Ciclinas regulan ciclo celular

“Año del Centenariode MachuPicchu para
el Mundo”
Escuela Académico Profesional de Medicina Humana
SEMINARIO : CICLINAS
DOCENTE : Blgo. La Cruz
ALUMNO:
Olivera Laureano Enzo
CICLO : I
HUACHO – PERÚ
2015

UniversidadNacional “José FaustinoSánchezCarrión” – E.A.P.MedicinaHumana
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DEDICATORIA
Este trabajo va dedicado a nuestros padres y
amigos que con su apoyo nos alientan a seguir el
estudio de la Medicinacondedicaciónconstante.

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ÍNDICE
Introducción 5
1. ESTRUCTURA 6
1.1. Principales tipos de ciclinas 7
Ciclinas A y B 7
Ciclina D 7
Ciclina E 8
1.2. Subtipos específicos de ciclinas 8
2. FUNCIÓN 9
2.1. Regulación del ciclo celular 9
2.2. Coordinación de la replicación y crecimiento de la célula en el ciclo
celular: los puntos de chequeo o puntos de control 10
2.3. Factor promotor de la fase M: FPM 10
2.4. Activación 10
2.5. Inactivación 11
2.6. Control principal en G1: punto de inicio 11
2.7. Control inhibidor de la proteína Rb y señales Ckis en Go/G1 y G1/S 13
2.8. p53: inhibidor de la progresión del ciclo celular 14
2.9. Mitosis 14
Profase. 14
Prometafase. 15
Metafase. 15
Anafase 15
Telofase. 15
Citocinesis. 15
2.10. Ciclinas y cinasas dependientesde las ciclinas 16
2.11. Regulación Positiva Del Ciclo Celular: 17
Ciclinas 17
Quinasas dependientesde ciclina (CDKs) 18
2.12. Regulación Negativa Del Ciclo Celular: 19
Inhibidores de las quinasas dependientesde ciclina (CDKIs) 19
Puntos de Control 21
3. CICLINAS Y EL CÁNCER 22
4. BIBLIOGRAFÍA 24

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Introducción
Durante muchos años los biólogos celulares observaron el espectáculo de
la síntesis del ADN, la mitosis y la citocinesis sin saber qué había detrás del
telón controlando estos procesos. El sistema de control del ciclo celular era
simplemente una caja negra dentro de la célula. Ni siquiera se sabía si
existía un sistema de control independiente o si los procesos de síntesis de
ADN, mitosis y citocinesis se autocontrolaban de algún modo. Hacia fines de
la década de 1980 se realizó un descubrimiento fundamental al identificar
las proteínas clave del sistema de control, junto con la constatación de que
eran distintas de las proteínas que llevan a cabo los procesos de la
replicación del ADN, la segregación de los cromosomas, entre otros.

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CICLINAS
ESTRUCTURA
En el núcleo del sistema de control del ciclo celular se halla una familia de proteínas
quinasa denominadas quinasas dependientes de ciclina (Cdk, de cyclin – dependent
kinases). Su actividad aumenta y disminuye a medida que la célula progresa a través
del ciclo. Las oscilaciones conducen directamente a cambios cíclicos en la fosforilación
de proteínas intracelulares que inician o regulan los principales acontecimientos del
ciclo celular (la replicación del ADN, la mitosis y la citocinesis). Por ejemplo, un
incremento de la actividad de Cdk al comienzo de la mitosis conduce a un aumento de
la fosforilación de las proteínas que controlan la condensación de los cromosomas, la
desorganización de la envoltura nuclear y el ensamblaje del huso.
Los cambios cíclicos de la actividad Cdk están regulados por una compleja trama de
enzimas y de otras proteínas. Los reguladores más importantes de las Cdk son las
proteínas denominadas ciclinas. Las Cdk dependen de las ciclinas para realizar su
actividad: a no ser que estén unidad a una ciclina, no tienen actividad proteína quinasa.
Originalmente, las ciclinas recibieron este nombre porque experimentan un ciclo de
síntesis y degradación en cada ciclo celular. Por el contrario, los niveles de las Cdk son
constantes, al menos en los ciclos celulares más sencillos. Los cambios cíclicos en los
niveles de las ciclinas producen variaciones cíclicas en el ensamblaje y activación de
los complejos Cdk – ciclina; esta activación sucesiva desencadena los acontecimientos
del ciclo celular.
Las ciclinas son una familia de proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular.
Las ciclinas forman complejos con enzimas quinasas dependientes de ciclinas (Cdks)
activando en estas últimas su función quinasa. La concentración de las ciclinas varia a
lo largo del ciclo celular; cuando su concentración es baja la función de su
correspondiente quinasa dependiente de ciclina es inhibida. En los herpesvirus se han
encontrado proteínas homólogas a las ciclinas.

