Este documento describe varios oncogenes y sus roles en el cáncer de mama. Explica factores de riesgo como la exposición a radiación y predisposición familiar. Describe alteraciones genéticas como la sobreexpresión del oncogen HER2/neu y la pérdida de genes supresores como p53. También analiza oncogenes codificantes para receptores de factores de crecimiento como HER2/neu, y oncogenes nucleares como factores de transcripción como myc.

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA
INMUNOLOGÍA “B”
NOMBRES: ANA CRISTINA MACÍAS VITERI
DOCENTE: DR. JORGE CAÑARTE ALCÍVAR
PERIODO: OCTUBRE 2017 – MARZO 2018

2. ONCOGENES Y SU PAPEL EN EL CÁNCER DE MAMA
Autor: Ana Cristina Macías Viteri
Tutor: Dr. Jorge Cañarte Alcívar
Escuela de Medicina. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Portoviejo, Ecuador.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama, es el más frecuente en
las mujeres y la segunda causa de muerte
por cáncer luego del de pulmón. Es
responsable de alrededor el 18% de todos
los cánceres de la mujer.
En España la tasa de aparición de cáncer de
mama estaría alrededor de 36 nuevos casos
por cada 100.000 habitantes y año y por
tanto significaría que cada año se pueden
diagnosticar alrededor de 16.000 nuevos
casos.
En Estados Unidos y en diversos países de
Europa, la tasa de mortalidad se ha
mantenido constante o con una ligera
disminución, lo cual refleja la importancia
de la detección precoz y de los avances en
los métodos terapéuticos. (1)
Durante la última década se han acumulado
evidencias, confirmando que el desarrollo
de una neoplasia es el resultado de
mutaciones genéticas sucesivas, lo cual se
ha convertido en un dogma central de la
biología tumoral. Estos cambios generan
alteraciones del comportamiento celular,
como inmortalización, pérdida de la
inhibición por contacto, desdiferenciación,
inhibición de la apoptosis, etc. A nivel
tisular, el foco de células tumorales evita el
proceso de vigilancia inmunológica y las
limitaciones al crecimiento impuestas por
las células vecinas normales, además de
favorecer la angiogénesis. (1)
Para el cáncer de mama, algunos de los
genes involucrados en estos cambios están
siendo identificados y localizados a nivel
subcromosómico. (2)
El descubrimiento de los oncogenes supuso
un avance espectacular en el conocimiento
del cáncer. En la actualidad se han descrito
más de 40 oncogenes y más de 6 genes
supresores en tumores humanos, cuya
delección o mutación pueden ser de gran
importancia en el desarrollo tumoral. Uno
de estos genes es el HER2/neu. La proteína
codificada por el gen HER2/neu se
encuentra sobreexpresada en un 25%-30%
de los cánceres de mama; así, el HER2/neu
es el oncogén de más alta incidencia en esta
enfermedad. (2)(3)
DESARROLLO
Factores de riesgo
Entre los factores de riesgo, la exposición
reiterada a las radiaciones ionizantes de los
epitelios mamarios inmaduros para estudios
diagnósticos o tratamientos con rayos X,

3. (escoliosis, 815mujeres jóvenes con
tuberculosis, o con enfermedad de Hodgkin,
etc.), aumenta la probabilidad desarrollar
un carcinoma mamario en los 10 a 20 años
posteriores. Esto fue confirmado en los
siguientes casos: sobrevivientes a las
bombas atómicas, luego de repetidas
fluoroscopias de tórax, luego de
irradiaciones por mastitis post parto, en
algunos casos, en la mama opuesta a la que
presenta el tumor luego de irradiaciones
terapéuticas, en mujeres que trabajan
regularmente en compañías aéreas
realizando vuelos intercontinentales. (5)
La posibilidad de desarrollar un cáncer de
mama se incrementa cuando existe una
predisposición familiar a desarrollar esta
neoplasia. El riesgo en la hija aumenta 2 a 3
veces o más cuando en la madre aparece
durante la premenopausia. Si en la madre la
neoplasia es bilateral el riesgo es 5 veces
mayor y 9 a 10 veces si además aparece
antes de la menopausia. Para mujeres cuya
hermana y madre desarrollaron un
carcinoma mamario, el riesgo aumenta de
10 a 14 veces principalmente si en alguna
de ellas apareció tempranamente. Aunque
algunos autores no coinciden totalmente
con estos resultados, en general se
demostró que la aparición del tumor en las
hijas se produce a una edad más temprana
que en la madre. (5)
Alteraciones genéticas en el cáncer
En tumores de mama se han identificado
una serie de alteraciones cromosómicas que
involucran defecciones en los cromosomas
3p, 11 p, 13q y 17p y también pérdida de
heterozigozidad en los cromosomas 1 p, 1 q,
17q y 18q. Algunas de estas alteraciones
ocasionan la pérdida de los denominados
genes supresores, como el gen del
retinoblastoma o el gen p53. Las
alteraciones cromosómicas en el cáncer
pueden también estar asociadas con la
sobreexpresión de determinados productos
génicos. Entre ellos destacan por su
incidencia los factores de crecimiento y sus
receptores y los que constituyen el grupo de
factores de transcripción. Así se han
estudiado fundamentalmente los
oncogenes erb-8 (análogo del receptor para
EGF o epidermnal growth factor), neu/erb-
82/HER-2 (de la familia del receptor para
EGF y de ligando desconocido) y la familia
de genes myc. El mecanismo de activación
del potencial oncogénico de estos genes se
relaciona generalmente con una
translocación cromosómica que genera un
aumento de su expresión o la pérdida de su
regulación. Se ha intentado relacionar el
cáncer de mama con la sobreexpresión de
determinados protooncógenes tales como
e-ras, neu/erb-82/HER-2,
fundamentalmente, y en menor medida, c-
src, c-raf-1, e-tos o e-jun. (6)
Activación de protooncogenes y pérdidade
genes supresores
Existen varios mecanismos de activación del
potencial oncogénico de los
protooncógenes o genes normales y su
conversión en genes malignos. Mutaciones
puntuales que alteran la función del
producto o la sobreexpresión del gen
normal generalmente están asociadas con
una ganancia de función, quedando
activado de forma constitutiva. Es el caso de
los denominados oncogenes. Por el

