1. S. Córdova-Roca, MD, FACP
Jefe Servicio de Medicina I-Cardiología
Hospital de Clínicas
Director ATEROMA
La Paz, Bolivia
Manejo de la hipertrigliceridemia en diabetes: Tienen alguna indicación los fibratos?
2. Riesgo Residual de ECC en Estudios
Mayores con Estatinas
4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary
Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.
14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N
Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al. N Engl J Med.
1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.
28,0
15,9
13,2 11,8
7,9
10,9
19,0
12,3 10,2 8,7
5,5 6,8
0
10
20
30
40
4S LIPID CARE HPS WOS AFCAPS /
TexCAPS
Placebo
Estatina
LDL
N
4444 9014 4159 20,536 6595 6605
–35% –25% –28% –29% –26% –25%
Secundaria Riesgo Alto Primaria
Pacientes Experimentando
Eventos ECC Mayores , %
4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/
TexCAPS6
Eventos ECC ocurren en pacientes tratados con estatinas
3. RiesgoECV Residual22% RR
25.1
0
5
10
15
20
25
30
PlaceboSimvastatina
Tasa Eventos Vasculares Mayores, %
20.232% RR
13.4
9.4
0
2
4
6
8
10
12
14
16
PlaceboAtorvastatina
Tasa Eventos ECV Agudos, %
CARDS, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study.
Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.
Collins R et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.
Riesgo Residual de ECV en Pacientes con Diabetes Tratados con EstatinasHPS:Pacientescon Diabetes
N = 5963CARDS
N = 2838RiesgoECV Residual
78%
68%
4. Limitaciones de la Monoterapia con Estatina sobre Eventos ECC
Trial
Droga
N
Eventos,* n
ReducciónRiesgo, %†
Eventosno Evitados%
GrupoControl
GrupoEstatina
4SWOSCOPSCAREAFCAPSLIPID
SimvastatinaPravastatinaPravastatinaLovastatinaPravastatina
30,817
2,042
1,490
26
74
HPS
Simvastatina
20,586
1,212
898
26
74
PROSPER
Pravastatina
5,804
356
292
19
81
ASCOT-LLA
Atorvastatina
10,305
154
100
36
64
Total
67,462
3,764
2,780
27
73
Reprinted from Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group.
IM no fatal y muerte ECC; AFCAPS también incluyó angina inestable
†promedio evaluado
5. PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22;
IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets.
*Media o mediana LDL-C después de tratamiento.
1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA.
2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
Riesgo Residual de ECV en Pacientes
Tratados con Terapia Intensiva con Estatinas
PROVE IT-TIMI 222 IDEAL3 TNT4
N
LDL-C,* mg/dL
4162 SCA 8888 IAM 10,001 ECC
95 62 104 81 101 77
26,3
13,7
12,0 10,9
22,4
8,7
0
10
20
30
40
PROVE IT-TIMI 22 IDEAL TNT
Terapia estandar con estatinas
Terapia intensiva alta dosis estatinas
Estadísticamente significante, pero clínicamente inadecuada reducción de ECV1
Pacientes Experimentando
Eventos ECV Mayores , %
7. El Descenso del c LDL con Dosis Máximas de Estatinas NO Elimina el Riesgo CardiovascularEstudio TNT:Impacto de atorvastatina 80 mg frente a 10 mg
EltratamientoconestatinasparadescenderdeformaintensivaelcLDLsóloreduceelriesgorelativoCVun22%adicional
LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352;1425-35
10. Ann Intern Med 2009;151:622-630La combinación Estatina –Ezetimibademostró ser más efectiva disminuyendo el c LDL, en relación a la monoterapiade Estatinas a dosis altas.
11. Los TGs son un Factor que Contribuye de Forma Importante al Riesgo ResidualEstudio PROVE IT-TIMI 22:
A pesar de alcanzar un c-LDL < 70 mg/dL (1,8 mmol/L) con estatinas a dosis altas, los pacientes con TG ≥ 200 mg/dL(2,3 mmol/L) mostraron un incremento del 56% del riesgo de muerte, IM o SCA
Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:724-30.
