Autor: Dr. Eduardo Franco Díez. HDL Colesterol y Riesgo Cardiovascular.

1. HDL COLESTEROL
Y RIESGO
CARDIOVASCULAR
DR. EDUARDO FRANCO DÍEZ
2 Noviembre 2011

2. METABOLISMO DE
LAS LIPOPROTEÍNAS:
PAPEL DEL HDL

3. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
1. VÍA EXÓGENA:
ENTEROCITO QUILOMICRON
B48
HEPATOCITOREMANENTE DE
QUILOMICRON
B48 B48:E
E
ÁCIDOS GRASOS LIBRES
LPL
HDL
E
A1
TG

4. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
2. VÍA ENDÓGENA:
VLDL
B100
HEPATOCITOLDL
B100
B100
ÁCIDOS GRASOS LIBRES
LPL
HDL
E
A1
TG, CT
TEJIDOS
CETP
CT
E
B100:E
X
SR-A

5. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
3. VÍA RETRÓGRADA:
B100
B100
LCATCOLESTEROL
TEJIDOS
SR-B
SR-A
HDL
E
A1
ABCA1 HDL-2
HDL-3
E
A1
CTCT
HÍGADO

6. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
FLUJO DE COLESTEROL Y HDL:
HDL
E
A1TEJIDOS
COLESTEROL
ABCA1
LCAT
B100
LDL
B100
HÍGADO
CETP
HÍGADO
SR-B
SR-B
X

7. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
 Antiinflamatoria:
Infusión de HDL o de Apo-A1 inhibe expresión de citokinas 1
Infusión de Apo-A1 tras inducir inflamación vascular inhibe el infiltrado
de neutrófilos y la activación endotelial 2
La administración de rHDL tras un SCA no consigue reducir el volumen
de las placas de ateroma coronarias (IVUS) 3
OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:
1. Murphy et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:2071–7
2. Nicholls et al. Circulation 2005;111:1543–50
3. Tardif et al. JAMA 2007; 297:1675–82. (ERASE trial)

8. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
 Antiinflamatoria:
Infusión de HDL o de Apo-A1 inhibe expresión de citokinas 1
Infusión de Apo-A1 tras inducir inflamación vascular inhibe el infiltrado
de neutrófilos y la activación endotelial 2
La administración de rHDL tras un SCA no consigue reducir el volumen
de las placas de ateroma coronarias (IVUS) 3
¿Por qué?
El endotelio de las placas de ateroma expresa el receptor LOX-1 de
LDL, que capta también HDL. LOX-1 inhibe la expresión de eNOS.
OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:
Besler et al. J Clin Invest 2011;121(7):2693-708

9. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
 Metabolismo glucídico:
- ↑ Secreción de insulina y supervivencia células β.
- ↑ Captación de Glc por adipocitos y ↑ depósito de glucógeno muscular
- ↑ [HDL] en AGA o ATG → ↑ sensibilidad a la insulina 1
↑ [HDL] → ↓ hiperglucemia de estrés tras un IAM.2
OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:
1. Bardini et al. Acta diabetol 2011 [Epub ahead of print]
2. Carvalho et al. Atherosclerosis 2011;doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.044

10. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
 Antioxidante:
Apo A-1, Paroxonasa 1.
- ↓ oxidación de los lípidos de la placa de ateroma
- ↓ oxidación de las lipoproteínas (LDL, HDL)
- ↑ supervivencia de células β.
La administración de paroxonasa
previene la aparición de DM en
un modelo animal 1
OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:
1. Koren-Gluzer et al. Atherosclerosis 2011;doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.07.119

11. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
 Vasodilatadora:
Induce expresión de eNOS en modelos animales.
Aumenta la producción de prostaciclina
OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:
 Antiagregante:
In vitro, inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina,
colágeno, adrenalina y ADP.
Reduce la expresión de factor tisular en cél. Endoteliales
Estimula la activación de proteína C y proteína S
Diederik et al. Atherosclerosis 2010;212:388-9

12. METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS
OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:

13. RIESGO
CARDIOVASCULAR:
PAPEL DE LAS HDL

14. CRONOLOGÍA DESCUBRIMIENTO FRCV
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Inicio estudio
Framingham
1948
1957
HTA
CT
Tabaquismo
1962
LDL
1977
1967
Obesidad
Ejercicio
1974
Diabetes
HDL
1988
1988
PAS aislada
Cholesterol
Efflux Capacity??
2011

15. CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO
 Colesterol total: descenso del riesgo CV por ↓ 23 mg/dl.
Law et al. BMJ 1994;308:367-73

16. CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO
 HDL: descenso del riesgo CV por ↑ 1 mg/dl.
Hombres: ↓ riesgo del 2%
Mujeres: ↓ riesgo del 3%
Gordon et al. Circulation 1989;79(1):8-15

17. CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO

18. CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO
HDL = 31 mg/dl HDL = 39 mg/dl HDL = 54 mg/dl HDL = 70 mg/dl

19. CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO
 Evidencia de estudios con estatinas y HDL.
Estudio ASTEROID (rosuvastatina 40 mg/día)
↑ 14,7% de HDL + ↓ 53% de LDL produce regresión de placa
Nissen et al. JAMA 2006;295:1556-65

20. CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO
 Evidencia de estudios con estatinas y HDL.
Nicholls et al.: resultados de 4 ensayos(1455 pacientes)
- REVERSAL (atorva 80) - ACTIVATE (pactimibe)
- ASTEROID (rosuvastatina 40) - CAMELOT (amlodipino Vs IECA)
Aumento del 7,5% de HDL es factor independiente de regresión de placa
Nicholls et al. JAMA 2007;297:499-508

21. FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO
 Cholesterol efflux capacity.
- Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos
- Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351
pacientes sin CAD en CNG.
- Resultados:
Khera et al. NEJM 2011;364:127-35
ABCA1

22. FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO
 Cholesterol efflux capacity.
- Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos
- Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351
pacientes sin CAD en CNG.
- Resultados:
Khera et al. NEJM 2011;364:127-35
ABCA1

23. FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO
 Cholesterol efflux capacity.
- Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos
- Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351
pacientes sin CAD en CNG.
- Resultados:
Khera et al. NEJM 2011;364:127-35
ABCA1

24. FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO
 Cholesterol efflux capacity.
- Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos
- Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351
pacientes sin CAD en CNG.
- Resultados:
Khera et al. NEJM 2011;364:127-35
ABCA1
r2 = 33% r2 = 39%

25. FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO
 Estados de hipertrigliceridemia.
Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:149-64

26. FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO
 Múltiples factores reducen la funcionalidad de las HDL.
Yamashita et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:436-51

27. ESTRATEGIAS PARA
AUMENTAR EL HDL

28. DIETA / ESTILO DE VIDA 1
 Grasas:
- Consumo de grasas < 25% reduce la funcionalidad de las HDL.
- Ácidos grasos: - saturados: ↑ LDL y ↑ HDL
- monoinsaturados: ↓ LDL y no cambian HDL
- poliinsaturados: ↓ LDL y ↓ HDL
 Glúcidos: sustitución de grasas por glúcidos → ↓ HDL (4 mg/10%).
 Tabaco: ↓ HDL
 Alcohol: consumo moderado ↑ HDL
 Pérdida de peso: ↑ HDL 4 mg/dl por cada 10 kg de peso.
 Ejercicio físico: ↑ HDL 3-6 mg/dl por cada 1500-2000 kcal/sem.
 Cola-Cao 2: ↑ HDL 2,7 mg/dl + ↓ LDL oxidadas 12 UI/L.
1. Reiner et al. ESC/EAS Guidelines 2011.
2. Khan et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011 [Epub ahead of print]

29. ESTATINAS.
 Mecanismo de acción incierto: parcialmente explicado por inhibición
de la CETP y estimulación de síntesis de ApoA1
 Independiente del efecto sobre LDL.
 A menor HDL basal, más TG y con DM: mayor ↑ HDL.
 Además, las estatinas ↑ la funcionalidad de las HDL
Barter et al. J Lipid Res 2010; 51: 1546–1553.

