Capitulo 5 en ptt de patologia de Robbins

1. ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNITARIO
HOSPITAL ESCUELA DR. MANOLO MORALES PERALTA
SILAIS MANAGUA
Dr. Carlos Ezequiel Jaime L.
1

2. Introducción
• El sistema inmunitario evolucionó sobre todo como defensa contra la invasión
microbiana; dicha defensa se consigue porque distingue las moléculas propias de
las que no lo son (exógenas o extrañas) y pone en marcha diversos mecanismos
efectores que eliminan o neutralizan el invasor percibido.
• En la respuesta inmunitaria normal participan componentes innatos (inespecíficos) y
adaptativos (específicos del antígeno)

3. Fundamentos de la inmunidad
normal
• La respuesta inicial a la infección microbiana es mediada por la
inmunidad innata, que comprende barreras epiteliales, monocitos o
macrófagos, células dendríticas, etc.
• La inmunidad innata suele manifestarse con inflamación y, a diferencia
de la adaptativa, no presenta especificidad o memoria antigénicas
favorables
• La inmunidad innata emplea receptores de reconocimiento de patrones
para reconocer moléculas expresadas por microbios (patrones
moleculares asociados a patógenos) o producidas por células
lesionadas o necróticas (patrones moleculares asociados al daño).

4. Fundamentos de la inmunidad normal
• Los linfocitos NK destruyen células infectadas por
microbios o con daños irreparables. Su actividad
citocida suele ser inhibida por receptores de
superficie que reconocen moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (CPH) expresado por
las células sanas.
• La función del sistema inmunitario adaptativo es
mediada por linfocitos, caracterizados por expresión
de receptores específicos de los antígenos.

5. • Los linfocitos T (derivados del timo) expresan
receptores antigénicos llamados receptores de
linfocitos T (TCR), que reconocen los
fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos
unidos a moléculas del CPH en la superficie de
células presentadoras de antígeno (APC).
• Los linfocitos B ( derivados de médula ósea)
reconocen antígenos mediante anticuerpos
unidos a membrana. Tras la unión a los
antígenos, los linfocitos B se activan para
transformarse en células plasmáticas que
producen anticuerpos secretados
Fundamentos de la Inmunidad Normal

6. Fundamentos de la Inmunidad Normal
• Las APC capturan microbios y otros antígenos, los transportan a los órganos
linfáticos y los despliegan en asociación a moléculas del CPH, siendo reconocidos
por los linfocitos.
• Este reconocimiento induce activación, proliferación y diferenciación de células
efectoras y de memoria. Las APC más eficaces son las células dendríticas.

7. Fundamentos de la Inmunidad Normal
• Las células del sistema inmunitario se organizan en tejidos
definidos: los órganos linfáticos generadores-médula ósea
y timo-son las localizaciones en las que se producen los
linfocitos maduros.
• Mientras que en los órganos linfáticos periféricos-ganglios
linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a las mucosas-
se desarrollan las respuestas inmunitarias.
• La inmunidad celular es mediada por linfocitos T diseñados
para combatir a los microbios asociados a células.
• La inmunidad humoral es mediada por anticuerpos y
resulta eficaz contra microorganismos extracelulares (en la
circulación y las luces mucosas).

9. Fundamentos Inmunidad Normal
• Los linfocitos T colaboradores CD4+ ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos,
activan los macrófagos para destruir los microbios ingeridos, estimulan el reclutamiento
de leucocitos y regulan todas las respuestas inmunitarias de los antígenos proteínicos.
• Las funciones de los linfocitos T CD4+ son mediadas por proteínas secretadas
llamadas citocinas.
• Por su parte, los linfocitos T citotóxicos CD8+ (LTC) destruyen células que expresan
antígenos en el citoplasma percibidos y también pueden producir citocinas.
• Los anticuerpos secretados por células plasmáticas neutralizan los microbios y
bloquean su infectividad, promoviendo la fagocitosis y la destrucción de patógenos.