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La estructura de las ciclinas es 12 hélices α en dos dominios (90 aa) con idéntico
plegamiento:
Caja ciclina (hélices α1- α5)
 hélice α3: núcleo hidrofóbico
Hélices α1’- α5’
Caja de ubiquitinación (9 aa en N-terminal)
Donde la caja ciclina se caracteriza por plegamiento Right handed 3 helix bundle + 2
hèlices alpha.
Principales tipos de ciclinas
Existen varios tipos de ciclinas que son activas en distintas fases del ciclo celular, tal
y como se indica a continuación.
Ciclinas A y B
La ciclina A y la ciclina B son proteínas de puntos de control del ciclo celular. Se
unen a su correspondiente quinasa dependiente de ciclina Cdk2, participando en
la progresión de la fase S o de síntesis del ciclo celular.
Ciclina D
La ciclina D es una proteína que participa en el ciclo celular. Durante la fase del
ciclo celular G1 temprana la ciclina D se une a las quinasas dependientes de
ciclinas 4 o 6 (Cdk4 o Cdk6) y el complejo resultante "libera" el freno que impedía
la progresión hacia la G1 tardía y, por lo tanto, el paso a la fase S. El complejo

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ciclina D-Cdk4/6 desarma un potente inhibidor de la progresión del ciclo celular:
el formado por la proteína pRB y los factores de transcripción inactivos.
Dada la participación de la ciclina D en el proceso de división celular, se ha
sugerido que esta proteína podría participar en el desarrollo de distintos tipos de
cáncer.
El complejo ciclina D/Cdk4 se compone de ciclina D y de Cdk4, regulados por el
factor de transcripción GATA1.
Ciclina E
La ciclina E se une a la quinasa dependiente de ciclina Cdk2 en la fase G1 del
ciclo celular, ya que es necesaria para la transición G1/S. El complejo ciclina
E/Cdk2 fosforila a p27Kip1, un inhibidor de la ciclina D, marcándolo para que sea
degradado, y promoviendo así la expresión de la ciclina A, lo que permite la
entrada y progreso de la fase S.
Subtipos específicos de ciclinas
Existen subtipos de ciclinas que los observaremos en el siguiente cuadro:
Familia Miembros
A CCNA1, CCNA2
B CCNB1, CCNB2, CCNB3
C CCNC
D CCND1, CCND2, CCND3
E CCNE1, CCNE2
F CCNF
G CCNG1, CCNG2
H CCNH
I CCNI, CCNI2
J CCNJ, CCNJL
K CCNK
L CCNL1, CCNL2
Expresión de las diferentes ciclinas a lo largo del ciclo celular.

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O CCNO
T CCNT1, CCNT2
Y CCNY, CCNYL1, CCNYL2, CCNYL3
Los estudios de las estructuras tridimensionales de las Cdk y de las ciclinas han
revelado que, en ausencia de la ciclina, el sitio activo de la Cdk se encuentra
parcialmente tapado por una región de la proteína, como una piedra que bloquea la
entrada de una cueva. La unión de la ciclina hace que esa región se aparte del sitio
activo, provocando la activación parcial de la enzima Cdk. La activación total del
complejo Cdk – ciclina sucede después, cuando una quinasa distinta, la quinasa
activadora de Cdk (CAK, de Cdk activating kinase), fosforila un aminoácido próximo a
la entrada al sitio activo de la Cdk. Esta fosforilación induce un pequeño cambio
conformacional que aumenta la actividad de la Cdk, permitiendo que la quinasa
fosforile eficazmente sus proteínas diana, desencadenando acontecimientos
específicos del ciclo celular.
FUNCIÓN
Todas las células eucariotas poseen productos génicos que gobiernan la transición de
una fase del ciclo celular a otra. Como sabemos las ciclinas son una familia de
proteínas cuya concentración aumenta y disminuye durante el ciclo celular, es por eso
que como principal función tiene la de regular el ciclo celular.
Las ciclinas activan, en el momento apropiado, diferentes Cdk que fosforilan sustratos
esenciales para la progresión por el ciclo celular.
Regulación del ciclo celular
Los procesos básicos tales como la replicación del ADN, la mitosis y la citocinesis se
ponen en marcha mediante un sistema de control central del ciclo celular. Éste es un
dispositivo bioquímico que actúa cíclicamente, compuesto por un conjunto de proteínas

10
interactivas y dependientes entre sí que inducen y coordinan los procesos subordina-
dos básicos (aquellos procesos que ocupan una posición inferior en la jerarquía del
control del ciclo celular) que duplican y dividen los contenidos de la célula. Durante un
ciclo celular típico, el sistema de control está regulado por unos factores de retraso que
pueden parar el ciclo en unos puntos de control determinados. En ellos existen señales
de retroalimentación que pueden retrasar el propio sistema de control, evitando que se
desencadene el proceso siguiente sin que el anterior haya terminado adecuadamente.
Coordinación de la replicación y crecimiento de la célula en el ciclo celular: los puntos
de chequeo o puntos de control
Los puntos de chequeo actúan en lugares cruciales del ciclo celular, es decir, entre el
final de una etapa y el inicio de la siguiente; uno de ellos se encuentra en G1, justo
antes de entrar en fase S y el otro en G2 antes de la mitosis. En estos puntos de
control se examina el estado nutricional, la masa celular, procesos de crecimiento,
estado del ADN, estados de las partículas, entre otros elementos necesarios para a un
ciclo celular típico normal.
El sistema de control del ciclo celular está basado en dos familias claves de proteínas.
La primera es la familia de las proteínas cinasas dependientes de ciclinas (kdc), las
cuales sufren fosforilación sobre sus aminoácidos (serinas y treoninas). La segunda
familia son las ciclinas (cdc) (llamadas así debido a que aparecen y desaparecen a lo
largo del ciclo), las cuales se unen a las kdc´s y controlan sus reacciones de
fosforilación. El ensamblaje cíclico entre estos dos compuestos, ciclinas y kdc, su
activación y desensamblaje son los procesos centrales que dirigen el ciclo celular.
Existen dos clases de ciclinas: las ciclinas mitóticas, las cuales se unen a las kdc´s
durante G2, forman el Factor Promotor de la fase M (FPM), el cual induce a la célula a
entrar en mitosis; la segunda clase son las ciclinas G1, las cuales se unen a las kdc
durante G1 e inducen el paso de G1 a fase S.
Factor promotor de la fase M: FPM
También conocido como factor promotor de la maduración, actúa como inductor para
mitosis y para el mantenimiento e iniciación de la profase. Corresponde al punto de
control G2 del ciclo celular. El FPM consta de dos subunidades: una subunidad
catalítica llamada kdc (p34 en los mamíferos y cdc2 en levaduras), que lleva a cabo la
transferencia de grupos fosfatos del ATP a residuos específicos de serina y treonina.
Otra subunidad reguladora (ciclina) llamada p45 necesaria en la función de la cinasa
con sustratos apropiados. Los nombres específicos de estas subunidades varían de
una especie a otra.

