Ponencia realizada por Almudena Castro Conde durante el CardioTV titulado 'Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado para reducir el riesgo cardiovascular' y emitido el 5 de septiembre de 2023.

1. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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65%-75%
25%-35%
RCV residual a pesar de que
el valor de
LDL-C esté controlado4
Reducción del riesgo CV con
LDL-C controlado con
estatinas1,4
El riesgo residual se mantiene a pesar del tratamiento estándar1-4
CV, cardiovascular; RCV, riesgo cardiovascular; LDL-C, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.
1. Hong KN, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70(17):2171-2185; 2. Collins R, et al. Lancet. 2016;388(10059):2532-2561; 3. Boekholdt SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64(5):485-494; 4. Ganda OP, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(3):330–343.

2. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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ECVA establecida
Terapia de intensidad elevada con estatinas
Problema
biológico
Biomarcador
fundamental
Riesgo residual debido
al colesterol
LDL-C<100 mg/dl
Riesgo residual debido a la
inflamación
PCRas ≥2 mg/l
Riesgo residual debido a la
trombosis
No existe un biomarcador
simple
Riesgo residual debido a
los TG
TG ≥100 mg/dl
Riesgo residual debido a
la Lp (a)
Lp (a) ≥50 mg/dl
Posible
intervención
Ensayos clínicos
aleatorizados con
evidencias
Reducción dirigida de la
LDL
IMPROVE-IT, FOURIER,
SPIRE, ODYSSEY
Reducción dirigida de la
inflamación
CANTOS, COLCOT,
LoDoCo2,
CLEAR-Synergy
Reducción dirigida de la
trombosis
CHARISMA, PEGASUS
COMPASS, THEMIS,
THEMIS-PCI
Reducción dirigida de
los TG
REDUCE-IT,
PROMINENT
Reducción dirigida de la
Lpa (a)
Previsto
REDUCE-IT
ECVA, enfermedad cardiovascular arteriosclerótica; CV, cardiovascular; CANTOS, Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study; COLCOT, Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial; CLEAR-Synergy, CoLchicine and spironolactonE in patients with ST elevation myocARdial infarction-
Synergy; CHARISMA, Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance; COMPASS, The Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies trial; FOURIER, Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in
Subjects with Elevated Risk; hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein; IMPROVE-IT, The Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International trial; Lp (a), lipoproteína (a); LDL-C, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; DoBaCo2, dosis baja de colchicina; ODYSSEY, Evaluation
of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab; PEGASUS, Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin; PROMINENT, Pemafibrate to Reduce
Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients With Diabetes; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; REDUCE-IT, Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl-intervention trial; TG, triglicérido; SPIRE, The Evaluation of Bococizumab in Reducing the
Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects; THEMIS, A Study Comparing Cardiovascular Effects of Ticagrelor Versus Placebo in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus; THEMIS-PCI, A Study Comparing Cardiovascular Effects of Ticagrelor Versus Placebo in Patients With Type
2 Diabetes Mellitus- Percutaneous Coronary Intervention
Mason RP et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020:40(5):1135-1147.

3. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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¿Quién es el paciente IPE?
• Paciente adulto con diagnóstico de enfermedad arteriosclerótica* y con un riesgo
alto de sufrir eventos cardiovasculares.
*Enfermedad Arteriosclerótica se define como:
- Síndrome coronario agudo (infarto de miocardio o angina inestable) o
- Procedimientos de revascularización coronaria u otras arterias o
- Enfermedad coronaria crónica o
- ACV isquémico o
- Enfermedad arterial periférica.
• Bajo tratamiento optimizado con estatinas
• Valores de c-LDL entre > 40mg/dL y ≤ 100mg/dL
• Valores de TG > 150 mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas +/- otros
hipolipemiantes a dosis máximas toleradas.
NOTA: Estos parámetros coinciden con las características de los pacientes incluidos en el estudio REDUCE-IT, los pacientes indicados en la ficha técnica de AEMPS en
prevención secundaria, pacientes con mayor beneficio según el IPT y con las condiciones de VISADO propuestas por el SNS.

4. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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¿Qué dicen las guías de práctica clínica sobre
Icosapento de Etilo?

5. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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¿Qué dicen las guías de práctica clínica sobre
Icosapento de Etilo?

6. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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¿Qué dicen las guías de práctica clínica sobre Icosapento
de Etilo?

7. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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¿En qué momento utilizaría IPE 4gr (Icosapento de Etilo)?
Síndrome coronario
agudo
Antes del alta
(5to a 7mo día)
Primera visita
cardiológica
(30 días)
Primera
visita a AP
(6 meses)

8. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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¿Qué diferencia a Icosapento de Etilo (VAZKEPA 4gr) de otros ácidos grasos
omega 3 de cadena larga?

9. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
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¿Qué diferencia a Icosapento de Etilo (VAZKEPA 4gr) de otros ácidos grasos
omega3?
47
Distinct roles of EPA (Acido EicosaPentanoico and DHA (ácido Docosahexanoico)
CV : cardiovascular; DHA: docosahexaenoic acid; EPA: eicosapentaenoic acid.
Mason RP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(5)
More stable and extended structure
More conformational changes due to
longer hydrocarbon length
In contrast to DHA, EPA reduces CV risk due to its atheroprotective effect on cell membrane.
EPA incorporated in
phospholipid at
sn -2 position
1 2 2 1
Membrane phospholipid
Free cholesterol
EPA
• Preserves membrane structure and normal distribution of
cholesterol
• Inhibits lipid oxidation and related cholesterol crystal formation
DHA incorporated in
phospholipid at
sn -2 position
2 1 1 2
DHA
• ↑ membrane fluidity
• ↑ lipid domain changes
• ↓ antioxidant activity due to lipid disordering effects
Adapted from Mason RP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2020;40(5):1135 –1147.

10. Lorenzo Fácila Rubio
Icosapento de etilo, el nuevo fármaco financiado
para reducir el riesgo CV
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¿Qué diferencia a Icosapento de Etilo (VAZKEPA 4gr) de otros ácidos grasos omega3?
2) La falta de eficacia para reducir eventos CVs con mezclas EPA+DHA: En el metaanálisis publicado por Kham et all en 2021 se observa claramente
que solo los tratamientos con EPA puro (4 estudios en azul) mostraban beneficios en la prevención de eventos CVs. Los estudios en rojo, también
analizados en el metaanálisis de Aung et all (2018) motivaron que la EMA recomendara en 2019 la no financiación de fármacos con mezclas de EPA y
DHA para la prevención de eventos CVs:
Ref: S.U. Khan et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 100997
Aung et All. JAMA Cardiol. 2018 marzo; 3(3): 14–22
www.ema.europa.eu/en/documents/referral/omega-3-acid-ethyl-esters-annex-ii_es.pdf

11. Lorenzo Fácila Rubio
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JELIS Japan EPA Lipid Intervention Study
Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y abierto con criterio
de valoración del estudio enmascarado (NCT00231738)
Criterios de selección clave para la inclusión
(N = 18.645)
Hombres japoneses de 40-75 años
Mujeres posmenopáusicas japonesas de edad
≤75 años.
Concentración de colesterol total ≥6,5 mmol/l
(c-LDL ≥4,4mmol/l)
Los niveles de colesterol sérico se midieron dos
veces, a intervalos de 2-4 semanas
Período de lavado de 4 semanas (8 semanas de
probucol) en los pacientes en tratamiento con
un fármaco hipolipemiante.
Pacientes a los que ya se había aconsejado
sobre la dieta.
Prevención secundaria
(signos clínicos de CAD
arteriosclerótica)
n = 3.645
Prevención primaria
(sin signos de CAD)
n = 15.000
Seguimiento:
Máximo de
5 años
A
Análisis con criterio
de valoración
enmascarado
Cualquier evento
coronario mayor,
que incluyó la
muerte súbita de
origen cardíaco, IM
mortal y no mortal y
otros eventos no
mortales como la
angina inestable,
CABG, angioplastia y
colocación de stents
Grupo EPA
n = 1.813
Grupo control
n = 1.832
Grupo EPA
n = 7.513
Grupo control
n = 7.487
CABG, revascularización coronaria; CAD, arteriopatía coronaria; ECV, enfermedad cardiovascular; DM, diabetes mellitus; MACE, eventos adversos cardiovasculares mayores; JELIS, Japan EPA lipid intervention study; EAP, enfermedad arterial periférica.
Yokoyama M, et al. Am Heart J. 2003;146(4):613-620