11. Hipersensibilidad: lesión tisular
mediada por el sistema inmunitario
• Las respuestas inmunitarias lesivas se denominan reacciones de
hipersensibilidad, correspondientes a respuestas excesivas a un
estímulo antigénico, atribuibles a desequilibrios de los mecanismos
efectores y reguladores.

12. Clasificación de las enfermedades por
hipersensibilidad

13. Hipersensibilidad Inmediata
• También se denomina «alergia»; es mediada por anticuerpos de tipo
inmunoglobulina E (IgE)
• Estas respuestas pueden localizarse en un lugar específico o presentar
manifestaciones sistémicas.
• La propensión a reacciones de hipersensibilidad inmediata (atopia) es
determinada genéticamente, y los afectados registran títulos superiores
de IgE y más células T H2 productoras de interleucina 4 (IL-4) que la
población general.

14. Hipersensibilidad Inmediata
• La síntesis de IgE exige respuestas de linfocitos T colaboradores CD4+ T H2; en
particular, la IL-4 y la IL-13 inducen y potencian la síntesis de IgE por los linfocitos B.
• Los linfocitos T H2 también producen otras citocinas como la IL-4 promueve el
desarrollo de linfocitos T H2 adicionales, y la IL-5 participa en el desarrollo y la
activación de los eosinófilos, células efectoras importantes en las respuestas de
hipersensibilidad de tipo l.

15. Sensibilización y activación de los
mastocitos
• Los anticuerpos IgE sintetizados en respuesta a un alérgeno se unen a los
mastocitos a través de receptores específicos de superficie de la Fe (FcR1) de
afinidad alta.
• Ante una reexposición, el alérgeno se une a los IgE- Fc⍷R1 y los entrecruza, lo que
da lugar a una reacción inmediata (minutos), seguida de reacciones de fase tardía
(horas) debido a:
 La liberación (desgranulación) de vesículas preformadas que contienen mediadores
primarios.
 La síntesis de novo y la liberación de mediadores secundarios.

16. Sensibilización y activación de los
mastocitos
• Los mastocitos también pueden activarse a través de otros estímulos (lo que da
lugar a respuestas similares a las desencadenadas por los alérgenos):
 Fragmentos del complemento C3a y C5a (anafilotoxinas) que se unen a receptores de
superficie.
 Quimiocinas (péptidos quimiotácticos, p. ej., IL-8) y adenosina.
 Fármacos, como codeína y morfina.
 Melinita (en el veneno de las abejas).
 Estímulos físicos como la luz del sol, los traumatismos, etc.

17. Mediadores de Hipersensibilidad
Inmediata
• Las consecuencias de la activación del mastocito:
• Una respuesta inicial rápida (5 a 30 min) caracterizada por vasodilatación, aumento
de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso bronquial y secreciones
glandulares:
 Aminas biógenas (p. ej., histamina): contracción del músculo liso bronquial, aumento de la
permeabilidad vascular y dilatación e incremento de la secreción de moco.
 Enzimas contenidas en la matriz granular (p. ej., quimasa, triptasa): generan cininas y
complemento activado mediante la escisión de proteínas precursoras.
 Proteoglucanos (p. ej., heparina).

18. Mediadores de Hipersensibildiad
Inmediata
• Una segunda fase (tardía), que comienza a las 2
a 24 h de la exposición inicial al alérgeno,
caracterizada por infiltrados celulares
inflamatorios y lesión tisular (especialmente del
epitelio):
• Mediadores lipídicos: producidos a partir de
precursores liberados por la acción de la
fosfolipasa A2 en la membrana del mastocito.
• Leucotrieno B4: muy quimiotáctico para
neutrófilos, monocitos y eosinófilos.

19. Mediadores de la Hipersensibilidad
Inmediata
• Leucotrienos C4, D4 y E4: miles de veces más
potentes que la histamina en el aumento de la
permeabilidad vascular.
• Prostaglandina D2: intenso broncoespasmo y
secreción de moco.
• Factor activador de las plaquetas (PAF): agregación
plaquetaria, liberación de histamina,
broncoconstricción, vasodilatación , etc.
• Mediadores citocínicos: reclutan y activan células
inflamatorias; son el factor de necrosis tumoral (TNF-
a), la IL-1 y las quimiocinas; la IL-4 liberada por los
mastocitos amplifica la respuesta T H2.

