasifican?
  8. 8. ALFA - PAPILOMAVIRUS
  9. 9. BETA-PAPILOMAVIRUS
  10. 10. GAMMA Y NU PAPILOMAVIRUS
  11. 11. MU- PAPILOMAVIRUS
  12. 12. VIRUS DE ALTO Y BAJO RIESGO Y SU ASOCIACIÓN CON EL CÁNCER
  13. 13.  El grado de expresión de las lesiones y su progresión a CA dependen del estado inmunológico del huésped.  Hay una predisposición a progresión rápida a CA en pacientes que presentan Síndrome de WHIM  Warts  Hypogammaglobulinemia  Infecciones  Myelokathexis  Defectos en la vía de señalización CXCR4 ALPHA PAPILOMAVIRUS
  14. 14. ALPHA PAPILOMAVIRUS Mucosos Keratina 4 y 13 Alto Y Bajo Riesgo Cutáneos Keratina 1 y 10 Alto y Bajo Riesgo
  15. 15. ALPHA PAPILOMAVIRUS  International Agency for Research on Cancer  CATEGORIA 1: Carcinogénico  CATEGORIA 2A: Posiblemente carcinogénico  CATEGORIA 2B: Probablemente carcinogénico  CATEGORIA 3: No carcinogénico.  Hay 12 VPH asociados a CA por se de Alto Riesgo: (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59)  VPH16: Carcinoma de células escamosas – ZT  VPH18: Adenocarcinoma - Endocervix
  16. 16. ¿Cómo esta organizado el genoma de los VPH de alto riesgo?
  17. 17. GENOMA DE LOS VPH DE ALTO RIESGO  Una región de control larga (LCR)  8 genes que regulan su ciclo celular  Dos zonas principales  EP = Promotor temprano (P97)  LP= Promotor Tardio (P670)
  18. 18. ORGANIZACIÓN GENOMICA  LCR:Contiene los promotores que inician la replicación y controlan la transcripción.  E: ( E1- E7)Controla la replicación del DNA e induce la transformación maligna de la célula huésped.  L: (l1-L2) genes que codifican para proteínas estructurales de la cápside.
  19. 19. GENOMA DE LOS VPH DE ALTO RIESGO Funciones principales de cada uno de los genes E1 Modulador de la replicación del ADN E2 Regulación de la transcripción viral E3 Desconocida E4 Disrupción de la citoqueratina en células escamosas E5 Ligada a transformación celular y receptores de factores de crecimiento E6 Ligada a transformación celular, ligada a P53 E7 Proliferación y transformación celular, activación de la transcripción, ligada al gen Rb L1 Mantenimiento de la proteina mayor de la cápside L2 Mantenimiento de la proteina mayor de la cápside
  20. 20. ¿Cuál es el ciclo de vida los VPH de Alto Riesgo en el epitelio del cérvix?
  21. 21. CICLO DE VIDA DEL VPH - CERVIX  Todo comienza con una microabrasión celular en el epitelio del cérvix  Interacción de L1 y L2 (Capside) con las células basales del epitelio escamoso  La ZT es principalmente afectada por la actividad funcional aumentada de la lamina basal principalmente en la pubertad e inicio de vida sexual  Se postula que el verdadero objetivo del VPH es infectar las células de reserva (Pluripotenciales) de la lamina basal.  Los VPH de bajo riesgo no estimulan la proliferación celular en la capa basal más si la replicación viral.  Los VPH de alto riesgo producen inmortalización celular y proliferación no controlada.
  22. 22. La mayor parte de los anticuerpos IgG presentes en el epitelio genital son derivados de los anticuerpos séricos por trasudación. Para tener protección, se requeriría de una vigorosa respuesta inmune y niveles sostenidos de anticuerpos en el sitio primario de infección. HPV evade los mecanismos naturales de defensa inmune - No viremia - HPV no causa la muerte de las células Capa Basal Vaso sanguíneo Epitelio Adapatado de: Munoz N et al. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer.Vaccine 24S3 (2006) S3/1–S3/10 Giannini S. et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine, Volume 24, Issues 33-34, 14 August 2006, Pages 5937-5949 Stephen I. et a. Chapter 11: HPV vaccines: Commercial. Vaccine 24S3 (2006) S3/99–S3/105 INFECCIÓN POR VPH
  23. 23. Mantenimiento del Genoma y Proliferación celular el la capa basal del epitelio, Amplificación 1, 2, 3º Paso
  24. 24. PRIMOINFECCIÓN  El primer paso tras la llegada a la capa basal es el inicio de la amplificación viral.  Esta se mantiene baja a unas 200 copias por célula  Las responsables de esta primera fase son E1 y E2  Una vez se establece una carga viral significativa depende el tipo de VPH Alpha si es de bajo o de alto grado el inicio de la proliferación celular. De esto se encargan los genes E6 y E 7
  25. 25. 3º PASO - AMPLIFICACIÓN  Los VPH de alto riesgo median la proliferación celular en capas basales y parabasales E6/E7  Los VPH de bajo riesgo actuan el las capas superficiales  La inmortalización celular ocurre cuando la proteina E6 interfiere con la función de la telomerasa manteniendo los telomeros integros durante las divisiones celulares  Lo anterior se suma a la inhibición directa del P53  La forma clásica de Coilocitos es dada por el gen E5
  26. 26. 4º Paso Empacamiento del genoma viral y salida de la célula.