12. Lorenzo Fácila Rubio
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JELIS Resultados Estimaciones de Episodios coronarios
La tasa acumulada de eventos coronarios mayores a 5 años fue de un 2,8% en el grupo EPA y de un 3,5% en los
controles, evidenciando una reducción significativa del riesgo relativo de un 19% en el grupo EPA (P = 0.011).
EPA: ácido eicosapentaenoic; HR, hazard ratio; JELIS: Japan EPA lipid intervention study.
Yokoyama M, et al. Lancet. 2007;369(9567):1090—1098.
3.5%
2.8%
HR: 0.81 (0.69–0.95)
P = 0.011
Eventos
coronarios
mayores
(%)
EPA
0
1
2
3
4
0 1 2 3 4 5
Años
Control
2.0
Eventos
coronarios
mayores
(%)
1.5
1.0
0.5
0
0 1 2 3 4 5
Años
12.0
8.0
4.0
0
0 1 2 3 4 5
Años
HR: 0.82 (0.63–1.06)
P = 0.132
HR:0.81 (0.657–0.998)
P = 0.048
EPA
Control

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Número de pacientes
Incidencia
acumulada
de
eventos
coronarios
mayores
(%)
HR: 0.47
IC 95%: 0.23–0.98
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
0 1 2 3 4 5 Años
Grupo estatinas
grupo EPA +
estatinas
–53%
RRR de los ECM
p = 0.043
Subanálisis del estudio JELIS: la terapia con EPA + estatinas redujo los eventos coronarios
mayores un 53% en los pacientes con TG >150 mg/dl y c-HDL <40 mg/dl*
475 444 432 414 400 392
482 455 443 427 413 403
Control
EPA
*No hay ningún indicio de la existencia de una diferencia en el efecto del tratamiento entre los niveles de TG ≥151 mg/dl (HR, 0.84; IC 95%, 0.68–1.04) y los niveles de TG <151 mg/dl (HR, 0.79; IC 95%, 0.61–1.02) si no se considera el HDL-C (Interacción P=0.75).
EPA, ácido eicosapentaenoico; HR, hazard ratio; JELIS, Japan EPA Lipid Intervention Study; MCE, eventos coronarios mayores; RRR, reducción del riesgo relativo; Rx, prescripción médica
Saito Y et al. Atherosclerosis. 2008;200(1):135-140.

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El estudio RESPECT-EPA se llevó a cabo para evaluar el efecto pronóstico del EPA altamente purificado
sobre los eventos CV al ser utilizado con la terapia actual de estatinas en pacientes japoneses con AC
crónica y un cociente EPA/AA <0,4.
Criterios de selección Criterios de valoración del estudio
aPeríodo de inclusión: 4 años a partir del 1 de noviembre de 2013. bEPA/AA, cociente ácido eicosapentaenoico/ácido araquidónico . cPeríodo de seguimiento: 4 años a partir de la finalización del período de inclusión.
AA, ácido araquidónico; AC; arteriopatía coronaria; CV, cardiovascular; RESPECT-EPA, Randomized trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy - Statin and Eicosapentaenoic Acid.
Daida H, et al. Presented at: American Heart Association 2022 Scientific Session on Late-Breaking Clinical Trial. November 6, 2022.
Consentimiento
para la inclusión
en el estudioa
EPA/AAb <0,4
EPA/AA ≥0,4
EPA altamente purificado
(IPE 1,8 g/d)
+ estatina estándar
estatina estándar
Medición del
cociente
EPA/AA
Inclusión en el estudio y aleatorización Período de seguimientoc
: Ensayo clínico abierto, aleatorizado y controlado
: Estudio observacional de biomarcadores
No aleatorizados (estatina estándar)
Aleatorización
Randomised trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy
of Combination Therapy - Statin and Eicosapentaenoic Acid