20. Anafilaxia Sistémica
• La anafilaxia sistémica suele seguir a la
administración parenteral u oral de proteínas
extrañas, fármacos (p. ej., penicilina), alimentos (p.
ej., cacahuetes) o toxinas de insectos (p. ej., veneno
de abeja).
• Aparecen prurito, urticaria y eritema minutos
después de la exposición, seguidos de
broncoconstricción y edema laríngeo; esto puede
aumentar hasta la obstrucción laríngea, el shock
hipotensivo y la muerte en minutos u horas

21. Reacciones de hipersensibilidad
inmediata locales
• Alrededor del 1O al 20% de la población
sufre síntomas alérgicos localizados (p.
ej., urticaria, angioedema, rinitis y asma)
frente a alérgenos frecuentes inhalados o
ingeridos (p. ej., pólenes, polvo doméstico
y epitelio de animales)

22. Hipersensibilidad Mediada por
Anticuerpos
• La hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II) se debe a anticuerpos
frente a antígenos extrínsecos o endógenos presentes en las superficies
celulares o en la matriz extracelular; la activación del complemento también
desempeña un papel significativo.
• La enfermedad consiguiente es una consecuencia de tres mecanismos.

23. Opsonización
y fagocitosis:
• Las células se pueden lisar directamente a través del complejo de ataque
del complemento C5-C9 (MAC) u opsonizar (aumento de la fagocitosis)
como resultado de la fijación de anticuerpos o fragmentos C3b.
Inflamación:
• Los anticuerpos (y la posterior activación del complemento) llevan al
reclutamiento y a la activación de células inflamatorias que no son
específicas frente a ningún antígeno
Disfunción
celular:
• Ciertos anticuerpos pueden activar de una forma inapropiada o bloquear la
función celular u hormonal normal sin producir daño tisular.

26. Hipersensibilidad por Inmunocomplejos
• La hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos ( tipo III) está mediada por
complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos) formados en la circulación o en
lugares de depósito del antígeno.
• Los antígenos pueden ser exógenos (p. ej., microorganismos infecciosos) o
endógenos; la enfermedad mediada por inmunocomplejos puede ser sistémica o
local.

27. • Los anticuerpos recién sintetizados suelen aparecer al cabo de 1
semana de la inoculación del antígeno.
• Se unen entonces a moléculas extrañas para formar
inmunocomplejos circulantes.
Formación de
inmunocomplejos:
• La tendencia al depósito depende de la naturaleza fisicoquímica de
los complejos y de las características locales vasculares
• El depósito es mayor con complejos de tamaño mediano ) y en
lechos vasculares que filtran (p. ej., glomérulo y sinovial).
Depósito de
inmunocomplejos:
• Activa la cascada del complemento; la lesión tisular posterior deriva
de la inflamación mediada por el complemento y de las células
portadoras de receptores del Fe.
Lesión causada por
inmunocomplejos:
• El proceso se divide en tres fases:

28. Hipersensibilidad por
Inmunocomplejos
• Las exposiciones únicas a un antígeno de gran
tamaño tienden a inducir una enfermedad aguda y
autolimitada, que se resuelve a medida que se
elimina el antígeno incitador (p. ej., glomerulonefritis
postestreptocócica); la exposición repetida o
prolongada lleva a una lesión tisular crónica y
recurrente (p. ej., lupus).

29. Morfología
• La lesión clásica es la vasculitis aguda con necrosis de la pared vascular y una
intensa acumulación de neutrófilos.
• El tejido necrótico y los depósitos de inmunocomplejos, complemento y proteínas
séricas contribuyen a la formación de un depósito eosinófilo borroso, denominado
necrosis fibrinoide.
• También puede haber una trombosis superpuesta, con la consiguiente necrosis
tisular.
• Los inmunocomplejos y el complemento pueden visualizarse con
inmunofluorescencia o microscopia electrónica (depósitos electrodensos).
• En las lesiones crónicas hay un engrosamiento de la íntima y una cicatriz vascular y/
o parenquimatosa.