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Activación
En levaduras la ciclina del FPM, aunque es necesaria, no es suficiente para activar la
cdc2; sin embargo, una vez adherida a la ciclina B durante la interfase, la cdc2 se
convierte en sustrato para dos proteínas cinasas. La primera cinasa fosforila un residuo
tirosina cerca del lugar catalítico de cdc2, bloqueando su actividad cinasa e impidiendo
que actúe prematuramente como FPM. La segunda cinasa fosforila un residuo de
treonina en otra región de la molécula de cdc2; en este momento el FPM continua
inactivo. Este último fosfato permanece mientras el primero es retirado de la tirosina
(desfosforilación) por una fosfatasa, quedando así el complejo FPM activo. La función
de la fosfatasa sobre el fosfato unido a la tirosina mantiene la relación entre la
activación y la inactivación del FPM con lo cual controlan el inicio de mitosis.
El FPM activo estimula la activación de más FPM, probablemente estimulando la
actividad de la fosfatasa y la inhibición de la primera cinasa, creando así una retroali-
mentación negativa.
Entre otras funciones del FPM está el inducir con la condensación de la cromatina, el
rompimiento de la membrana nuclear y la reorganización del citoesqueleto formando el
huso mitótico, gracias a su actividad cinasa. Estas funciones se pueden realizar
fosforilando otras cinasas. En la degradación de la membrana nuclear fosforila los
residuos de serinas.
Otra de las moléculas que puede fosforilar el FPM directamente es la histona H1, la
cual interviene en el empaquetamiento del ADN en los nucleosomas. El FPM cambia el
comportamiento de los microtúbulos en mitosis, fosforilando las proteínas asociadas a
ellos. Esto promueve la formación del huso mitótico.
Inactivación
El FPM controla el tamaño celular, por ejemplo cuando el tamaño es inadecuado (muy
grande o muy pequeño) se activa la primera cinasa y se inactiva la fosfatasa, evitando
que la célula entre a la fase M.
En ausencia de síntesis de proteínas, al final de la interfase se producirá una
inactivación del FPM y, por consiguiente, la mitosis no se dará.
Las ciclinas se caracterizan porque se acumulan de manera continua durante la
interfase hasta la transición metafase-anafase, donde se destruyen progresivamente.
Esto nos demuestra que la destrucción de la ciclina inactiva el FPM y permite también
la salida de la célula de la mitosis. Con un umbral bajo de ciclinas se aumentan las
posibilidades de inactivación, lo que explica que la relación ciclina-activación es
directamente proporcional. La destrucción de la ciclina se lleva a cabo por una pro-
teólisis. Este proceso necesita una secuencia señal en la cadena polipeptídica de
ciclina, que dirige a la molécula a su degradación (proporcionando un lugar de unión de
la ubiquitina) y que depende de la activación o inactivación del FPM; es necesario que
haya esa proteólisis de la ciclina para la entrada a la interfase.

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Control principal en G1: punto de inicio
Corresponde al punto de control principal en ciclo celular. Si la célula supera dicho
inicio, también superará el punto de control de entrada a la mitosis una vez ha
completado la fase S. Este punto, como el paso por el punto de control G2, depende de
una cinasa dependiente de ciclina. Para que la célula supere este punto se necesitan
tres condiciones:
 Tamaño adecuado de la célula.
 Disponibilidad de alimento.
 Demandas reproductivas.
Si en algún momento unas de estas falla, el sistema de control se detiene para
proporcionar tiempo al crecimiento.
Para el control de estos procesos se ha encontrado una proteína, la cdc2, que tiene
distintas actividades en los dos puntos de control importantes y que se asocia con dos
diferentes ciclinas. En G2 se asocia con una ciclina para formar el FPM; mientras en
G1 se asocia con la ciclina G1 para formar el complejo cinasa de inicio. Las ciclinas
con las cuales se únela cdc2, determinan las proteínas blanco que se van a fosforilar y
dirigir la actividad metabólica de G1 y no el cdc2.
La ciclina G1 posee tres fenotipos (dependiendo del organismo) que le permiten
superar el paso de inicio, aunque con uno o dos de ellos ya puede lograrlo de manera
rápida definitiva e irreversible. El estímulo para la producción de estas ciclinas es por
retroalimentación positiva, pues cuando una ciclina G1 se una a la cinasa cdc2, crean
un complejo activo que induce la transcripción de los genes para formar las otras dos
ciclinas y estas a su vez se unen a la cinasa cdc2, activando nuevamente esta vía para
incrementar su producción. Una vez la célula haya pasado del inicio, las ciclinas G1
como las G2 desaparecen de la célula hasta que no vuelve a sus fases
correspondientes. En el punto de inicio también actúan proteínas que se denominan de
forma distinta entre las especies.
En esta fase el tamaño celular y la talla determinada es la condición indispensable para
superar el inicio; así pues, las células que en este punto poseen un tamaño pequeño
tomarán más tiempo en pasar este control, mientras aquellas que son muy grandes
superaran G1 más rápido de lo normal.
Los factores ambientales regulan el paso por el inicio, pues una deficiencia en
nutrientes y factores de transcripción reduce la producción de ciclinas respecto a su
degradación, lo que disminuye su concentración. Como consecuencia, la célula no
podrá alcanzar el umbral para la unión ciclina-cdc2 y así desencadenar la destrucción
de la cinasa de inicio.