30. ESTATINAS.
 Efecto de distintas estatinas sobre el HDL:
Yamashita et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:436-51

31. FIBRATOS.
 Mecanismo de acción: - ↓ expresión génica de CETP (vía PPARα)
- ↓ TG de VLDL → donan menos TG a las HDL
- ↓ VLDL → las HDL donan menos CT a VLDL
- ↑ expresión génica de Apo-A1.
 A menor HDL basal, más TG y en ausencia de DM: mayor ↑ HDL.
 También ↑ la funcionalidad de las HDL
Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:149-54.

32. NIACINA.
 Mecanismos de acción:
- ↓ VLDL, LDL y ApoB: - por ↑ eliminación de lipoproteínas B48 / B100
- por ↓ síntesis de VLDL.
- ↑ HDL (30%): - por ↑ síntesis de ApoA1
- por ↓ actividad y expresión de CETP
- por ↓ captación hepática de HDL para degradación
 Fármaco comercializado que más aumenta el HDL.
 Además, ↑ cholesterol efflux capacity (vía ABCA1).
Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:149-54.

33. NIACINA.
 El perfil lipídico obtenido con niacina + estatinas (↓ LDL + ↑ HDL)
logra regresión de placa de ateroma y reducción de eventos.
Brown et al. Am J Cardiol 2008;101:58B-62B.

34. NIACINA.
 Ensayo AIM-HIGH:
- 8162 pacientes con enf. CV (CAD 92%, enf. cerebrov 12%, enf.
arterial periférica 11%)
- En tratamiento con estatina +/- ezetimibe y LDL controlado (media 71)
- Perfil lipídico con ↓ HDL (media 35) y ↑ TG (media 161)
- Hipótesis: la adición de niacina ↓ los eventos CV (riesgo residual)
- Detenido prematuramente por análisis intermedios sin diferencias y por
aumento del riesgo de ACV isquémico en el grupo niacina.
AIM-HIGH Investigators. Am Heart J 2011;161(3):538-43

35. ESTRATEGIAS EN
DESARROLLO

36. INHIBIDORES DE LA CETP.
 La actividad de CETP se relaciona inversamente con el riesgo CV:
Vasan et al. Circulation 2009;120(24):2414-20.

37. INHIBIDORES DE LA CETP.
 3 Fármacos en desarrollo (1 de ellos ya retirado).

38. INHIBIDORES DE LA CETP.
Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:1304-1316
TORCETRAPIB:
 Ensayo ILLUSTRATE:
- 1188 pacientes con CAD.
- Aleatorizados a atorvastatina ó atorvastatina + torcetrapib

39. INHIBIDORES DE LA CETP.
Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:1304-1316
TORCETRAPIB:
 Ensayo ILLUSTRATE:
* La asociación atorva + torcetrapib no demostró reversión de placa de
ateroma por IVUS (objetivo primario)
* La asociación atorva + torcetrapib se asoció a aparición de HTA.

40. INHIBIDORES DE LA CETP.
Barter et al. N Engl J Med 2007;357:2109-2122
TORCETRAPIB:
 Ensayo ILLUMINATE:
- 15.000 pacientes con alto riesgo CV.
- Aleatorizados a atorvastatina ó atorvastatina + torcetrapib

41. INHIBIDORES DE LA CETP.
Barter et al. N Engl J Med 2007;357:2109-2122
TORCETRAPIB:
 Ensayo ILLUMINATE:
* Mayor mortalidad por cualquier causa con torcetrapib
* Mayor tasa de eventos CV y de muerte por cáncer.

