Genes mutados que contribuyen a la proliferacion de cancer

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE MEDICINA
SALUD E INFECCION INMUNOLOGIA, VIROLOGIA, MICOLOGIA
CUARTO “B”
PROYECTO
TEMA:
“Oncogenes”
FECHA:
30 de mayo de 2018
AUTOR:
MERA LOOR DARWIN ALEXANDER
DOCENTE:
Dr. Jorge Cañarte
PRIMER PERIODO 2018
PORTOVIEJO - ECUADO

2. ONCOGENES: Genes
mutados que contribuyen a
la formación de cáncer
Introducción
Antes de comenzar con este tema
debemos saber algo sobre este. Los
proto-oncogenes son genes que
promueven el crecimiento y división
celular, el Instituto Nacional del Cáncer
de Estados Unidos (1) Lo define como
“Gen que participa en el crecimiento
normal de las células. Las mutaciones
(cambios) en un protooncogén pueden
hacer que este se convierta en un
oncogén, que puede hacer que se formen
células cancerosas”.
Diferentes tipos de cáncer tienden a
depender en un número límite de
mutaciones en oncogenes 'impulsores'.
Estas mutaciones son los cambios más
importantes que hacen que el cáncer
progrese. Todos los cánceres tienen
muchos cambios adicionales,
mutaciones llamadas 'pasajeras',
que pueden contribuir a cáncer, pero no
son los genes principales.
Algunos oncogenes que han sido
asociados con numerosos tipos de
cáncer, alguno de estos oncogenes serán
descritos más adelante.
Oncogenes retrovirus
Los retrovirus son la fuente original de
los oncogenes. El descubrimiento y la
caracterización de estos genes fueron
posibles gracias a la introducción de
técnicas moleculares y biológicas
celulares cuantitativas para el estudio de
los virus tumorales. Las principales
características de todos los oncogenes
retrovirales se identificaron por primera
vez en src, el oncogén del virus del
sarcoma de Rous. Estos incluyen la no
Participación en la replicación viral, la
codificación de una sola proteína y el
origen celular.
La mayoría de los oncogenes que
desempeñan papeles predominantes en
el cáncer humano se reconocieron por
primera vez en los retrovirus. Esto
incluye el receptor del factor de
crecimiento epidérmico tirosina quinasa
receptor (EGFR), la pequeña GTPasa
Ras, el lípido quinasa PI3K y el
regulador transcripcional Myc. El
descubrimiento de los oncogenes
retrovirales durante las últimas cuatro
décadas ha puesto en marcha una era de
progreso que culminó en nuestra visión
actual del cáncer como una enfermedad
genética. (2)
HER-2/Neu
El gen Her-2 neu también se conoce
como nombres EGFR2 y erbB2 que se
encuentra en el brazo largo del
cromosoma 17, este es el factor de
crecimiento epidérmico humano y
codifica la proteína HER2. Her-2 es un
oncogén, que se conoce como marcador
molecular y se usa comúnmente en el
estudio del cáncer de mama. Este
oncogén se sobreexpresa y amplifica en
20-30% de los casos de cánceres de
mama invasivos y codifica una proteína
de 185 kDa que es un receptor
citoplasmático transmembrana y un
miembro de la familia del receptor
tirosina cinasa. Para la determinación de
la expresión de la proteína HER2 / neu,
la inmunohistoquímica (IHC) es un
método de uso exclusivo y casi una parte
estándar de los informes de patología en
el cáncer de mama invasivo. (3)

