NICOLLE COPPIANO

1. 1
FACTORES DE CRECIMIENTO EN EL CÁNCER DE
MAMA
Autor: Teresa Nicolle Coppiano Santos
Co- Autor: Dr. Jorge Cañarte Alcívar
Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud,
Escuela de Medicina, Programa de: Inmunología
Portoviejo, Manabí, Ecuador
Agosto-2017
INTRODUCCIÓN
En esta revisión se analiza el papel de
diferentes factores de crecimiento en el
carcinoma de mama. El carcinoma de
mama es una de las enfermedades
malignas más frecuentes de la mujer y es
la segunda causa de muerte debida a
neoplasia en la mujer adulta. La
clasificación del carcinoma de mama en
los subtipos moleculares ha mejorado
notablemente la comprensión de esta
neoplasia, ha sido clasificado en los
subtipos luminal hormona dependiente,
HER2+ y triple negativo.
Los avances de la biología molecular han
permitido descubrir nuevos marcadores,
estos son indicadores bioquímicos de la
presencia de un tumor. Actualmente se ha
ampliado los marcadores en cáncer de
mama. Estos marcadores son los
siguientes:
- Marcadores de proliferación:
presentes en fases del ciclo
celular.
- Factores de crecimiento y
hormonas: estimulan el
crecimiento tumoral.
- Receptores: su sobreexpresión
puede estar presente en algunos
tipos de células tumorales.
- Receptores para estrógenos (RcE):
cuya presencia es indicadora para
instaurar una terapéutica
hormonal.
- Angiogénesis y factores del
microambiente: favorecen la
progresión de la neoplasia.
- Moléculas de adhesión y
expresión de proteasas: acceden la
invasión y la metástasis.
- Oncogenes y genes supresores: su
sobreexpresión se asocia a la

2. 2
desregulación del crecimiento y la
apoptosis.
- Proteínas inducidas por
estrógenos: Hsp27 o pS2
- Mucinas: se utiliza como índice de
enfermedad residual y posibles
recidivas.
Ahora sobre los factores de crecimiento,
estos son producidos por unas células y
actúan sobre otras, las células blanco, que
puede ser la misma célula productora
(mecanismo autocrino), una célula
próxima (mecanismo parácrino) o célula
situada a grandes distancias en el
organismo a las cuales son transportadas
por el sistema circulatorio (mecanismo
endócrino).
Los factores de crecimiento se unen a
receptores en la superficie de la célula,
para la activación de la proliferación
celular y su diferenciación. Muchos
factores de crecimiento son muy
variables, estimulante celular división en
numerosos tipos de células diferentes,
mientras que otros son específicos de una
particular de tipo de células.
Se han encontrado varios oncogenes que
codifican receptores de factor de
crecimiento. Las versiones oncógenas de
estos receptores se asocian con la
dimerización y la activación constitutiva
sin unión al factor de crecimiento
especifico. A la vez los receptores
mutantes liberan señales mitógenas
continuas a la célula, incluso en ausencia
del factor de crecimiento. Los receptores
de factor de crecimiento pueden activarse
en los tumores mediante múltiples
mecanismos incluyendo mutaciones,
redistribuciones genéticas y
sobreexpresión.
MARCO REFERENCIAL
Diferentes modelos experimentales han
demostrado que las células del carcinoma
de mama requieren de factores de
crecimiento para proliferar, invadir y
diseminarse.1
La familia de los receptores de
crecimiento humano (epidermal growth
factor receptors) incluye HER1 o EGFR,
HER2, HER3 y HER4. Son receptores
transmembrana del tipo tirosin quinasa
que tienen homología parcial y regulan el
crecimiento, supervivencia, adhesión,
migración, diferenciación y otras
respuestas celulares. Todos los
componentes de esta familia incluyen un
dominio de unión extracelular, un
dominio transmembrana y, excepto
HER3, un dominio funcional de tipo
tirosin quinasa. Los dominios tirosin
quinasa pueden ser activados mediante
homodimerización o heterodimerización
que habitualmente se produce en
respuesta a la unión con un ligando. El
receptor HER2 también puede adoptar
una configuración similar a la activada
incluso en ausencia de unión al ligando.1 2
EGFR (HE1, Receptor del factor de
crecimiento epidérmico) fue relacionado
con el carcinoma humano al descubrirse
que tenía homología parcial con el gen v-
erb y presentaba una actividad quinasa