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La replicación del DNA requiere de un complejo enzimático como DNA polimerasas,
ligasas, topoisomerasas, etc., para la síntesis de nucleótidos, estructuras proteicas
como las histonas, entre otras. Los genes de estas proteínas se transcriben en la fase
S, exceptuando a las histonas que permanecen durante todo el ciclo. Aparentemente la
activación de la transcripción de estas proteínas se debe a la acción de la cinasa de
inicio. Sin embargo, no está muy claro su método de acción, pues no se conoce con
certeza cómo actúa la cinasa de inicio, si mediante fosforilación de los componentes
reguladores para activar esta maquinaria o en la fase S desencadena la fabricación de
ésta.
Las acciones principales del sistema de control del ciclo celular requieren cierto
intervalo de tiempo para completarse. Si un punto de control desencadena la siguiente
fase sin que haya terminado la anterior puede ocasionar en la célula daños fatales para
ella y sus hijas; en la mayoría de las células estos percances se evitan, ya que están
controlados por una retroalimentación que detiene a la célula hasta que no culmine la
fase completamente.
Esta retroalimentación es un dispositivo de seguridad que se utiliza muy poco, pues en
cada fase existe el tiempo necesario para que ocurran todos los procesos; los controles
por retroalimentación del ciclo celular aún no han sido especificados.
Control inhibidor de la proteína Rb y señales Ckis en Go/G1 y G1/S
Las señales de retroalimentación reprimen el sistema de control celular hasta que se
hayan terminado algunas condiciones particulares. Los cromosomas que no están
adheridos al huso mitótico generan una señal de retroalimentación que bloquea la
inactivación del FPM. Otro control por retroalimentación actúa en punto de entrada a la
mitosis evitando que las células con su ADN dañado entren a mitosis antes reparar su
alteración. El retinoblastoma o proteína Rb(104) es abundante en el núcleo de las
células de mamífero, la Rb es sustrato de los complejos kdc-ciclina D y kdc2-ciclina E.
En estado de reposo o al principio de G1 el Rb actúa inactivando a la familia de los
factores de trascripción E2F. El complejo Rb-E2F asegura que la fase S no se inicie,
porque genes cuyos productos son esenciales para las fases S y M dependen de la
actividad del E2F.
En G1 o Go, la Rb es fosforilada por las cinasas kdc4, 6-ciclina y permite la liberación
de E2F. Por tanto, se libera la represión mantenida por el complejo E2F-Rb y los genes
requeridos para la fase S y M se activan. El Rb fosforilado se asocia principalmente con
la kdc4, 6 ciclina D1, 2,3, aunque dentro del ciclo existen complejos Rb-kdc2, ciclinas
E. La porción D1 tiene una estrecha relación con la Rb; la producción excesiva de D1
dispara la entrada temprana de la célula a la fase S; por lo tanto, en determinado
momento D1 puede inactivar la función de control de la proteína Rb y permitir a la

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célula el paso a S. La proteína Rb es un camino hacia la inhibición del crecimiento
celular y es el sitio por el cual las señales inhibitorias de crecimiento mantienen a la
célula en G1 o Go. Las señales inhibitorias se denominan ckis. Se han descrito y
nombrado tres proteínas ckis de acuerdo con pesos moleculares: p16, p21 y p27. La
p16 se liga específicamente con las cinasas kdc4 y kdc6 y no permite la adición de la
ciclina D importante para la formación del complejo kdc/ciclina y, además, bloquea la
actividad de la enzima cinasa para la fosforilación. Por otra parte, la p21 es un kdc
inhibidor universal porque puede ligarse a todos los complejos de cinasas kdc 2, 4, 6.
Sobre la p27 se tiene poca información.
La importancia de las proteínas ckis para el control del ciclo celular en vivo es indicada
por la demostración que la p16 es supresora de tumores inhibiendo las cinasas pen-
dientes de ciclinas durante las fases de G1 y S. Además, la vía cki hacia la proteína Rb
enfatiza el hecho de que los tumo-supresores son encontrados en todas las fases,
incluyendo ckis, ciclinas D1,2 y Rb, Esta vía está claramente centrada controlar el
crecimiento normal celular y es la clave para restringir una célula en fase Go.
p53: inhibidor de la progresión del ciclo celular
El ciclo celular se detiene en respuesta a un ADN alterado, el cual es mediado por la
p53 que se acumula en la célula como respuesta al daño y detiene a la célula en fase
G1 regulando la transcripción de una kdc inhibitoria la p21.
La proteína p21 actúa inhibiendo complejos kdc´s/ciclinas por lo que evita la
fosforilación del Rb necesaria para que la célula penetre en la fase S, bloqueando la
progresión del ciclo celular en presencia de un ADN dañado permitiendo la reparación
de éste o actuando directamente frenando la replicación del ADN, ya que esta proteína
se une a un antígeno (PCNA) que es una subunidad de la DNA polimerasa
SIGMA(figura 6).1, 43-48 Si la reparación del ADN es satisfactoria, la p53 activará un
gen denominado mdm2 cuyo producto se una e inhibe a la propia p53, levantando así
el bloqueo del ciclo celular; por el contrario, si no se logra reparar la lesión del DNA, la
proteínas p53 inducirá la activación de genes promotores de la apoptosis como lo son
el bax y el IGF-BP3.
Mitosis
Durante la mitosis la cromatina se condensa para formar cromosomas, la membrana
nuclear se rompe, el citoesqueleto se organiza para formar el huso mitótico y los
cromosomas se mueven a los polos opuestos. La segregación cromosómica es
seguida usualmente por la división celular (citoquinesis).
Muchos de los detalles de la mitosis varían de unos organismos a otros; sin embargo,
la mitosis está dividida convencionalmente en cuatro etapas -profase, metafase,
anafase, telofase-, las cuales tienen como función realizar los movimientos necesarios
para repartir equitativamente el material genético. La ruptura de la envoltura nuclear

