1. Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas
ISSN 0864-0300 versión impresa
Rev Cubana Invest Bioméd v.22 n.3 Ciudad de la
Habana jul.-sep. 2003
Trabajos de Revisión
Centro de Investigaciones Biomédicas
Anemia hemolítica por deficiencia de G6PD y
estrés oxidativo
Lic. Tatiana Acosta Sánchez, Dr. Daniel Pedro Núñez y Lic. Mayelin Suárez
Luengo
Resumen
Se pretendió considerar la relación existente entre el papel que desempeña la
G6PD y el estrés oxidativo, además, exponer los posibles mecanismos que
ocasionan la hemólisis. La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa es una de las enzimas
críticas para el funcionamiento y la supervivencia de los glóbulos rojos. Al
analizar la función de esta enzima en el eritrocito se comprende su estrecha
vinculación con los procesos relacionados con el estrés oxidativo, en los
individuos que son portadores de formas enzimáticas con actividad disminuida.
Los pacientes portadores de esta deficiencia enzimática son susceptibles a la
acción de los agentes oxidantes, esto hace que la mayoría de los casos presenten
una anemia hemolítica de intensidad variable desencadenada por la ingestión de
ciertas drogas, habas limas o en el transcurso de procesos infecciosos severos.
Otra forma de presentación es la ictericia neonatal.
DeCS: ANEMIA HEMOLITICA; ESTRES OXIDATIVO; GLUCOSAFOSFATO
DESHIDROGENASA.
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa/ función
En virtud de que los glóbulos rojos carecen de núcleo y pierden sus mitocondrias
en la medida en que maduran, los eritrocitos maduros no poseen una maquinaria
celular que les permita obtener energía, sintetizar proteínas y ácidos nucleicos
como el resto de las células del organismo. Es por eso que utilizan vías
alternativas para mantener estables los niveles de ATP y de poder reductor

2. necesarios para cumplir sus funciones vitales. Para esto se sirven de la energía
proveniente de la degradación de la glucosa.1
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) interviene en la primera reacción de
la ruta de las pentosas, catalizando la conversión de glucosa 6-fosfato (G6P)
proveniente de la glucólisis anaerobia en 6-fosfogluconato (6PG) y obteniendo
NADPH a partir de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). Esta
vía es la principal fuente de obtención de la forma reducida del NADP en los
eritrocitos humanos; en esta por cada mol de glucosa que se metaboliza se
producen 2 mol de NADPH.1,2
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria/definición
La deficiencia de (G6PD) eritrocitaria es un desorden hereditario ligado al
cromosoma X, en el cual la disminución de la actividad de la enzima da por
resultado una anemia hemolítica.
La deficiencia de esta enzima se considera un error latente, que no se manifiesta a
menos que se produzcan determinadas alteraciones en el ambiente, generalmente
la ingestión de sustancias o infecciones que hacen que se pongan de manifiesto la
existencia del defecto enzimático.3,4
La deficiencia se expresa por completo en los varones, y las hembras
heterocigóticas son en apariencia normales. En estas últimas la actividad
enzimática media de la G6PD puede ser normal, moderadamente reducida o muy
deficiente, según la distribución de la población celular. Las células deficientes en
estas mujeres son tan susceptibles a lesiones oxidantes como las células
deficientes en varones; sin embargo, la magnitud total de la hemólisis es menor
porque la población de células vulnerables es pequeña.1,5,6
Relación entre el papel que ejerce la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en el
eritrocito y el estrés oxidativo
En condiciones en que se acelera la oxidación de NADPH, la derivación de
glucosa a través de la ruta de las pentosas puede aumentar cuando menos 10
veces. La coenzima NADPH es la donante de electrones fundamental para un
número importante de reacciones enzimáticas. Algunas de estas reacciones, como
por ejemplo, la catalizada por la enzima glutatión reductasa (GR), es esencial en
la protección de la célula contra el estrés oxidativo.1,7,8
Las reacciones más importantes que se relacionan con la oxidación de NADPH
son las que se relacionan con el glutatión. Los eritrocitos contienen
concentraciones relativamente altas (2 mM) de glutatión reducido (tripéptido: -
glutamilcisteinilglicina) que sintetizan los eritrocitos maduros, el cual protege a
los eritrocitos de lesiones provocadas por agentes oxidantes como el anión
superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH·),
los cuales se producen de manera continua en los eritrocitos normales, a modo de
productos accesorios de la oxidación de la hemoglobina por su carga peligrosa de
oxígeno.9-11 Los fagocitos activados (por ejemplo, durante las infecciones) y los
eritrocitos, en presencia de ciertos fármacos, generan grandes cantidades de