12. El C-HDL es un Factor que Contribuye de Forma Importante al Riesgo Residual
Barter P, et al. N Engl J Med. 2007;357:1301-10. EstudioTNT:
ElíndicedeepisodiosCVaumentóenun63%enelquintildec-HDLmásbajoencomparaciónconelmásalto(HR:0.61,IC95%:0.38- 0.97),inclusoenpacientesconnivelesbajosdec-LDL(<70mg/dLo1.8mmol/L)
14. Riesgo Residual Lipídico
Del riesgo vascular residual al riesgo residual lipídico
Análisis post-hocde los estudios de intervención con estatinasmuestran un menor beneficio en pacientes con:
-c HDL bajo(4S, LIPID, CARE, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS,HPS, TNT) -TGsaumentados(HPS) -Síndrome metabólico (WOSCOPS) -Diabetes(ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA)
¿Qué tienen en común estos pacientes que no logran la “óptima” prevención cardiovascular? LasestatinasmodulanelriesgodependientedelC-LDL,peroNOelrelacionadoconotroscomponenteslipídicosderiesgovascularDislipemiaaterogénica característica de los pacientes con SM, prediabetesy diabetes
-c-HDL bajo-Hipertrigliceridemia-Predominio de partículas LDL pequeñas y densas
15. El Tratamiento con Estatinas Aborda de Forma Incompleta el Riesgo Vascular Atribuible a Niveles Elevados de TG y Niveles Bajos de cHDL
Es frecuente encontrar un nivel elevado de TG (>150 mg/dL), hasta en el 50% de los adultos con ECV previa1
Dos tercios de los pacientes con CI o equivalente de riesgo tratados con estatinas y c-LDL controlado tienen niveles bajos de c-HDL, una característica que sigue siendo prevalente a pesar de conseguir los objetivos de c-LDL (< 70 mg/dL)2
Cuando se comparan los datos del estudio NHANES II (1976-1980) con los del estudio NHANES 1999-20063:
-La prevalencia de concentraciones anormales de c-LDL disminuyeron en un 7,2%.
-Mientras que la prevalencia combinada de concentraciones anormales de TG y c-HDL se dobló, y la prevalencia concentraciones anormales de TG se triplicó.
1. Ninomiya JK, et al.Circulation. 2004;109:42-6.
2. Alsheikh-Alli A, et al.Am J Cardiol. 2007;100:1499-501.
3. Cohen JD, et al.Circulation. 2008;118(18Suppl):Abstract 1189
16. Gemfibrozil Reduce Tasas de Eventos
ECC en Pacientes con Niveles TG Altos
y Relación LDL/HDL
3,2% 3,5%
4,1%
13,0%
3,9%
2,4% 2,5%
3,9%
0,0%
2,5%
5,0%
7,5%
10,0%
12,5%
15,0%
Placebo
Gemfibrozil
LDL/HDL ≤ 5 LDL/HDL > 5
TG ≤ 204 TG > 204 TG ≤ 204 TG > 204
71%
Reducción
P < 0.005
Incidencia de Eventos Cardiacos
por 5 Años (%)
HHS-Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.
TG están en mg/dL.4,081 hombres, 40-55 años
17. Reducción Riesgo ECV con Gemfibrozil en Diabéticos Comparado con No Diabéticos
Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604.
(40%)
(35%)
(30%)
(25%)
(20%)
(15%)
(10%)
(5%)
0%
Cambio Tasa Acumulativa Eventos
Punto FinalCombinado
(45%)
(18%)
(21%)
(10%)
(3%)
DM
P =.67
P =.88
P =.09
P =.07
(22%)
P =.17
(32%)
(40%)
(41%)
P=.004
P=.046
P =.02
P =.26
No DM
IM No Fatal
Muerte ECC
Stroke
2,531 hombres < 74 años con ECC
18. Efectos del Fenofibrato sobre Resultados
Cardiovasculares en Pacientes con Diabetes
Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.
5,9
4,2
1,9
13,9
5,2
3,2
2,2
7,4
5,9
12,5
0
2
4
6
8
10
12
14
IM No Fatal Nonfatal MI Muerte ECC Total ECV Coronario
Tasa de Eventos (%)
11% Reducción
P=.16
24% Reducción
P=.01
11% Reducción
P=.035
21% Reducción
P=.003
Eventos ECC *
(Punto finalPrimario)
IM No fatal
Total Eventos ECV†
(PF Secundario)
Revascularización
Coronaria
Muerte ECC
19% Incremento
P=.22
Placebo
Fenofibrato
* IM No fatal y muerte ECC
† Eventos ECC, stroke, muerte ECV, revascularizaciones
19.