3. Los pacientes con cáncer de mama
precoz pueden tener tumores HER2
positivos o negativos.
Los cánceres HER2-positivos tienden a
ser más agresivos. Saber si un cáncer
tiene niveles altos de la proteína HER2
influye en la elección del tratamiento.
Trastuzumab (nombre de marca
Herceptin) es un medicamento
específicamente disponible para estos
pacientes. El objetivo del tratamiento del
cáncer es eliminar micrometástasis en
una etapa temprana para que más
mujeres sobrevivan sin recurrencia de la
enfermedad. (4)
Myc
La familia de protooncogén MYC (c-
Myc, N-Myc y L-Myc) se relaciona con
el origen de diversas neoplasias en seres
humanos. La proteína myc actúa como
un factor de transcripción y controla la
expresión de varios genes. Se han
encontrado mutaciones en el gen myc en
distintos tipos de cáncer,
incluyendo linfoma de Burkitt leucemia
de células B y cáncer pulmonar. La
familia myc de oncogenes se puede
activar con una reorganización de
genes o amplificación.
Las reorganizaciones de genes
involucran la ruptura y la reunión de
cromosomas. El gen más ampliamente
estudiado de esta familia es c-Myc, que
se expresa en las células con mayor tasa
de proliferación. C-Myc se encuentra
alterado en un gran número de tumores
sólidos, leucemias y linfomas.
La amplificación de c-Myc es una
alteración común en los cánceres de
mama, pulmón, ovario y próstata, así
como en leucemias y linfomas, mientras
que la pérdida de su regulación es común
en el cáncer de colon, en tumores
ginecológicos y melanoma. (5)
Aunque c-Myc puede desempeñar un
papel oncogénico primario en tumores
tales como el linfoma de Burkitt en el
que se transloca bajo las regiones
promotoras de los genes de
inmunoglobulina de cadena pesada o
ligera, es más comúnmente un gen de
"respuesta temprana" corriente abajo,
que responde a la activación de muchas
vías de señalización diversas. No está
claro si la sobreexpresión de c-Myc es
principalmente responsable de los
cambios metabólicos inducidos por la
transformación, o si su sobreexpresión
común puede ser el resultado de los
complejos cambios metabólicos que
ocurren cuando las células se vuelven
malignas. (6)
En las células normales, la expresión de
MYC está estrechamente regulada por
señales mitogénicas y de desarrollo. La
desregulación del oncogén MYC se
observa en más de la mitad de los
cánceres humanos como consecuencia
de la amplificación génica, la
sobreexpresión, la translocación
cromosómica y / o la estabilización de
proteínas.
Los tumores cerebrales son el segundo
grupo más común de cánceres infantiles,
que representan alrededor del 20% -25%
de todos los tumores pediátricos. La
expresión desregulada de la familia
MYC de factores de transcripción,
particularmente lo genes c-MYC y
MYCN, se ha encontrado en muchos de
estos neoplasmas, y sus niveles de
expresión a menudo se correlacionan con
un mal pronóstico.
El c-MYC / MYCN elevado inicia e
impulsa la tumorigénesis en muchos
sistemas modelo in vivo de tumores
cerebrales pediátricos.
En las células normales, la expresión de
MYC está estrechamente regulada por
señales mitogénicas y de desarrollo. La
desregulación del oncogén MYC se
observa en más de la mitad de los

4. cánceres humanos como consecuencia
de la amplificación génica, la
sobreexpresión, la translocación
cromosómica y / o la estabilización de
proteínas. (7)
ErbB
Este es el oncogeno de los retrovirus de
las aves que inducen una forma aguda de
leucemia eritroide llamada
eritroblastosis. Este contiene dos
oncogenes derivados de células, erbA,
un receptor hormonalque sirve para
inducción del crecimiento oncogénico es
auxiliar pero no prescindible, mientras
que el erbB es tanto necesario como
suficiente, ya que un aislado separado
del virus de la eritroblatosis cepa H, solo
porta el erbB.
La familia de tirosina quinasas del
receptor ErbB consiste en cuatro
receptores de superficie celular: ErbB1 /
EGFR / HER1, ErbB2 / HER2, ErbB3 /
HER3 y ErbB4 / HER4. Los receptores
ErbB son tirosina quinasas receptoras
típicas de la membrana celular que se
activan después de la unión del ligando y
la dimerización del receptor. Los
ligandos pueden mostrar especificidad
de receptor (es decir, EGF, TGF-α, AR y
Epigen se unen a EGFR) o unirse a uno
o más receptores
relacionados; neuregulins 1-4 se une a
ErbB3 y ErbB4, mientras que HB-EGF,
epiregulin y β-cellulin activan EGFR y
ErbB4.ErbB2 carece de un ligando
conocido, pero estudios estructurales
recientes sugieren que su estructura se
asemeja a un estado activado por ligando
y favorece la dimerización. (8)
La activación aberrante de la familia de
receptores ErbB está implicada en
muchos cánceres humanos y ya es el
objetivo de varias terapias contra el
cáncer. El uso de mAbs específicos para
el dominio extracelular de los receptores
ErbB fue la primera implementación de
la terapia dirigida racional.
Una característica crítica de los
receptores ErbB (excepto ErbB3) es la
actividad quinasa inducible que trans-
fosforila residuos de tirosina en el
dominio C terminal y conduce a la
activación de vías de señalización aguas
abajo. La sobreexpresión del receptor en
las células tumorales también mejora
enormemente la actividad de la cinasa,
incluso en ausencia de ligando. (9)
BCL2
Es una proteína que ayuda a controlar la
supervivencia o destrucción de una
célula al impedir un tipo de muerte
celular que se llama apoptosis. El gen
para la BCL2 se encuentra en el
cromosoma 18, y en muchas leucemias y
linfomas de células B se observa la
transferencia del gen BCL2 a un
cromosoma diferente. Esto hace que se
elaboren cantidades tan grandes de la
BCL2 que podría impedir la muerte de
las células cancerosas. También se llama
proteína 2 de la leucemia/linfoma de
células B. (10)
La apoptosis deteriorada es crítica en el
desarrollo del cáncer y una barrera
importante para el tratamiento
efectivo. En respuesta a diversas señales
de daño intracelular, incluidas las
provocadas por la terapia del cáncer, la
decisión de la célula de experimentar
apoptosis está determinada por las
interacciones entre las tres facciones de
la familia de proteínas Bcl-2. Las
señales de daño son transducidas por las
diversas proteínas 'solo BH3', que se
distinguen por el dominio BH3 usado
para atraer a sus parientes pro-
supervivencia: Bcl-2, Bcl-x L, Bcl-w,
Mcl-1 y A1. Esta interacción ablaciona
la función pro-supervivencia y permite
la activación de Bax y Bak, que
comprometen a la célula a la apoptosis
al permeabilizar la membrana externa
de la mitocondria. (11)