3. 3
similar a la de SRC. La sobreexpresión de
EGFR y la expresión de una forma
truncada de la proteína (EGFR VIII) se
han relacionado con el carcinoma de
mama. Se ha asociado la expresión de
EGFR con los tumores de tipo triple
negativo, y se ha relacionado con peor
pronóstico en el subgrupo de los tumores
HER2 positivos.3 4 5
Factor de crecimiento similar a
insulina (IGFR)
La vía de activación del factor de
crecimiento similar a la insulina (IGF) se
encuentra frecuentemente activada en el
carcinoma de mama y se ha asociado a
proliferación celular y metástasis. El
sistema de los IGF está constituido por
dos ligandos IGF I e IGF II y al menos
seis proteínas capaces de actuar como
receptores. Entre ellos el receptor IGF1R
esta frecuentemente expresado en el
carcinoma de mama, mientras que las
pérdidas alélicas para IGF2R son
comunes. 6 7
El receptor IGF1R se ha asociado al
inicio y progresión del carcinoma de
mama. IGF1R es un heterotetrámero
constituido por dos subunidades
extracelulares (subunidades a) y dos
subunidades transmembrana (subunidades
b) con actividad tirosin quinasa. Cuando
el receptor se une a un ligando este se
autofosforila activando la vía de PI3K
bloqueando la apoptosis y promoviendo
la proliferación celular. La
sobreexpresión de IGF1R se ha descrito
en múltiples tumores malignos humanos.
7 8
La vía PI3K/AKT
En 1988 se co-purificó una
fosfatidilinositol quinasa con receptores
tirosin quinasa, además se demostró que
fosforilaba lípidos de tipo
fosfatidilinositol en posición 3’ hidroxilo.
Esta enzima, una fosfatidilinositol 3’
quinasa de clase I (PI3K), era la
responsable de fosforilar PIP2 y
transformarlo en PIP3. La PI3K está
constituida por una subunidad catalítica
(p110α) y una subunidad reguladora
(p85α) y actúa en respuesta a múltiples
factores de crecimiento. Tras la
interacción de numerosos factores de
crecimiento y de otros mecanismos, se
produce activación de PI3K, el que a su
vez activa/fosforila Akt y
secundariamente a otras proteínas
asociadas a vías de señalización y/o
apoptosis y/o ciclo celular (Bad, caspasa-
9 y caspasa-3, p53, p27, MAPK, mTOR,
etc). Todo ello resulta en un incremento
de la síntesis de proteínas, de
proliferación, crecimiento, supervivencia
(bloqueo de la apoptosis) y de motilidad
celulares.9 10
Factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF)
La angiogénesis, la formación de nuevos
vasos sanguíneos, es esencial para la
expansión tumoral, y el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF)
es uno de los factores de crecimiento
angiogénico más potentes conocidos. 11
Se ha demostrado que las progestinas
naturales y sintéticas, incluidas las
utilizadas en terapia de reemplazo
hormonal y anticoncepción oral, inducen

4. 4
la síntesis y secreción de VEGF en un
subconjunto de células de cáncer de
mama humano en una forma dependiente
del receptor de progesterona. Ahora se
sabe que las células tumorales de mama
tratadas con progestina pueden inducir la
proliferación de células endoteliales de
una manera parácrina e inducir la
proliferación de células epiteliales
tumorales de una forma parácrina y
autócrina. El uso de un anticuerpo anti-
VEGF y SU-1498, un inhibidor de la
actividad tirosina quinasa del receptor 2
de VEGF (VEGFR-2 o flk / kdr),
demostró que estos efectos implican
interacciones entre VEGF y VEGFR-2. 12
Además, el bloqueo de VEGF inducido
por progestina por la antiprogestina RU-
486 (mifepristona) eliminó los efectos
proliferativos inducidos por VEGF. La
capacidad del VEGF para aumentar la
proliferación de células endoteliales y
células tumorales, incluidas las que no
liberan VEGF en respuesta a
progestágenos, sugiere que estos efectos
están mediados por la amplificación de la
señal de progestina, que culmina en la
angiogénesis y el crecimiento tumoral. 13
14
Estos hallazgos novedosos sugieren que
dirigir la liberación de VEGF a partir de
células tumorales epiteliales, así como
bloquear las interacciones entre VEGF y
VEGFR-2 tanto en células epiteliales
endoteliales como tumorales, puede
facilitar el desarrollo de nuevas terapias
antiangiogénicas para tumores de mama
dependientes de progestina. Además,
estos datos indican que sería útil
desarrollar moduladores selectivos del
receptor de progesterona que eviten la
liberación de factores de crecimiento
angiogénicos de células de cáncer de
mama. 15
Conclusión
Para concluir con este artículo es
necesario recalcar la importancia especial
que tiene la regulación del crecimiento en
el cáncer de mama humano en la
aparición y posterior mantenimiento del
fenotipo maligno. Los estrógenos ejercen
sus acciones mitogénicas a través de su
interacción con receptores nucleares
localizados en las células neoplásicas.
Además de factores hormonales, ha sido
descrita la influencia de factores de
crecimiento polipeptídicos que actúan a
través de receptores de la superficie
celular como mediadores de la respuesta
hormonal. Algunos de estos factores y sus
receptores son homólogos estructurales
de los productos de ciertos oncogenes. La
secreción autocrina de factores de
crecimiento podría explicar la transición a
un fenotipo hormono-independiente
característico de la progresión tumoral en
cáncer de mama. El objetivo fundamental
de este artículo es el estudio de la
implicación de todos estos factores de
crecimiento en la progresión tumoral en
el carcinoma de mama. La pérdida de
sensibilidad hormonal y transición hacia
un estado de crecimiento autónomo no
está mediada por la expresión constitutiva
de factores de crecimiento autocrinos,
pero parece estar relacionada con la
sobreexpresion de los productos

