El documento resume los principales avances en la investigación y tratamiento del cáncer de mama en Estados Unidos. Describe las estadísticas del cáncer de mama y los problemas clínicos más importantes como el diagnóstico temprano y la prevención. También resume los factores de riesgo, los genes asociados, los subtipos moleculares y las terapias dirigidas en desarrollo. El objetivo final es lograr una medicina personalizada mediante el uso combinado de la información genética del paciente y del tumor para aplicar los tratamientos más

1. Avances en la Investigaci ón y el Tratamiento del Cáncer de Mama en Estados Unidos Dra. Kornelia Polyak, MD, PhD Instituto del Cáncer Dana-Farber Escuela de Medicina de Harvard Boston, MA

2. Estadísticas de Cáncer (Mundiales, 2002)

3. Estadísticas de Cáncer (Mundiales, 2002) Cáncer de Mama El segundo tipo de cáncer más común en el mundo – 1.252.161 casos nuevos por año El tipo de cáncer más común en mujeres – 411.093 muertes por cáncer al año.

4. Estadísticas de Cáncer de Mama (EE.UU., 2004) Incidencia: 215.990 Mortalidad: 40.110

5. Problemas Clínicos/Científicos Importantes Diagn óstico Temprano El diagnóstico temprano es el factor más determinante del resultado Necesidad de mejores métodos de imagen (más específicos/sensibles) Prevención ¿Quién la necesita y cuándo? Tratamiento ¿Qui én debería recibir tratamiento y cómo ? Quimioterapia, Terapia Hormonal, Terapia Biológica Evolución y Recurrencia del Tumor ¿Cuáles son los genes/vías relevantes y cómo pronosticar? Resistencia ¿C ómo prevenirla y vencerla ?

6. DCIS - Carcinoma Ductal In Situ: La “nueva epidemia” Hasta la d écada de 1980 2-3 % En la actualidad Hasta 25 % Incidencia: Método Diagnóstico: Tratamiento: Mamografía (~80%) Masa Palpable Secreción por el pezón Enfermedad de Paget Mastectom ía Mastectomía Lumpectomía sola Lumpectomía + radiación Lumpectomía + radiación +tamoxifeno Cuestiones de Orden Clínico ¿A quién tratar ? ¿Cómo tratar? Problemas: Conocimiento insuficiente de la patobiología Ausencia de marcadores moleculares clínicamente útiles

7. Mutaciones/polimorfismos heredados Factores Medioambientales químicos radiación campos electromágneticos Factores prenatales y perinatales (peso al nacer, si hubo amamantamiento) Factores Reproductivos edad de la menarca edad de inicio de la menopausia edad del primer parto lactancia partos m últiples aborto Estilo de Vida psicosocial dieta tabaquismo alcohol ciclo sueño-vigilia Factores Sistémicos hormonas factores de crecimiento sistema inmunológico sistema nervioso Factores Locales microambiente ( densidad mamaria ) factores autocrinos factores paracrinos Hormonas Exógenas anticonceptivos HRT (terapia de reemplazo hormonal) Prevención de la Quimio anti-estrógenos AINES Factores de Riesgo de C áncer de Mama

8. Nat Med 7:552,2001 Genes de Cáncer de Mama (alteraciones de línea germinal) BRCA1 BRCA2 BRCAx? PTEN (síndrome de Cowden) TP53 ( síndrome de Li-Fraumeni ) LKB1 ( síndrome de Peutz-Jeghers ) MLH1 ATM NBS1 CDH1 CHEK2 PALB2

9. JL 44yo 2002 presenta 2cm ER-, PR-, HER2-, CA Alto Grado, 1/11 LN+ Recibe mastectomía, quimio adyuvante AC 2/03 presenta fractura patológica de cadera con lesión L Confirmación de metástasis en hígado y pulmón Tratamiento con XRT (radioterapia) en cadera y luego quimio paliativa: Paclitaxel semanal; presenta respuesta parcial de 4 meses, progresión. Capecitabine oral; presenta respuesta leve de 3 meses, progresión. Estudio Fase 2 con inhibidor de la tiroxina-kinasa, sin respuesta Navelbine semanal, sin respuesta 4/04 Muere de metástasis progresiva en los pulmones. SM 56yo 1996 presenta 3cm ER+PR+ HER2-, CA Grado Intermedio, 3/18 LN+ recibe mastectomía, quimio adyuvante AC, tamoxifeno 2001 presenta lumbalgia, se confirmaron metástasis óseas difusas, ausencia de compresión de la columna vertebral - Inicio de tratamiento con letrozole (inhibidor de la aromatasa). El dolor remite al cabo de 3 meses. Exámenes óseos y marcadores de tumor, indican enfermedad estable hasta la fecha. El Cáncer de Mama no es una Enfermedad Única

10. Heterogeneidad Clasificación (clustering/por conglomerados)

11. El Análisis Jerárquico de Conglomerados de Tumores de Mama Define los Subtipos Determinación Extensiva de los perfiles de patrones de expresión génicos en tumores de mama mediante la utilización de chips génicos. Expresión Elevada en Rojo Expresión Baja en Verde