  27. 27. 4º PASO – EMPACAMIENTO Y LIBERACIÓN  Una vez el virus se ha replicado y amplificado, para finalizar su ciclo de vida el virus debe ser empacado y liberado de la célula hospedera.  Las proteinas mayores (L1) y menores (L2) de superficie son las encargadas de esto.  La proteina L1 es la clave para su identificación por el sistema inmune tras la vacunación contra el VPH
  28. 28. 4º PASO – EMPACAMIENTO Y LIBERACIÓN DNA HPV: virus infecciosoVLP de HPV: no infecciosa Proteína de capsíde: L1 L2 DNA ausente
  29. 29. ¿Cuáles son las posibles consecuencias luego de la infección por el VPH?
  30. 30. TODO DEPENDE DE LA RESPUESTA INMUNE  La respuesta inmune juega un papel crıtico en la incidencia de cáncer cervical  Los productos de los genes del VPH juegan un papel en la evasión inmune.  La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa frente a la infección viral, y esto es seguido de una respuesta inmune adquirida.
  31. 31. Macrofágos, neutrofilos Complemento, interferon, FNT, etc... Células-T Específicas Células-B específicas: Anticuerpos No-específico Humoral Celular Específico Adaptativo Primera línea de defensa  Memoria Sin memoria Segunda línea de defensa Innato Adapted from “Janeway, Travers, Walport and Shlomchik. Immunobiology, the immune system in health and disease, 6th edition. New York: Garland Science Publishing 2005” TODO DEPENDE DE LA RESPUESTA INMUNE
  32. 32. TODO DEPENDE DE LA RESPUESTA INMUNE  Respecto a la respuesta inmune innata, los genes de los productos del VPH-AR, por ejemplo, inhiben la capacidad de los productos de los genes celulares (IRF-1 e IRF-3) de activar el gen del interferón β y de regular a la baja la transcripción de los genes inducibles por el interferón.  Respecto a la respuesta inmune adquirida, los productos de los genes del VPH pueden disminuir la presentación de los epítopos del VPH en la superficie de las células infectadas.
  33. 33. TODO DEPENDE DE LA RESPUESTA INMUNE  La infección por virus de papiloma, en la mayoría de las mujeres jóvenes sin ningún compromiso inmune, pasa desapercibida.  La respuesta dada por el LT CD4+ al reconocer el polipéptido viral mediante el TCR, la activación y proliferación de los LT CD8+, la producción citoquinas y por último la generación de anticuerpos logran limitar la infección por el virus.
  34. 34. TODO DEPENDE DE LA RESPUESTA INMUNE  Sin embargo, este cuenta con estrategias de evasión como lo son las proteínas virales tempranas E6 y E7 capaces de bloquear la apoptosis celular, el hecho de mantener una población viral no productiva con índices de replicación de ADN bajos y la utilización de los queratinocitos que al tener un período de vida corto y al infectarse por el virus no desencadenan una respuesta inflamatoria que alerte al sistema inmune.
  35. 35. ¿Por qué hay progresión a cáncer cervical?
  36. 36. ENFERMEDAD PROGRESIVA  La cantidad de proteínas oncogénicas E6/E7 esta relacionada con el tipo de NIC.  Tras la primoinfección se puede progresar rápidamente hacia NIC2 sin embargo depende de la respuesta inmune el aclaramiento viral con la respectiva regresión de la enfermedad.  La progresión y mantenimiento de la enfermedad se pueden explicar a partir de dos fenomenos la integración viral y la angiogenesis.
  37. 37. ENFERMEDAD PROGRESIVA INTEGRACIÓN ANGIOGÉNESIS
  38. 38. ENFERMEDAD PROGRESIVA  En un estudio se mostro ADN de VPH integrado en el 8% de las neoplasias cervicales intraepiteliales de bajo grado (LG-CIN), en el 67% de las CIN de alto grado (HG- CIN) y en el 83% de los carcinomas cervicales invasivos.  La angiogenia es un proceso de muchos pasos que comienza en el estado premaligno de la enfermedad. Hay un cambio progresivo en la proporción entre inductores e inhibidores de la angiogenia a medida que el grado de la lesión aumenta desde displasia leve hacia grave, y por ultimo hacia carcinoma invasivo. Esto se acompaña de un aumento progresivo en el numero de microvasos ası como en su proximidad al epitelio
  39. 39. UN VIRUS SILENTE Y REACTIVABLE
  40. 40. BIBLIOGRAFÍA
  41. 41. BIBLIOGRAFÍA
  42. 42. BIBLIOGRAFÍA  The biology of human papillomaviruses. Nguyen HP, Ramírez-Fort MK, Rady PLCurr. Probl. Dermatol. - January 1, 2014; 45 (); 19-32.  Human papillomavirus biology.vLowy DR,Schiller J. Natl. Cancer Inst. Monographs - January 1, 1996; (21); 141-3  Biology of genital tract human papillomaviruses. C.Shah - Urol. Clin. North Am. - February 1, 1992; 19 (1); 63-9

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