20. Estudio (Droga)
Punto final primario: Cohorte entera (valor p)
Subgrupo Lípidos. Criterios
Punto final primario: Subgrupo
HHS(Gemfibrozilo)
-34 % (0.02)
TG >200 mg/dL LDL-HDL > 5.0
-71.0 %
BIP(Bezafibrato)
-7.3 % (0.34)
TG >200 mg/dL
-39.5 %
FIELD(Fenofibrato)
-11 % (0.16)
TG >204 mg/dL c-HDL <42 mg/dL
-27.0 %
ACCORD(Fenofibrato)
-8 % (0.32)
TG >204 mg/dL c-HDL <34 mg/dL
-31.0 %
Comparación de Estudios con Fibratos
ACCORD study group, NEJM, 14 marzo 2010
21. Estatinas en Pacientes con DiabetesEstudioEstatinaRR (%)
RRR (%)
RRA (%)
Reduccion LDLc4S-DMS40 mg vs Pl85.7 a 43.7
50
42.5
36 % ASPENA10 mg vs Pl
39.5 a 24.5
34
12.7
29 % HPS-DMS40 mg vs Pl43.8 a 36.3
17
7.5
31 % CARE-DMP40 mg vs Pl40.8 a 35.4
13
5.4
27 % TNT-DMA80 mg vs 10
26.3 a 21.6
18
4.7
22 % HPS-DMS40 mg vs Pl17.5 a 11.5
34
6.0
31 % CARDSA10 mg vs Pl11.5 a 7.5
35
4.0
40 % ASPENA10 mg vs Pl9.8 a 7.9
19
1.9
30 % ASCOT (LLA)A10 mg vs Pl11.1 a 10.2
8
0.9
34 %
Adaptado de ADA. Diabetes Care. 2009; 32(suppl 1):S1-S61.
22. Resultados con Fibratos en Morbimortalidad CV
Revisión Sistemática y Meta-análisis
Macroangiopatía:
-10 % accidentes CV totales
-13 % accidentes coronarios totales
-19 % accidentes coronarios no fatales
Microangiopatía:
-14 % progresión albuminuria
-37 % retinopatía
JunM et al. Lancet, 2010; 375: 1875-84
23. La terapia con fibratosno reduce la mortalidad pero
puede reducir los eventos coronarios no fatales en
pacientes con riesgo de enfermedad CV, incluyendo
aquellos con DM 2. El estudio ACCORD mostró que la
combinación de simvastatina a dosis baja y fenofibrato
es bien tolerada, y es potencialmente cardioprotectora
en pacientes con dislipidemia “mixta” aterogénica.
24. CONCLUSIONES
Los pacientescon diabetes tipo2 e insuficienciarenal moderadase beneficiandel fenofibratoa largo plazo,sin excesoen la seguridadrelacionadaa la drogacomparadocon aquellossin o con insuficienciarenal moderada. El tratamientocon fenofibratono deberáestarcontraindicadoen insuficienciarenal moderada, sugiriendoquelasguíasactualespuedenser demasiadorestrictivas.
Diabetes Care 2012;35:218–225
25. Estudios de Fibratos: Efectos sobre
Eventos Cardiacos
Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-1245. | Manninen V et al. Circulation 1992;85:37-45. | BIP
Study Group. Circulation 2000;102:21-27. | Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.
* Análisis post hoc de subgrupo con TG >200 mg/dL y HDL-C <42 mg/dL.
** Análisis post hoc de subgrupo con TG 200 mg/dL y HDL-C <35 mg/dL.
*** Diferencia entre placebo y Rx para punto final primario era estadísticamente significativo (p < 0.05).
0
5
10
15
20
25
30
% Muerte ECC/IM No Fatal
Rx
Placebo
2.7
4.1***
2.7
8.0
13.6
15.0
13.0
22.3
17.3
21.7***
66%
34%
9%
42%
22%
Prevención Primaria Prevención Secundaria
HHS HHS (Post Hoc)* BIP BIP (Post Hoc)** VA-HIT
Muertes 2.2 2.1 10.4 9.9 15.7 17.4
27. 2008 ADADM2
–Es deseable alcanzar una concentración de triglicéridos < 150 mg/dL (1.7 mmol/L) y colesterol HDL > 40 mg/dl (1.0 mmol/L) en varones y > 50 mg/dL (1.3 mmol/L) en mujeres. Sin embargo, el tratamiento con una estatina dirigido a controlar el colesterol LDL sigue siendo la estrategia preferida1.
–El tratamiento combinado con una estatina y un fibrato, o una estatina y niacina, puede ser eficaz en el tratamiento de las tres fracciones lipídicas, pero esta combinación se asocia a un mayor riesgo de elevación de las transaminasas, miositis o rabdomiolisis. El riesgo de rabdomiolisis es mayor con dosis más altas de estatinas y con insuficiencia renal, y parece ser menor cuando las estatinas se combinan con fenofibrato de gemfibrocilo. Varios estudios en curso podrán proporcionar los datos necesarios sobre los efectos del tratamiento combinado en los resultados cardiovasculares1.
NICE 2010DM2
–Prescribir un fibrato (fenofibrato como primera línea) si los TG se mantienen por encima de 4.5 mmol/L (400 mg/dL) a pesar del tratamiento de otras causas2.
–Si el riesgo cardiovascular es alto(como suele serlo en personas con diabetes de tipo 2), valorar la adición de un fibrato al tratamiento con estatinas si las concentraciones de TG se mantienen entre 2.3-4.5 mmol/L (200-400 mg/dL) a pesar del tratamiento con estatinas2.