15. Lorenzo Fácila Rubio
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Años desde la aleatorización
Cumulative
incidence
(%)
30
20
10
0
Control
0 2 4 6 8
EPA
purificado
14.9%
10.9%
8.8%
8.6%
4.7%
4.7%
Número en riesgo
Control
EPA purificado
1235 1087 909 382
1225 982 793 352
Cumulative
incidence
(%)
Años desde la aleatorización
30
20
10
0
Control
0 2 4 6 8
EPA
purificado
11.3%
8.0%
7.6%
6.6%
3.9%
3.9%
Número en riesgo
Control
EPA purificado
1235 1093 913 387
1225 988 801 355
Criterios de valoración principal y secundario
Criterio de valoración principala Criterio de valoración secundariob
aCriterio compuesto formado por muerte cardiovascular CV, IM no mortal, AVC isquémico no mortal, angina inestable, revascularización coronaria. bMuerte súbita cardíaca, IM, AI, revascularización coronaria.
HR, hazard ratio; IM, infarto de miocardio; RESPECT-EPA, Randomized trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy - Statin and Eicosapentaenoic Acid; AI, angina inestable.
Daida H, et al. Presented at: American Heart Association 2022 Scientific Session on Late-Breaking Clinical Trial. November 6, 2022.
HR (Cox): 0.785 (IC 95%: 0.616–1.001)
Valor de p para la prueba de log-rank estratificada = 0.0547
HR (Cox): 0.734 (IC 95%: 0.554–0.973)
Valor de p para la prueba de log-rank
estratificada = 0.0306
bMuerte súbita cardíaca, IM, AI, revascularización coronaria
aCriterio compuesto formado por muerte cardiovascular CV, IM no
mortal, AVC isquémico no mortal, angina inestable, revascularización
coronaria

16. Lorenzo Fácila Rubio
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Criterio de valoración
principal (MACE), %
2.8 vs. 3.5
(P = 0.011)
17.2 vs. 22
(P <0.001)
10.9 vs. 14.9
(P = 0.055)
Los tres ensayos clínicos han demostrado la reducción del riesgo CV con EPA
purificado
AA, ácido araquidónico; AC, arteriopatía coronaria; CV, cardiovascular; MACE, eventos adversos cardiovasculares mayores; RESPECT-EPA, Randomized trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy - Statin and Eicosapentaenoic Acid.
1. Yokoyama M, et al. Lancet. 2007;369:1090-1098; 2. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22; 3. Nishizaki Y, et al. Am Heart J. 2022;257:1-8; 4. Daida H, et al. Presented at: American Heart Association 2022 Scientific Session on Late-Breaking Clinical Trial.
November 6, 2022.
Ensayo clínico
Fármaco del
estudio
Dosis, g/d Criterios de selección
JELIS1
EPA purificado +
estatina vs.
estatina sola
1,8 • Colesterol total ≥6,5 mmol (~ 251 mg/dl)
REDUCE-IT2 EPA purificado
vs. placebo
4
• TG ≥150 mg/dl y <500 mg/dl
• LDL-C >40 mg/dl y ≤100 mg/dl
RESPECT-EPA3,4
EPA purificado +
estatina vs.
estatina sola
1,8
• AC con tratamiento de estatinas >1 mes
• Cociente EPA/AA sérico bajo

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Fabricación de VAZKEPA®
Purificación:
Eliminación de
impurezas y DHA
Concentración y
esterificación:
≥ 96% EPA
esterificado
Vacío en
Nitrógeno:
Impide Oxidación de EPA
esterificado
120 Capsulas de
VAZKEPA® :
≥EPA 96%
SIN DHA envasada
bajo nitrógeno
Tiempo de fabricación de VAZKEPA ® : de 6 a 8 MESES (≈Biológico)
7
Dosis diaria de VAZKEPA® :
4 capsulas
(0,998gr EPA puro x 4)
3,992gr

18. Lorenzo Fácila Rubio
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EPA 18%
DHA
12%
Suplementos
omega3 en
herbolarios
EPA 46%
DHA
38%
EPA ≥96%
70% other materials
• Fatty acids
• Trans isomers
• Saturated fats
Omega3 en
Farmacias