15
marca el inicio de la profase. Cada cromosoma está formado por dos cromátides dis-
puestas muy juntas longitudinalmente y conectadas por el centrómero. Durante la
metafase los pares de cromátides de mueven dentro del huso y finalmente se dispone
en el plano medial de la célula. En la anafase las cromátides hermanas se separan
bruscamente y son conducidas a los polos opuestos del huso, mientras que el
alargamiento del huso aumenta la separación entre los polos, cada cromátida se
transforma en un cromosoma separado. Al iniciarse la telofase, los cromosomas
alcanzaron los polos opuestos y el huso comienza a dispersarse en dímeros de
tubulina y finalmente se vuelven a formar envolturas nucleares alrededor de los
conjuntos de cromosomas.
Profase. La transición de la fase G2 a la fase M del ciclo celular no es un proceso
estrictamente definido, aunque se ha encontrado la presencia de los genes supresores
tumorales LATS1, que invitro, regulan negativamente la proliferación celular en este
punto de control, modulando la actividad de la CDC2/ciclina A, pero el proceso es
mucho más complejo y al parecer las quinasas p38 y Chk1 guardan una estrecha
relación en el paso de G2 a M. La cromatina, que en la interfase se halla difusa, se
condensa lentamente formando cromosomas definidos, cuyo número exacto es
característico de cada especie. Cada cromosoma se ha duplicado durante la fase S
precedente y ahora consta de dos cromátides hermanas, cada una de las cuales
contiene una secuencia de ADN específica conocida como centrómero que permite la
unión de las dos cromátides por proteínas específicas, necesarias para la correcta
segregación del cromosoma. Hacia el final de la profase los microtúbulos
citoplasmáticos que forman parte del citoesqueleto interfásico se despolimerizan y
empieza a formarse el huso mitótico.
Prometafase. Se inicia con la desintegración de la envoltura nuclear que se rompe
originado vesículas de membrana indiferenciables de las vesículas de retículo
endoplásmico. En este momento los microtúbulos del huso entran en la región nuclear.
En cada centrómero maduran complejos proteicos llamados cinetocoros que se unen a
los microtúbulos del huso, que ejercen una tensión sobre los cromosomas, los cuales
se ven sometidos a movimientos agitados.
Metafase. Los microtúbulos del cinetocoro alinean los cromosomas en un plano
ecuatorial de la célula. Cada cromosoma se mantiene en tensión en esta placa metafá-
sica por los cinetocoros apareados y por sus microtúbulos asociados, los cuales están
unidos a los polos opuestos del huso (centríolos).
Anafase. Inicia cuando los cinetocoros apareados se separan, permitiendo que cada
cromátida sea arrastrada lentamente hacia un polo del huso.
Telofase. Los cromosomas hijos separados llegan a los poros y los microtúbulos del
cinetocoro desaparecen. Los microtúbulos polares se alargan aún más y se vuelve a

16
formar la envoltura nuclear. La cromatina condensada se expande y los nucleolos
reaparecen; la mitosis ha llegado a su fin.
Citocinesis. La citocinesis habitualmente es la división del citoplasma, pero no siempre
acompaña a la mitosis. Durante la citocinesis el citoplasma se divide mediante un
proceso denominado segmentación, el cual es normalmente dirigido por el huso
mitótico, que es una reorganización de los microtúbulos del citoesqueleto y es quien
determina dónde y cuándo ocurre. La partición en dos células hijas se da gracias a
movimientos contráctiles producidos por los filamentos de actina y miosina presentes
en el momento de la citocinesis.
Ciclinas y cinasas dependientesde las ciclinas
Cuando las células se incorporan y avanzan a lo largo del ciclo celular son controladas
por variaciones en los niveles y grado de actividad de las ciclinas. Algunas ciclinas (A,
B y E) alcanzan su máxima concentración en ciertas fases del ciclo celular y luego se
degradan rápidamente cuando las células pasan a la fase siguiente del ciclo. Las
ciclinas realizan sus funciones formando complejos con proteínas estructurales
denominadas cinasas dependientes de las ciclinas (CDK).
La ciclina B/CDK1 controla el paso de la fase G2 a la fase M 20. Cuando la célula entra
en fase G2, se sintetiza ciclina B y se une a CDK1, formándose el complejo ciclina
B/CDKI, cuya actividad es indispensable para que las células pasen a la fase M. Este
complejo se activa por fosforilización y la cinasa activa fosforila a varias proteínas
involucradas en:
Mitosis
replicación del DNA
despolimerización de la lámina nuclear
formación del huso mitótico
Después de la mitosis, las ciclinas se degradan por la vía de la ubiquitina-proteasoma.