3. oxidantes. La acumulación de estos agentes ocasiona lesiones en los lípidos y las
proteínas celulares, proceso que por lo general evita el glutatión reducido (GSH),
el cual convierte estequiométricamente el peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua
(H2O) a través de la enzima glutatión peroxidasa (GSH-Px), por lo tanto, la
eliminación de cada molécula de H2O2 requiere de una molécula de NADPH, la
cual es producida por la G6PD.9-13
Mecanismo de hemólisis
Es bien conocido que la deficiencia de G6PD produce un fallo en el metabolismo
del GSH y el resultado de esto es la hemólisis. Como un elevado número de
variantes deficientes de G6PD no se asocian a hemólisis crónicas, se puede inferir
que una pequeña cantidad de actividad residual es suficiente para los
requerimientos del eritrocito.8,10
En las variantes deficientes de G6PD con hemólisis crónicas asociadas es evidente
que la producción de NADPH es inadecuada, aunque se desconoce con exactitud
como esto ocasiona la hemólisis. Una explicación razonable es que en estos casos
los niveles de GSH son tan bajos que los grupos sulfhidrilos críticos en algunas
proteínas claves no pueden ser mantenidos en su forma reducida y se producen
uniones intramoleculares e intermoleculares entre estos grupos. Se ha observado
la formación de agregados de las proteínas del citoesqueleto de la membrana del
glóbulo rojo, en pacientes con anemia hemolítica por déficit de G6PD. Estos
agregados disminuyen la deformabilidad de la célula y pueden alterar la superficie
celular, haciéndolas reconocibles por los macrófagos como anormales y dando
lugar a la producción de una hemólisis extravascular.14
La secuencia exacta de los eventos se desconoce, pero se han demostrado con
exactitud los pasos siguientes:
Algunos de los agentes que causan hemólisis estimulan la vía de las pentosas, esto
indica que, en su presencia se requiere de un incremento en la producción de
NADPH.
Una caída de los niveles de GSH se asocia invariablemente a episodios
hemolíticos en individuos deficientes de G6PD.
En algunos casos, particularmente en el favismo, la hemólisis aguda se asocia con
la formación masiva de cuerpos de Heinz y su presencia sirve de mediador en la
destrucción de los glóbulos rojos.
Los radicales de oxígeno generados por la autooxidación de la hemoglobina
también contribuyen a la formación de cuerpos de Heinz, proteólisis intracelular y
peroxidación de los lípidos de la membrana.8,11
Todos estos hechos indican claramente que la hemólisis aguda en la deficiencia de
G6PD resulta de un fallo en el glóbulo rojo, cuando este es estimulado a
incrementar la producción de NADPH necesario para la eliminación del peróxido
de hidrogeno y los radicales libres del oxígeno, por lo que se ha denominado

4. hemólisis oxidativa.11,12
Características clínicas de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y su relación con el estrés oxidativo
Anemia hemolítica congénita no esferocítica (AHCNE)
Newton y Bass describieron el primer caso de AHCNE en 1958. Luego del
nacimiento, los síntomas de AHCNE pueden aparecer inmediatamente. El recién
nacido es anémico y presenta íctero. En ocasiones la concentración de
hemoglobina es normal y la hemólisis está compensada, pero el estrés oxidativo
producido por el déficit en la producción de NADPH por la deficiencia en la
actividad de G6PD y, por consiguiente, en el mantenimiento de los niveles de
glutatión reducido, puede llevar a una dramática caída en los niveles de
hemoglobina.
A menudo una infección aguda o la administración de una droga oxidante
precipita los episodios hemolíticos y ocasiona que el niño requiera de atención
médica.15,16
Íctero neonatal
Ha sido reportado que la ictericia en los recién nacidos, está asociada con la
deficiencia de la G6PD. Muchos de los reportes provienen de la región
mediterránea, aunque de manera esporádica, han sido reportados casos en otras
partes del mundo. La causa del íctero neonatal no está clara. Generalmente, la
variante enzimática de G6PD encontrada en estos infantes es del tipo B- (variante
deficiente con actividad enzimática muy disminuida), lo que implica una relación
directa con la presencia de un estrés oxidativo, provocado por una disminución en
la defensa antioxidante del eritrocito.4 Los infantes con íctero neonatal no tienen
antecedentes de exposición a fármacos, aunque la presencia en el ambiente de un
producto químico capaz de causar hemólisis no puede ser excluida. La
transferencia a través de la placenta de fármacos y compuestos químicos tomados
por la madre ha estado implicada, en ocasiones, como la causa del íctero
neonatal.4,17
Favismo
Se denomina favismo a la hemólisis aguda que se desarrolla en algunos individuos
después de la ingestión de los frijoles fava (Vicia faba) o la inhalación del polen
de estos frijoles. Desde hace muchos años se ha establecido que existe una
relación directa con la deficiencia de G6PD y se puede aseverar que todo
individuo que presenta favismo es deficiente de G6PD, pero no todos los
deficientes presentan hemólisis por la ingestión de este alimento.
Los síntomas del favismo se desarrollan pocas horas después de la ingestión. Los
más comunes son las náuseas, vómitos, malestar y vértigo. A estos síntomas les
sigue una hemólisis aguda donde, a menudo, el conteo de eritrocitos cae por
debajo de 1,0 x 10 12/L. En la mayoría de los glóbulos rojos son vistos cuerpos de
Heinz. Están presentes la hemoglobinemia y la hemoglobinuria. Los síntomas