42. INHIBIDORES DE LA CETP.
1. de Grooth et al. Circulation 2002;105(18):2159-65
2. Stein et al. Am J Cardiol 2009;104(1):82-91
DALCETRAPIB:
 Primeros estudios:
- 198 pacientes con hiperTG + HDL < 60. Dalcetrapib Vs placebo 1
Dalcetrapib consiguió ↓ act. CETP (37%), ↑ HDL (34%) y ↓ LDL (7%)
Bien tolerado y sin efectos adversos (4 semanas, EF + analítica)
- Metanálisis de estudios con Dalcetrapib (838 pacientes) 2
* Ninguna muerte
* 4 Eventos CV graves

43. INHIBIDORES DE LA CETP.
Fayad et al. Lancet 2011;378:1547–59
DALCETRAPIB:
 Ensayo dal-PLAQUE:
- 130 pacientes con CAD o alto riesgo CV, tto con estatinas y LDL < 100
- Aleatorizados a Dalcetrapib 600 mg/día Vs placebo
- Seguimiento 2 años
* Objetivo 1º: no demostró cambios en el grosor parietal carótida
* Hallazgo casual: ↓ dilatación carotídea a 24 meses.

44. INHIBIDORES DE LA CETP.
Kastelein et al. Presentado en congreso ESC Paris 2011
DALCETRAPIB:
 Ensayo dal-VESSEL:
- 476 pacientes con CAD o alto riesgo CV, y HDL < 50
- Aleatorizados a Dalcetrapib 600 mg/día Vs placebo
- Seguimiento 36 semanas
* Objetivo 1º: no demostró cambios en la función endotelial (a. braquial)
Tampoco se demostró variación en la liberación de NO endotelial
* Objetivo 2º: la PA no sufrió variaciones.

45. INHIBIDORES DE LA CETP.
Schwartz GG et al. Am Heart J 2009;158(6):896-901.e3
DALCETRAPIB:
 Ensayo dal-OUTCOMES:

46. INHIBIDORES DE LA CETP.
Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2):352-360.e2
ANACETRAPIB:
 Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación:
- 589 pacientes con hiperCT o DL mixta
- Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y
combinaciones de ambos
- Seguimiento 8 semanas
* Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas

47. INHIBIDORES DE LA CETP.
Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2):352-360.e2
ANACETRAPIB:
 Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación:
- 589 pacientes con hiperCT o DL mixta
- Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y
combinaciones de ambos
- Seguimiento 8 semanas
* Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas

48. INHIBIDORES DE LA CETP.
Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2):352-360.e2
ANACETRAPIB:
 Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación:
- 589 pacientes con hiperCT o DL mixta
- Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y
combinaciones de ambos
- Seguimiento 8 semanas
* Buen perfil de seguridad. Sin cambios en la PA

49. INHIBIDORES DE LA CETP.
Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2):352-360.e2
ANACETRAPIB:
 Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación:
- 589 pacientes con hiperCT o DL mixta
- Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y
combinaciones de ambos
- Seguimiento 8 semanas
* Buen perfil de seguridad. Sin cambios en la PA

50. INHIBIDORES DE LA CETP.
Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):2406-15
ANACETRAPIB:
 Ensayo DEFINE:
- 1623 pacientes con CAD o alto riesgo CV, con estatinas y LDL
controlado según las guías (media 81 mg/dl). HDL media 40 mg/dl.
- Aleatorizados a Anacetrapib 100 mg/día o placebo
- Seguimiento 76 semanas

51. INHIBIDORES DE LA CETP.
Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):2406-15
ANACETRAPIB:
 Ensayo DEFINE:
* Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas

52. INHIBIDORES DE LA CETP.
Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):2406-15
ANACETRAPIB:
 Ensayo DEFINE:
* Buen perfil de seguridad

53. INHIBIDORES DE LA CETP.
Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):2406-15
ANACETRAPIB:
 Ensayo DEFINE:
* Buen perfil de seguridad

54. OTROS FÁRMACOS EN DESARROLLO
 Apo-A1 Milano recombinante:
 Agonistas del receptor “x” hepático (↑ actividad ABCA1)
 Inhibidores del receptor Scavenger-B (efecto transitorio, poco futuro)

55. CONCLUSIONES

56.  Múltiples funciones antiaterogénicas de las HDL.
 HDL: concentración y funcionalidad (C.E.C.) como FRCV
 Las estatinas y los fibratos aumentan discretamente HDL y
mejoran su funcionalidad.
 La niacina no aporta ↓ riesgo residual en la enf. CV
 Los inhibidores de la CETP (dalcetrapib, anacetrapib) surgen
como un tratamiento prometedor, a falta de fase III
 Campo de la investigación CV en auge