17
Papel de las ciclinas, cinasas dependientes de ciclinas e
inhibidores del ciclo celular
Además los complejos activos de CDK son regulados por la unión a inhibidores de las
CDK (p21 y p27) y por otras cinasas y fosfatasas. Los inhibidores controlan el ciclo
celular equilibrando la actividad de las CDK. Las variaciones en la concentración de
estos inhibidores pueden alterar la secuencia normal del ciclo celular. Es lo que sucede
en algunos tumores o en las células envejecidas.
En la interfase G1-S la célula puede optar por la replicación del genoma, o bien por
entrar en estado quiescente o por diferenciarse. Uno de los principales controles que
intervienen en este paso es el grado de fosforilización de la proteína del retinoblastoma o
Rb, una proteína mutante de una sene de cánceres. El Rb secuestra a los miembros de
la familia de los factores de transcripción E2F inactivándolos durante Go y G1. A lo largo
de la fase GI, las ciclinas de la clase D se acumulan y activan a determinadas CDK, las
cuales fosforilizan a Rb y rompen la unión con los E2E. A su vez, los E2F activados
estimulan la transcripción de varios genes que son necesarios para el paso a la fase S.
Regulación Positiva Del Ciclo Celular:
Ciclinas
Las ciclinas son proteínas sintetizadas durante la interfase y destruidas al final de la
mitosis de cada ciclo. Actúan como reguladoras de la actividad enzimática de las CDKs y
su concentración varía a lo largo de las diferentes fases del ciclo celular (17) (Fig. 7).

18
Se han descrito diversos tipos de ciclinas: A, B1-B3, C, D1-D3, E, F, G, H, I, K, L1-L2 y
T1-T2. Todas ellas contienen un dominio relativamente conservado responsable de su
unión a las CDKs .
Las ciclinas C, D y E funcionan durante la fase G1 y en la transición de G1-S. Las A y B
son ciclinas mitóticas que permanecen estables durante la interfase, pero son
rápidamente proteolizadas durante la mitosis (17,18). Actualmente se dispone de poca
información sobre las recientemente descritas ciclinas F y G. Parece ser que la ciclina F
actúa en la transición G2/M mientras que la G actúa en respuesta al daño del ADN
(19,20). La ciclina H se une a CDK7 y este complejo activa a su vez a la proteína quinasa
activante dependiente de ciclina (CAK) que está implicada en la activación de CDK218.
La progresión del ciclo celular en los
organismos eucariotas está regulada por la
formación secuencial y la activación e
inactivación de un conjunto de moléculas.
Estas moléculas implican a dos grandes
familias de proteínas que son las quinasas
dependientes de ciclina (CDKs) y las
ciclinas. En cada fase del ciclo se produce la
aparición y activación de complejos
CDK/ciclina, que actúan sobre sustratos
específicos, activándolos o inhibiéndolos y
haciendo así que el ciclo progrese a través
de sus diferentes etapas.
Quinasas dependientesde ciclina (CDKs)
Las CDKs son moléculas heterodiméricas cuya función es fosforilar residuos de
serina y treonina de proteínas reguladoras específicas. Estos procesos se llevan a cabo
cuando las CDKs están activadas por las correspondientes ciclinas.
Hasta el momento hay descritas doce quinasas dependientes de ciclina: CDK1, CDK2,
CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11 y CDK12.

19
CDK4 y CDK6 forman complejos con las ciclinas D y funcionan durante la transición
G0/G1, fosforilando a la proteína del retinoblastoma (Rb) y activando así la expresión de
genes necesarios para la entrada en la fase S.
CDK2 puede unirse también a las ciclinas D, pero más comúnmente se asocia con las
ciclinas A y E, interviniendo en el inicio de la fase S mediante el control de la síntesis de
ADN.
CDK1 se une a las ciclinas mitóticas A y B, siendo los complejos CDK1/ciclina B los más
importantes. Son rápidamente activados durante la mitosis y se asocian al huso mitótico
en la metafase. La ciclina B se degrada en la transición de metafase a anafase causando
la inactivación de CDK124. Sin embargo, no todas las ciclinas y CDKs funcionan como
reguladoras del ciclo celular. Entre otras funciones descritas para ellas, se encuentran la
regulación de la transcripción, la reparación del ADN, la diferenciación y la apoptosis. Por
ejemplo, se sabe que los complejos CDK7/ciclina H, CDK8/ciclina C, CDK9/ciclina K y
CDK9/ciclina T, son componentes de la maquinaria basal de transcripción.
Regulación Negativa Del Ciclo Celular:
Inhibidores de las quinasas dependientesde ciclina (CDKIs)
Estas proteínas inhibidoras de las CDKs están implicadas en la parada del ciclo celular
en respuesta a varias señales antiproliferativas, como pueden ser la privación de factores
de crecimiento, citoquinas, daño en el ADN, etc. En células animales se dividen en dos
familias: la CIP/KIP y la INK4, que difieren en estructura, mecanismo de acción y
especificidad.
La familia CIP/KIP incluye tres proteínas estructuralmente relacionadas entre sí: p21, p27
y p57, y presenta una especificidad más amplia que la familia INK4, ya que sus
miembros interactúan e inhiben la actividad quinasa de los complejos CDK2/ciclina E,
CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D, CDK2/ciclina A y CDK1/ciclina B.
Las ciclinas son proteínas sintetizadas
durante la interfase y destruidas al
final de la mitosis de cada ciclo.
Actúan como reguladoras de la
actividad enzimática de las CDKs
(quinasas dependientes de ciclinas) y
su concentración varía a lo largo de
las diferentes fases del ciclo celular,
siendo sintetizas y destruidas según
se desarrolla el ciclo.