5. 5
codificados por oncogenes con actividad
tirosin-quinasa.
Referencias Bibliográficas
1. Gallardo Alcañiz A. Papel de los
factores de crecimiento y de la vía
de señalización PI3K/Akt en los
mecanismos de invasión y de
respuesta a tratamiento del cáncer
de mama. [Tesis doctoral].
Barcelona: Hospital de la Santa
Creu i Sant Pau; 2012.
2. Proliferación de células epiteliales
endoteliales y tumorales por factor
de crecimiento endotelial vascular
inducido por progestina de células
de cáncer de mama humano:
efectos parácrinos y autocrinos.
Liang Y, Hyder SM -
Endocrinología - 1 de agosto de
2005; 146 (8); 3632-41.
3. Ning Lv, Suxia Lin, Zeming
Xie, Jun Tang, Qidong
Ge, Minqing Wu, Xinhua
Xie, Xiaoming Xie y Weidong
Wei. Ausencia de evidencia de
receptor del factor de crecimiento
epidérmico y homólogo humano
de las mutaciones del oncogén del
virus del sarcoma-2 de la rata de
Kirsten en el cáncer de mama.
Cáncer epidemiology (China)
2012; 36(4): 341-346.
4. Ruan X., Neubauer H., Yang Y.,
et al.: Progestinas y efectos
iniciados por membrana sobre la
proliferación de células de cáncer
de mama humano.Climacteric
2012; 15: 467-472.
5. Ruan X., Schneck H., Schultz S.,
et al.: El acetato de Nomegestrol
combinado secuencial o
continuamente con estradiol no
afectó negativamente a los efectos
progestínicos asociados al
receptor de membrana en células
de cáncer de mama humano.
Endocrinología Ginecológica
2012; 28: 863-866.
6. Jing Zhou, Qi Yu, Rong
Chen, Harald Seeger, Tanja
Fehm, Michael A. Cahill, Alfred
O. Mueck y Hans Neubauer.
Medroxyprogesterone acetato
impulsado por el aumento en el
riesgo de cáncer de mama podría
ser mediada a través de cruce con
los factores de crecimiento en la
presencia de progesterona receptor
membrana componente-1.
Maturitas. (China) 2013; 76 (2):
129-133.
7. Robbins y Cotran, Kumar Vinay y
Col. Patología Estructural y
Funcional. 8ª. Edición, Madrid
España, 2010. Elsevier. Cap 7
Pags 279-280; 281-284; 284-286
Tabla 7-6 Cap.3, pp.90
8. Olfat Gamil Shaker y Hebatullah
Samy Helmy. Marcadores
relacionados con los huesos
circulantes y YKL-40 versus
HER2 y TOPO2a en el cáncer de
mama metastásico y no
metastásico óseo: implicaciones
diagnósticas. Clinical Breast
Cancer. 2017; 70(3): 140-200

6. 6
9. Tanos T., Sflomos G., Echeverria
P.C., et al.: Progesterona /
RANKL es un eje regulador
principal en el seno humano. Sci
Transl Med 2013; 5:182-155
10. Fang Wang, Shanshan
Li, Yueguang Zhao, Kunxian
Yang, Minju Chen, Heng
Niu, Jingyu Yang, Ying
Luo, Wenru Tang y Miaomiao
Sheng. Papel predictivo de la
sobreexpresión de CXCR4, C-Met
y VEGF-C entre los pacientes con
cáncer de mama: Un meta-
análisis. (China) 2016; 28: 45-53
11. Yu S., Wang X., Liu G., Zhu X. y
Chen Y.: Alto nivel de CXCR4 en
muestras de cáncer de mama
triples negativas asociadas con un
resultado clínico deficiente. Acta
medica Okayama 2013; 67:369-
375
12. Parker C.C., Kim R.H., Li B.D. y
Chu Q.D.: El receptor de
quimioquinas CXCR4 como un
nuevo marcador pronóstico
independiente para pacientes con
cáncer de mama con ganglios
positivos. J Surg Oncol 2012; 106:
393-398
13. Raghav K.P., Wang W., Liu S.,
Chávez-MacGregor M., Meng X.,
Hortobagyi G.N., y otros: cMET y
los niveles de proteína fosfo-
cMET en cánceres de mama y
resultados de supervivencia. Clin
Cancer Res 2012; 18:2269-2277
14. Inanc M., Ozkan M., Karaca H.,
Berk V., Bozkurt O., Duran A.O.,
et al: Cytokeratin 5/6, expresiones
c-Met, e indicadores de pronóstico
de pérdida de PTEN en cáncer de
mama triple negativo. Med Oncol
2014; 31:801.
15. Minuti G., Cappuzzo F., R.
Duchnowska, Jassem J., Fabi A.,
O'Brien T., et al: El aumento del
número de copias del gen MET y
HGF se asocia con el fracaso de
trastuzumab en el cáncer de mama
metastásico HER2 positivo. Br J
Cancer 2012; 107:793-799