12. La Sobrevida de los Pacientes se correlaciona con el Subtipo de Tumor

13. Perfil Genómico de 70 genes “prognosis deficiente” Nature 415:530, 2002 Perfil genómico en tumor primario con ganglios linfáticos negativos indica riesgo de progresión y evalúa el beneficio de la quimioterapia. MammaPrint® (Agendia, Holanda) Test aprobado por la FDA, clínicamente disponible

14. Perfil genómico de 21 genes El perfil genómico en un tumor de mama primario ER+ con ganglios linfáticos negativos indica riesgo de progresión y beneficio de la quimioterapia en pacientes tratados con tamoxifeno. Onco type DX (Genomic Health, EE.UU.) Test aprobado por la FDA, clínicamente disponible NEJM 351:2818; 2004

15. Modelos de Heterogeneidad del Tumor Células stem cancerosas Evolución Clonal

16. Nature 414:105, 2001 El tumor degenera El tumor pierde la capacidad de generar nuevas c élulas Drogas que matan las células stem tumorales Drogas que matan las células cancerosas pero no las stem cancerosas El tumor se reduce pero vuelve a crecer “ ¿Células stem Cancerosas ?”

17. Luminal? C élula Stem Epitelial Mamaria Progenitor Progenitor Luminal Luminal ER-/+ CK8/18 Muc1, ESA Progenitor Mioepitelial Mioepitelial ER- CK14 CD10, SMA ER+? Basal Basal Basal ¿Célula “Stem Cancerosa”? ER+ PR+ HER2- ER- HER+ ER+? ? ? ? ER- PR- HER2- y BRCA1 ?

18. Perfil Molecular de Células “Stem Cancerosas” Shipitsin et al. Cancer Cell, 2007 Las c élulas stem y diferenciadas se asemejan independientemente de su origen (normal o cancerosa) Las células stem se presentan abundantes debido a que los genes que participan de la invasión, angiogénesis y proliferación celular predicen un comportamiento clínico agresivo. Stem Diferenciada

19. El perfil genómico de las células stem en cáncer de mama se correlaciona con la deficiente evolución cl ínica d e los pacientes con esta enfermedad Shipitsin et al. Cancer Cell, 2007

20. Evolución del Tumor de Mama NORMAL DCIS INVASIVO METASTÁSICO ? ? Se requieren interacciones celulares para el desarrollo y las funciones normales. Tanto el microambiente como las células tumorales cambian durante la evolución del tumor. La tumorigénesis es un proceso continuo de selección basado en las interacciones entre las células tumorales y su ambiente. ?

21. El Microambiente del Tumor Crecimiento, diferenciación, polaridad, invasión, metástasis y angiogénesis del tumor. La inflamación crónica aumenta el riesgo de cáncer ¿ Cambios genéticos - selección clonal ? ¿Blanco terapéutico ? ¿Marcador diagnóstico, de prognosis, predictivo ?

22. Prevención del Cáncer de Mama Estudio NSABP-P1-BCPT Estudio NSABP-P2-STAR (aún en progreso, el estudio más amplio de prevención) Comparativo de tamoxifeno y raloxifeno Mujeres post-menopáusicas Aparentemente, es tan efectivo como el tamoxifeno y con menos efectos secundarios (cáncer de útero y coágulos sanguíneos) Riesgo de cáncer de mama in vasivo y no-invasivo reducido al 50% Sólo tumores ER+

23. Tratamientos Dirigidos Terapia endócrina dirigida Receptores HER2, HER1 (EGFR), y HER Vía Ras/Raf/MEK/ERK Vía PI3K/AKT Vía Ubiquitina-Proteasoma Agentes antiangiogénicos (Avastin- anticuerpo anti-VEGF) Inhibidores de la HDAC

24. Tumores ER+ Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERM) Inhibidores de la aromatasa (esteroides y no-esteroides) Reducen el nivel y actividad de los receptores Modulan la actividad receptora de estrógenos Reducen la cantidad de ligandos (estrógeno) Fulvestran

25. Tumores HER2+ Amplificación y sobreexpresión del oncogén HER2+ en aprox. 20% de los tumores mamarios Herceptin (Trastuzumab)- anticuerpo anti-HER2 Inhibidores de la kinasa- Tykerb (lapatinib) HER-1 EGFR HER-2 neu, c-erb-2 HER-3 c-erb-3 HER-4 c-erb-4

26. Tumores ER-/PR-/HER2- ( “basal-like”/fenotipo triple negativo) Defecto de reparación del ADN – alto grado de inestabilidad genómica Inhibidores de la PARP Cisplatinum Caracter ística de los portadores de B RCA1

27. Objetivo Medicina Personalizada Combinar el paciente y la droga adecuados en cada caso

28. Genotipo de la l ínea germinal Genotipo del tumor Perfil molecular del tumor “ Drogas Inteligentes ” ¿Cómo cumplir el objetivo? Tratamiento personalizado Más efectivo, Menos tóxico Objetivos específicos relacionados con el tumor