4. contrario, defecciones e incluso mutaciones
puntuales inactivantes que conllevan a la
pérdida de función constituyen el rasgo
característico de los denominados genes
supresores. Como ejemplos más
representativos del grupo de oncogenes se
pueden citar los genes ras para el caso de
mutaciones activadoras y de genes de la
familia erb-8 como exponentes de la
activación por sobreexpresión del producto
normal. Como ejemplo característico del
grupo de genes supresores destacan el gen
del retinoblastoma (Rb) y el gen p53,
responsables de la regulación negativa de la
proliferación celular y cuya desaparición
conlleva el crecimiento incontrolado. (7)
Oncogenes codificantes para receptores de
factores de crecimiento
Los receptores de hormonas en general y
factores de crecimiento en particular juegan
un papel importantísimo en la transmisión
de información al interior celular.
Reconocen las señales codificadas en estos
factores y gracias a su estructura
transmembranal la decodifican al interior
celular en forma de señales amplificadas
que a su vez se convierten en forma de
segundos mensajeros (calcio, diacilglicerol,
cAMP, etcétera). El destino final de la señal,
regulación de un determinado proceso
enzimático o la variación de los niveles de
transcripción génica, marcan el
comportamiento de la célula que contienen
estos receptores. Los más importantes
desde el punto de vista de su posible
participación en los procesos malignos son
aquellos que presentan una estructura
semejante a oncogenes ya identificados, y
muy especialmente aquellos que se han
podido identificar sus ligandos naturales. (8)
El mecanismo de participación en el proceso
de transformación maligna de receptores
involucrados en la regulación de la
proliferación celular consiste en una
expresión inapropiada por sus niveles,
superiores a los de células normales (sobre
expresión), a la presencia errónea en células
en las que no debería expresarse (expresión
ectópica) o mutaciones activadoras que les
hacen independientes del ligando que los
activa de forma natural. Este es el caso del
receptor para el factor de crecimiento
epitelial (EGF-R), cuyo análogo erb-8
constituye su versión oncogénica, el del
factor estimulante de colonias en
macrófagos-granulocitos (CSF-1-R) con su
variante oncogénica fms, el receptor del
factor de crecimiento de hepatocitos (HGF-
R), junto con su análogo oncogénico met, y
el receptor para el factor hematopoyético
SL (SLF-R), con su versión oncogénica kit.
Otros oncogenes con homología con los
anteriormente descritos, tales como
neu/erb-82/HER-2, sea, ros, flg, erb-83 o
bek, etc., cuyos ligandos no han sido
descritos todavía, son también objeto de
estudio en relación a su posible cooperación
en la formación de tumores humanos. En el
cáncer de mama el oncogén mejor
estudiado corresponde al gen neu/erb-
82/HER-2. En cáncer de mama hay
numerosos estudios que enfatizan la
frecuencia de sobreexpresión de neu en
dichos tumores, correlacionándose con el
pronóstico especialmente en tumores con
ganglios positivos. Se ha visto amplificación
en un 20-40% de los cánceres de mama