5. La desregulación de los miembros de la
familia Bcl2 es una característica
frecuente de las enfermedades malignas
humanas y la causa de la resistencia a la
terapia. Varios estudios han arrojado
recientemente luz sobre el papel de los
miembros pro y anti apoptóticos de la
familia Bcl2 en la patogénesis tumoral y
en la mediación de los efectos de los
agentes anticancerígenos de primera
línea tanto clásicos como noveles,
permitiendo el desarrollo de más
eficiente y más regímenes de tratamiento
específicamente dirigidos. Lo más
emocionante es que el progreso reciente
en nuestra comprensión de cómo las
proteínas tipo Bcl2 mantienen o
perturban la integridad mitocondrial
finalmente ha permitido el desarrollo de
terapias anticancerígenas basadas en
diseños racionales que se dirigen
directamente a eventos regulados por
Bcl2 a nivel de mitocondrias
El papel de Bcl2 en el cáncer se
identificó por primera vez hace más de
20 años en el linfoma folicular, donde
participa en la translocación
cromosómica t , colocando Bcl2 bajo el
control del promotor de la cadena pesada
de la inmunoglobulina, lo que provoca su
desregulación nivel de expresión.
La sobreexpresión de Bcl2 así como de
otros miembros de la familia Bcl2
favorables a la supervivencia es común
en muchos tipos de cáncer humano y con
frecuencia se ha correlacionado con una
menor susceptibilidad a los agentes
quimioterapéuticos y al aumento de la
resistencia a la radiación. Algo
contradictorio a primera vista, en
algunos tumores malignos como el
cáncer de mama y el carcinoma gástrico,
los altos niveles de Bcl2 en cambio se
han asociado repetidamente con un
fenotipo menos maligno y un pronóstico
más favorable. (12)
Linfoma de Burkitt
El linfoma de Burkitt es un linfoma de
células pequeñas no hendidas. Puede
presentarse en la infancia como una masa
mandibular u ovárica de crecimiento
rápido. Con mayor frecuencia, aparece
como una enfermedad abdominal
voluminosa, que se origina a menudo en
la región de la válvula ileocecal. En los
adultos puede ser voluminosa y
generalizada, frecuentemente con
afectación masiva del hígado, el bazo y
la médula ósea. La afectación cerebral y
del líquido cefaloraquídeo (LCR) se
observa a menudo en el momento del
diagnóstico, o en el caso de linfomas
recidivantes. (13)
El linfoma de Burkitt es una forma
agresiva del linfoma no-hodgkin que
involucra a las células B. Este ocurre
como resultado de una translocación
cromosomal involucrando al gen Myc.
La translocación altera la expresión del
Myc llevando a un crecimiento
y proliferación celular anormal.
Los reordenamientos MYC son más
fácilmente detectables por técnicas
distintas al cariotipo de rutina, como la
hibridación in situ fluorescente (FISH) o
la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR). Los puntos de ruptura dentro de
los genes MYC e IgH varían
dependiendo del subtipo BL, lo que
apoya las diferencias en la patogénesis
con respecto a la transformación
neoplásica de las células B en diferentes
etapas de maduración. En el tipo
esporádico de BL, el punto de ruptura
en MYC ocurre entre los exones 1 y 2, y
el punto de ruptura para IgH ocurre en la
región de cambio (Sμ), mientras que en
BL endémico, el punto de ruptura está
aguas arriba de MYC y dentro o cerca la
región de unión IgH. La transposición
de MYC en BL normalmente ocurre en
un fondo de cariotipo relativamente
simple en ausencia de reordenamientos