1 Diabetes Care 2008; 31(Suppl. 1): S12-S54 Diabetes Care 2010:33(suppl 1 ):S11-S61
2 http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=download&0=40754
Las Guías reconocen cada vez más la importancia del tratamiento de la dislipidemia aterogénica
29. Dislipidemia Aterogénica
… así como la necesidad de emplear —frecuentemente— tratamiento combinado para abordar correctamente la corrección del perfil lipídico en su totalidad.
30. Las evidencias clínicas demuestran que la dislipidemia aterogénica es un importante factor de riesgo cardiovascular.
El riesgo atribuible a la dislipidemia aterogénica es independiente, y adicional, al relacionado con el colesterol LDL (c-LDL). La dislipidemia aterogénica se encuentra asociada a una carga de riesgo CV similar a la que se asocia en la hipercolesterolemiaaislada.
La presencia de dislipidemia aterogénica aumenta el riesgo CV incluso con c-LDL normal.
El aumento del riesgo CV en el paciente con dislipidemia aterogénica se encuentra asociado al aumento de triglicéridos.
El aumento del riesgo CV en el paciente con dislipidemia aterogénica se encuentra asociado a la disminución del c-HDL.
Dislipidemia Aterogénica: Acuerdos
31. La dislipidemia aterogénica es una alteración lipoproteíca asociada a un riesgo cardiovascular elevado y caracterizada por la asociación de:
a) colesterol HDL bajo;
b) triglicéridos elevados, y
c) alta proporción de partículas LDL pequeñas y densas.
Decálogo de Recomendaciones Clínicas en Dislipidemia Aterogénica
Clin Invest Arterioscl. 2014;26(1):38---40
Este riesgo cardiovascular está presente incluso en individuos con colesterol LDL « normal».
La dislipidemia aterogénica es un fenotipo lipoproteíco muy frecuente.
El colesterol HDL bajo se considera un predictor independiente de enfermedad cardiovascular.
El papel de los triglicéridos como factor de riesgo es dependiente de la concentración de colesterol HDL.
Se asocia con la obesidad y con la resistencia a la insulina, y es la alteración lipídica característica del síndrome metabólico y de la diabetes tipo 2.
1
3
2
32. Decálogo de Recomendaciones Clínicas en Dislipidemia Aterogénica
Clin Invest Arterioscl. 2014;26(1):38---40
Para diagnosticar la dislipidemia aterogénica sería suficiente medir el colesterol HDL y los triglicéridos.
En presencia de dislipidemia aterogénica, los objetivos primarios de control son el colesterol LDL, el colesterol no HDL y el control global del perfil lipídico.
La cintura hipertrigliceridémicaayuda a identificara los sujetos con dislipidemia aterogénica.
En pacientes con alto riesgo, los objetivos terapéuticos secundarios son: triglicéridos <150 mg/dL y colesterol HDL >40 mg/dL (varón) y >50 mg/dL (mujer).
Hiperinsulinemia
C-LDL pequeñodenso
apoBelevado
Triada metabólica aterogénica
5
4
33. Decálogo de Recomendaciones Clínicas en Dislipidemia Aterogénica
Clin Invest Arterioscl. 2014;26(1):38---40
La periodicidad de control y seguimiento de los pacientes con dislipidemia aterogénica tratados para reducir sus componentes debe ser similar a cuando intentamos controlar el colesterol LDL
Existe una amplia evidencia científica sobre el beneficio de tratar la dislipidemia aterogénica en la prevención de la enfermedad CV.
En un paciente con un colesterol LDL algo elevado, déficit de colesterol HDL y triglicéridos altos el tratamiento de primera elección es una estatina.
Las modificacionesdel estilo de vida, incluyendo la dieta y la actividad física, son una estrategia fundamental. Con frecuencia el tratamiento hipolipemiante combinado.
En este tipo de pacientes en los que no se logra el control global del perfillipídico con una estatina, la asociación de estatina-fibratoes una buena opción terapéutica.
8
7
6
34. Decálogo de Recomendaciones Clínicas en Dislipidemia Aterogénica
Clin Invest Arterioscl. 2014;26(1):38---40
El fenofibrato es el fibrato de elección para su asociación con estatinas.
Los fibratos actúan sobre el colesterol HDL y los triglicéridos, en general son bien tolerados y sus efectos secundarios poco frecuentes.
El ácido nicotínico aumenta el colesterol HDL y disminuye los triglicéridos, pero sus frecuentes efectos secundarios limitan su uso.
El gemfibroziloes el fibratocon mayor potencial de interacciones y su asociación con estatinas se considera contraindicada.
9
10