5. invasivos y en más del 50% de los
adenocarcinomas in situ. Se detecta
principalmente en tumores de grado
nuclear 3. Asimismo se ha correlacionado el
nivel sérico con la presencia de metástasis.
(7)(8)
Oncogenes nucleares: factores de
transcripción
El grupo de oncogenes nucleares se
caracteriza por constituir auténticos
factores de transcripción. Su papel consiste
en regular la expresión de una batería de
genes involucrados directamente en la
regulación de la proliferación o
diferenciación celular. Algunos de ellos
fueron descubiertos como tales factores de
transcripción antes de intuir su posible
función en la transformación celular, como
el factor AP-1, mientras que otros se han
descubierto por su homología con
oncogenes nucleares previamente descritos.
Entre los más estudiados se encuentran la
familia myc (c-myc, L-myc y N-myc), los
componentes del factor AP-1 (tos y jun) y el
receptor de hormonas tiroideas erb-A. El
mecanismo fundamental de activación de su
potencial oncogénico es su expresión
incontrolada, llevando a una expresión de
los genes que regulan de forma constitutiva
(caso de fos y jun) o a su activación
constitutiva mediante la pérdida de su
respuesta a la hormona (caso del gen erb-
A). En tumores de mama se ha descrito
amplificación del c-myc en más del 30% de
los cánceres y se correlaciona con mayor
actividad proliferativa tumoral. 8 Otros
oncogenes, como la ciclina D/PRAD1, se
están empezando a estudiar. ONCOGENES
ras La familia de genes ras codifica para
proteínas de 21 kDa (p21-ras) con capacidad
de unir e hidrolizar guanosina trifosfato
(GTP). Existen 3 genes distintos,
denominados Harvey, Kirsten y N-ras, con
cerca del 90% de identidad en sus
secuencias a nivel de proteínas. Las
mutaciones activantes en genes ras afectan
el equilibrio hacia la unión permanente de
p21-ras con GTP, manteniéndose bloqueada
en su conformación activa. (9)
Genes supresores
Los denominados genes supresores
pertenecen a un grupo de genes cuyos
productos están involucrados de forma
diversa en la regulación negativa de la
proliferación celular. Se han descrito como
genes supresores análogos a moléculas de
adhesión celular, como es el caso del gen
deleccionado en cáncer de colon, DCC,
genes codificantes para proteínas con
actividad GTPasa sobre proteínas ras, como
es el gen de la neurofibromatosis, NF-1, y
factores de transcripción como p53, RB y
erb-B. También se ha visto una estrecha
relación funcional de estos genes
supresores con factores de crecimiento,
como es el TGFB. El descubrimiento de
genes supresores ha estado ligado
fundamentalmente al desarrollo de la
tecnología de mapeo cromosómico de
delecciones asociadas a neoplasias
familiares. Aunque su mecanismo de acción
todavía no se comprende en profundidad,
en todos los casos se requiere la pérdida de
la función en ambos alelas para la aparición
de la enfermedad. El gen supresor p53 es la
alteración oncogénica más frecuente
detectada en tumores humanos. El
porcentaje de mutaciones de p53 y/o

6. acumulación de proteínainactiva» oscila
entre el46 y el 22% según las series. Se
detecta mutaciones del p53 hasta en el 16%
de los adenocarcinomas in situ de mama,
indicando por tanto que puede ser una
alteración oncogénica precoz en el
desarrollo del cáncer de mama. En tumores
familiares» su incidencia llega hasta el 50%.
16 Su positividad se correlaciona con
tumores de alto grado y atipia celular. (10)
Alteraciones moleculares en el cáncer de
mama in situ
El carcinoma ductal in situ de mama tiene
una incidencia del 5% y alrededor del 25%
evolucionan a carcinoma invasor.
Histológicamente se pueden distinguir
varios tipos y desde el punto de vista
biológico y pronóstico se distinguen 2
variantes: el carcinoma in situ tipo
comedocarcinoma y el no-comedo. El
comedocarcinoma tiene mayor agresividad
morfológica, atipia y pleomorfismo celular y
peor pronóstico. Los carcinomas in situ tipo
no-comedo son positivos para receptores
estrogénicos en > 60% de los casos y en
menor medida a los de progesterona. Por el
contrario en los tipos comedo son
generalmente negativos para los RE.
Positividad para el c-erb-2 a nivel de la
membrana celular, se asocia al
pteomorfismo celular y por tanto al tipo
comedocarcinoma. En los carcinomas
lobulillares in situ, por el contrario, no suele
haber positividad de membrana y sí
citoplásmica. Positividad para la proteína
p53 también se asocia con el tipo
comedocarcinoma y se relaciona con el
grado de necrosis y la ausencia de
receptores estrogénicos. (11)(12)
CONCLUSIÓN:
El cáncer de mama es el más frecuente en el
caso de las mujeres, causando una gran tasa
de mortalidad siendo el responsable del
18% de los cánceres en las mujeres. La
acumulación de varias alteraciones
oncogénicas es fundamental para el
desarrollo de un tumor maligno. Se conocen
ya más de 50 oncógenes y genes supresores
cuya activación e inactivación,
respectivamente, pueden estar involucrados
en patología tumoral humana. En el cáncer
de mama es importante el estudio de
oncógenes como el neu/erb-82, bcl2, de las
mutaciones del gen supresor p53, el análisis
de la actividad proliferativa de los tumores,
de receptores estrogénicos, de
progesterona y otros factores que pueden
tener correlación pronostica.
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