30. Enfermedad por inmunocomplejos local
(reacción de Arthus)
• La enfermedad local por inmunocomplejos se
caracteriza por una vasculitis y necrosis
tisular localizada; ocurre cuando la formación
o el depósito de inmunocomplejos está muy
localizado (p. ej., inyección intracutánea de
antígeno en individuos previamente
sensibilizados que portan el anticuerpo
circulante apropiado).

31. Hipersensibilidad Mediada por Linfocitos
T
• La hipersensibilidad mediada por linfocitos T (tipo IV) está mediada por
linfocitos T antígeno-específicos e incluye la hipersensibilidad retardada
(HSR) (T CD4+) y la citotoxicidad mediada por linfocitos T (T CD8+).
• Las respuestas de hipersensibilidad asociada a linfocitos T causan
numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas.

32. Inflamación mediada por linfocitos T
CD4+
Puede ser de dos tipos principales:
• Respuestas asociadas a linfocitos
CD4+ TH1 predominan los macrófagos,
• Dirigidas por linfocitos CD4+ TH17 se
caracterizan por una infiltración
dominada por neutrófilos.

33. Activación de los Linfocitos T CD4+
• El reconocimiento de los antígenos peptídicos procesados en las APC da
lugar a la producción de IL-2, un factor de proliferación autocrino.
• La diferenciación de los linfocitos T CD4+ en las líneas TH1 o TH17 depende
del ambiente de citocinas existente en el en el momento de la activación
inicial del linfocito T.
• La producción de IL-12 por las APC induce a los linfocitos TH1, que a su vez
producen interferón ɣ (IFN- ɣ), que promueve un desarrollo adicional TH1 y,
de este modo, amplifica la reacción.
• Por el contrario, la IL-1, la IL-6, la IL-23 y el factor de crecimiento
transformante β (TGF- β) estimularán la diferenciación en linfocitos TH17.

34. Respuestas de los linfocitos T
efectores diferenciados
•La principal citocina efectora de los linfocitos TH1 activados es el IFN-ɣ, activa a los
macrófagos, aumenta la expresión de moléculas de histocompatibilidad de la clase II,
induce la producción de TNF- α e IL-1 (promueven la inflamación) y aumenta la
secreción de IL-12 (que amplifica el proceso TH1).
•Los macrófagos activados eliminan entonces el elemento ofensivo; la activación
mantenida puede dar lugar a una mayor inflamación y lesión tisular.
•Los linfocitos TH17 estimulados secretan IL-17, IL-22 y otras citocinas que reclutan y
activan neutrófilos y monocitos. Los linfocitos TH17 también producen IL-21, que
amplifica la respuesta TH17.

35. Ejemplos clínicos de reacciones
inflamatorias mediadas por linfocitos T
CD4+
• La respuesta de HSR clásica es la reacción a
la tuberculina de la inyección intracutánea de
derivado proteínico purificado (PPD) obtenido
del bacilo tuberculoso. La tuberculosis previa da
lugar a linfocitos T CD4+ circulantes reactivos al
PPD.

36. Ejemplos clínicos de reacciones
inflamatorias mediadas por linfocitos T
CD4+
• La inflamación granulomatosa se produce
cuando antígenos persístentes o que no
pueden degradarse conducen a una
activación crónica del macrófago, que se
manifiesta en forma de células epitelioides
grandes; los nódulos de estas células
activadas se llaman granulomas.
• La dermatitis de contacto es otro ejemplo de
una respuesta HSR, en este caso a algo propio
modificado.

37. Reacciones de citotoxicidad mediada por
linfocitos T CD8+
• La generación de CTL CD8+ es el principal patrón de respuesta a muchas
infecciones víricas y a células tumorales; los CTL también contribuyen al
rechazo de aloinjertos.
• La lesión inducida por los CTL está mediada por las vías de la perforina-
granzima y Fas-ligando Fas (FasL) que, finalmente, inducen la apoptosis.