20
La p21 bloquea el ciclo celular en la transición G1/S, uniéndose a los complejos
CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E, responsables de dicha transición. Esta parada del ciclo
celular permite a la célula reparar el ADN dañado antes de replicarse. Cuando se daña el
ADN, se provoca un incremento de la concentración y de la actividad de la proteína p53.
Cuando se activa p53 se estimula la traducción de p21.
La p27 regula señales inhibidoras del crecimiento y la inhibición por contacto.
La p57, a diferencia de la expresión ubicua de las proteínas p21 y p27, tiene una ruta de
expresión tejido-específica, lo que sugiere un papel especializado en el control del ciclo
celular.
La familia INK4 incluye cinco proteínas: p14, p15, p16, p18 y p19. A diferencia de las
proteínas de la familia CIP/KIP, que se unen a complejos CDK/ciclina, la familia INK4 se
une sólo a CDK en el sitio de unión de las ciclinas e inhiben específicamente CDK4 y
CDK6, implicadas en el control de la fase G1.
Símbolo Principales
ciclinas
activadoras
(otras
ciclinas)
Otras
interacciones
proteicas
Sustratos Función
celular
CDK1
(Cdc2,
Cdc28)
Al, A2, B1, B2
(E, B3)
Cks Actopaxina, Poliposis
adenomatosa, Anfifisina 1,
APC, BARD1, BRCA2,
Caldesmon, Cdc7, Cdc20,
Cdc25A, Cdc25C, Cdh1,
Cdk7, C/EBPß, CKll, Dynein,
Dystrophin, EF-1, Eg5,
EGFR, FANCG, Fos, GFAP,
GM130, GRASP65, Histona
H1, hHR6A, HMG-I(Y),
IFAP300, KRC, Laminas A,
B y C, Receptor de Lamina
B, Lats1, MAP1B, MAP4,
Marcks, MCM2, MCM4,
MKLP1, Myb, NBP60,
Neurofilamento H, NF-I,
Nir2, Npm, NPC, Nucleolina,
Nucks, Numatrina, Orc1,
p18, p47, p53, p54NRB,
PAP, Plectina, PP1-12, pRb,
R2, Rab4, Rap1GAP, RCC1,
Rlla, S6K1, Sam68,
Separasa, Ski, Survivina,
mSTI1, Tau, vicentina,
quinasa timidina.
Ciclo celular
(paso de G2 a
M)
CDK2 Al, A2, E1.E2
(D1, D2,
B1.B3)
BARD1, B-Myb, BRCA1,
BRCA2, CBP/p300, Cdc6,
Cdc7, Cdk7, Cdt1, C/EBPß,
Ciclo celular
(paso de G1 a
S)

21
DP1, hHR6A, HIRA, Ku70,
Marcks, MCM2, MCM4,
MyoD, NPAT, Npm, p107,
p21Cip1, p27Kip1, p53, pRb,
R2, quinasa timidina. RPA,
Smad3.
CDK3 E1, E2, Al, A2,
C
E2F/DP Cables 1 Ciclo celular
(paso de G0 a
G1 a S)
CDK4
(PSK-J3)
Dl, D2, D3 MyoD Cdtl, Marcks, pi07, pi30,
pRb, Smad3,
Ciclo celular
(paso de G1 a
S)
CDK5 p35, p39 (D,
E, G)
Anfifisina 1, Cables,
Disabled1, Doublecortin,
Munc18, Nudel, p53,
Pctaire1, inhibidor de la
proteína fosfatasa1, PSD-
95, Stat3, mSd3, sinapsinil,
tirosina hidroxilasa.
Senescencia,
neuronas
postmitóticas.
CDK6 Dl, D2, D3 pi07, pi30, pRb Ciclo celular
(paso de G1 a
S)
CDK7
(MO 15,
CAK,
STK1)
H Cdkl-Cdk6, p53, RAR?, RNA
polimerasa II
Activación de la
CDK,
transcripción
CDK8
(K35)
C(K?) RNA polimerasa II Transcripción
CDK9 T1,T2, К pRb, RNA polimerasa II Transcripción
CDK10 Desconocidos Ets2 Desconocidos Transcripción,
ciclo celular
(paso de G2 a
M)
CDK11
(Cdc2Ll,
Cdc2L2)
L1, L2 (D) 14-3-3, 9G8,
CK2, elF3,
RanBPM,
RNPS1, RNA
polimerasa II
9G8, Ciclma L Transcripción,
ciclo celular (M)
CDK12 LI, L2 Ciclma L Procesamiento
del ARN
Familia de CDKs en mamíferos. En esta Tabla se muestra las CDKs que se conocen
actualmente en mamíferos, las ciclinas a las que se unen y los sustratos sobre los que actúan,
así como los efectos que produce la activación de dichos sustratos.
Aparte de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, existen otros reguladores
negativos del ciclo celular que son los formados por los productos de los genes
supresores de tumores p53 y Rb que pueden interactuar y modular las actividades de los
complejos CDK/ciclina (27).
Puntos de Control