5. generalmente cesan luego de 2 a 6 d.18
En la actualidad está establecido que el favismo en el área mediterránea es debido
a la ineficiente variante B- de la enzima G6PD, aunque otras variantes pueden
también causar favismo. La fisiopatología de la hemólisis ha sido bien estudiada,
el glóbulo rojo sufre un daño oxidativo producido por un agente químico y entre
los que se han identificado están: pirimidina, aglicón, divicina e isouramil en
combinación con el ácido ascórbico.19
Anemia hemolítica inducida por infecciones
La infección es otra de las causas de hemólisis en individuos deficientes de G6PD.
La severidad del proceso hemolítico está igualmente influenciada por un número
de factores, entre estos la administración de drogas oxidantes, cifra inicial de
hemoglobina, función hepática y la edad. Muchas infecciones por bacterias y
virus son mencionadas como desencadenantes; particularmente importante son la
hepatitis tipo viral, la neumonía y la fiebre tifoidea.3,20
El mecanismo de hemólisis inducida por infecciones no es bien conocido; una
explicación puede ser que la generación de peróxido de hidrógeno por los
neutrófilos polimorfonucleares puede provocar una disminución en la cantidad de
glutatión reducido, cuya función es eliminar del glóbulo rojo la acumulación de
metabolitos que oxidan a los grupos sulfhidrilos formados por el estrés oxidativo,
por lo que disminuye la capacidad protectora de la célula. Por otra parte, la
activación de los neutrófilos interviene directamente en la peroxidación de los
lípidos de la membrana y provoca de forma directa la destrucción de la célula.
Ambos mecanismos influyen en la destrucción de los eritrocitos, pero
posiblemente no son los únicos.4,5,19
Anemia hemolítica inducida por fármacos
La aparición de episodios hemolíticos después de la ingestión de ciertas drogas
tuvo su origen en individuos de la raza negra que recibieron primaquina.9
Posteriormente se descubrieron muchas drogas con efecto similar, constituyendo
la anemia hemolítica aguda inducida por fármacos el prototipo clínico de la
deficiencia de G6PD.4,5,19
El mecanismo exacto de destrucción de los glóbulos rojos por estos fármacos
todavía no está esclarecido. Compuestos como el azul de metileno y el
monosulfato de fenacina oxidan directamente el NADPH a NADP+. Otros como
el ascorbato, la nitrofurantoína y el doxorubicina oxidan el GSH. Hay otros
compuestos químicos como la primaquina y el daunorubicina que oxidan tanto al
NADPH como al GSH. Los episodios típicos de hemólisis se producen de 1 a 3 d
después de la administración del fármaco. Hay una rápida caída de los valores del
hematócrito y de la hemoglobina (Hb), y la orina se torna carmelita oscura.
Generalmente con una duración de 4-6 d la hemólisis cesa, y se presenta una
reticulocitosis, seguida por un ascenso del hematócrito y de la Hb.3,21-24
Numerosas han sido las drogas reportadas como inductoras de cuadros
hemolíticos en personas portadoras de variantes deficientes de G6PD, entre las

6. cuales se pueden mencionar las siguientes:
Antipalúdicos: quinina, quinacrina, primaquina, pamaquina, pentaquina,(3)
cloroquina.(2)
Antipiréticos/analgésicos: acetanilida,(3) aspirina,(2) acetoaminofen.(1)
Sulfonamidas: sulfanilamida, sulfacetamida, sulfapiridina,(3) sulfadimina,(2)
sulfisoxazol.(1)
Sulfonas: sulfametoxazol, dapsone.(3)
Nitrofuranos: nitrofurantoína.(3)
Otros: ácido nalidíxico, niridazol, azul de metileno, fenazopiridina,(3)
ciprofloxacina, cloranfenicol, ácido ascórbico,(2) doxorubicina, probenecid, l-
dopa, dimecaprol.(1)
(1) Drogas con posible asociación, que actualmente están en estudio.9,23-25
(2) Drogas que pueden causar hemólisis significativa solo cuando se administran
en dosis terapéuticas prolongadas a sujetos con variantes deficientes severas de
G6PD.
(3) Drogas con asociación confirmada entre su ingestión y el desencadenamiento
de anemia hemolítica.
Summary
The objective of this paper was to consider the relationship existing between the
role played by G6PD and the oxidative stress, and to explain the possible
mechanisms producing hemolysis. Glucose-6-phosphate dehydrogenase is one of
the critical enzymes for the functioning and survival of the red blood cells. On
analyzing the function of this enzyme in the erythrocyte, it is understood its close
linking with the processes related to oxidative stress among the individuals
carriers of enzimatic forms with diminished activity. The patients carriers of
enzymatic deficiency are susceptible to the action of the oxidizing agents and it
makes that most of the cases present an hemolytic activity of varying intensity
produced by the ingestion of certain drugs, habas limas or during the course of
severe infectious processes. Another way of presentation is neonatal icterus.
Subject headings: ANEMIA, HEMOLYTIC; OXIDATIVE STRESS; GLUCOSE
PHOSPHATE DEHYDROGENASE.

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