6. de BCL2 o BCL6. En estos casos, la
reordenación MYC parece ser un evento
temprano en la linfomagénesis, lo que
lleva a estados perpetuamente
proliferativos debido a los efectos sobre
la progresión del ciclo celular, la
diferenciación celular, la apoptosis y la
adhesión celular (14)
La OMS describe tres variantes clínicas
para el linfoma de Burkitt: endémico,
esporádico y asociado a
inmunodeficiencia.
En su versión africana (o endémica), el
linfoma de Burkitt usualmente comienza
como un tumor en la mandíbula o en
otros huesos faciales. A menudo, este
tipo está relacionado con la infección por
el virus de Epstein-Barr (EBV, el cual
también causa mononucleosis
infecciosa, o “mono”). En los Estados
Unidos, este tipo de linfoma de Burkitt
es poco común.
El linfoma de Burkitt crece muy
rápidamente, por lo que se necesita
tratamiento inmediato. No obstante, más
de la mitad de los pacientes pueden ser
curados con quimioterapia intensiva.
(15)
Conclusión
Los proto-oncogenes son genes que
promueven el crecimiento, pero estos
han tenido una transformación o mejor
dicho una mutación donde pasan a ser
llamados oncogenes. Estos oncogenes
pueden fomentar el crecimiento del
cáncer.
Entre estos oncogenes encontramos los
Her-2 que es un oncogén, que se conoce
como marcador molecular y se usa
comúnmente en el estudio del cáncer de
mama.
También encontramos la proteína Myc
este actúa como un factor de
transcripción y controla la expresión de
varios genes. Se han encontrado
mutaciones en el gen myc en distintos
tipos de cáncer, incluyendo linfoma de
Burkitt leucemia de células B y cáncer
pulmonar.
Los descubrimientos sobre los
oncogenes en cómo funcionan estos ha
ayudado a poder crear tratamientos para
el cáncer y se siguen investigando para
poder tener un mejor tratamiento para
estos.

7. Referencias
1. Instituto Nacional del Cancer. [Online]. Available from:
https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/protooncogen.
2. Vogt PK. PMC. [Online].; 2012. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3428493/.
3. scielo. [Online]. Available from:
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-
89132017000100317&lang=es.
4. Sons JW&. PubMed Heath. [Online].; 2012. Available from:
https://vsearch.nlm.nih.gov/vivisimo/cgi-bin/query-
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5. Pérez MO, Peña CMM. scielo. [Online].; 2011. Available from:
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-
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6. NCBI. [Online].; 2012. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3505847/.
7. NCBI. [Online].; 2017. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5406854/.
8. Cell Signal Technology. [Online]. Available from:
https://www.cellsignal.com/contents/science-cst-pathways-tyrosine-kinase/erbb-
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9. Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio y 2 Departamento de
Cirugía FdMdlUdPFPEU. ncbi. [Online]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1934579/.
10. Instituto Nacional Del Cancer. [Online]. Available from:
https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/bcl2.
11. Adams J, TW, Hall. ncbi. [Online]. Available from:
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13. Sierra Arego DF, López Rodríguez DCM, RCdC. scielo. [Online]. Available
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74932012000100013.
14. Texas DTMACCdlUd. ncbi. [Online]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4394740/.

8. 15. cancer quest. [Online]. Available from: https://www.cancerquest.org/es/para-
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10. Instituto Nacional del Cancer. [Online]. Available from:
https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/protooncogen.
Vogt PK. PMC. [Online].; 2012. Available from:
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