22
Existen tres puntos de control, o checkpoints, que verifican el correcto desarrollo del ciclo
celular en sus diferentes fases. Estos puntos de control se pueden englobar de la
siguiente manera:
Punto de control de ADN no replicado, localizado en la entrada de fase M. Actúa
inhibiendo a Cdc25, que es un activador de la CDK1/Ciclina A-B.
Punto de control de la separación de cromosomas al final de la mitosis, localizado en la
metafase, que comprueba el alineamiento correcto de los cromosomas en el huso
mitótico antes de permitir que tenga lugar la mitosis propiamente dicha. En el caso de
que este alineamiento fuera incorrecto, se impediría la degradación de la ciclina B por
ubiquitinación.
Puntos de control del daño del ADN, localizados en G1, S y G2. El daño celular activa a
p53, proteína implicada en la reparación del ADN, que detiene el ciclo promoviendo la
transcripción de p21, y, en caso de que todo falle, induce la apoptosis.
CICLINAS Y EL CÁNCER
Las ciclinas D activan a CDK4 y CDK6. Estas dos cinasas también se sintetizan durante G1 en
las células que representan división activa. Las ciclinas D, además de la CDK4 y la CDK6, son
proteínas nucleares que se ensamblan como un complejo en la etapa tardía de la fase G1. El
complejo es una proteincinasa activa de serinatreonina. Un sustrato para esta cinasa es la
proteína retinoblastoma (Rb). Rb es un regulador del ciclo celular porque se une y desactiva al
factor de transcripción (E2F) necesario para la transcripción de ciertos genes (genes de
histonas, proteínas de duplicación de ADN, entre otros) necesarios para la progresión de la
fase G1 a la S. la fosforilación de Rb por acción de CDK4 o CDK6 conduce a la liberación de
E2F de la represión mediada por Rb, con lo que se activa la transcripción de genes y el ciclo
celular progresa.
Otras ciclinas y las CDK participan en diferentes aspectos de la progresión del ciclo celular. La
ciclina E y la CDK 2 forman un complejo en la etapa tardía de G1. La ciclina E se degrada con
rapidez y la CDK2 liberada forma un complejo con la ciclina A. esta secuencia es necesaria
para el inicio de la síntesis del ADN en la fase S. el complejo formado por la ciclina B y CDK1
es importante para la transición de G2/m en las células eucariotas.
Muchos de los virus que causan cáncer (oncovirus) y los genes inductores de cáncer
(oncogenes) pueden aliviar o interrumpir la aparente restricción que en circunstancias normales
controla el paso de las células de los mamíferos de la fase G1 a la S. por lo anterior podría
presumirse que la producción excesiva de una ciclina, o la producción en un momento
inapropiado, podría originar una división celular anormal o sin restricciones. En este contexto,
vale la pena señalar que el oncogén bcl relacionado con el linfoma de células B parece ser el
gen de la ciclina D1.

23
Expresión aberrante de la ciclina D1 es una característica común del mieloma múltiple (MM)
patología y siempre se asocia con el linfoma de células del manto (LCM) de la enfermedad. gen
CCND1 se empalmados alternativamente para producir dos isoformas de ciclina D1 mRNA que
se traducen en dos proteínas: la ciclina D1a y D1b ciclina. Mientras que la forma larga ciclina
D1a posee una escasa capacidad oncogénica, a corto ciclina D1b parece más potente. Ambas
isoformas están presentes en líneas celulares de MM y células primarias, pero su rol relativo en
el proceso tumorigénico sigue siendo difícil de alcanzar.
Evidencias científicas como que estas quinasas se hallen frecuentemente alteradas en muchos
tipos de tumores humanos, así como que los genes que las codifican actúen como oncogenes,
avalan el gran interés de las CDKs y las ciclinas para el tratamiento del cáncer.
Como se ha visto, la regulación del ciclo celular resulta esencial tanto en los procesos de
proliferación y crecimiento celular como en la división posterior a los daños producidos en el
ADN. Las CDKs, por ser protagonistas de estos procesos, son consideradas primordiales en la
elaboración de estrategias terapéuticas antitumorales.
Sin embargo, el interés reciente por el papel que desempeñan las ciclinas y las CDKs en la
regulación de la transcripción ha llevado a los científicos a considerar estas moléculas no sólo
como dianas terapéuticas que influyen en el ciclo celular sino también en la propia expresión de
los genes.

24
Bibliografía
a. Textos
 Alberts, Bray, Raff, Watson, Lewis,Roberts – Biología Molecular de la
Célula – Editorial OMEGA – Tercera Edición.
 Harper. Bioquímica Ilustrada – Editorial Manual Moderno – Décimo sétima
edición.
b. Electrónico
 http://www.biocancer.com/journal/1219/41-regulacion-positiva-del-ciclo-
celular
 http://www.biocancer.com/journal/1220/42-regulacion-negativa-del-ciclo-
celular
 http://www.biocancer.com/journal/1221/5-quinasas-dependientes-de-ciclina-
y-cancer
 http://www.google.com/url?sa=t&source=web&cd=11&ved=0CBkQFjAAOAo
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DK_ciclinas.ppt&rct=j&q=ciclinas&ei=Yun8TZrEHufV0QHX2Ii2Aw&usg=AFQ
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 http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo5/tema04_regeneracion/06ciclin
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q=patologias+por+ciclinas&source=bl&ots=qrqgdWFb0I&sig=_VMg-
TkH8unLhXNB8jr_wMBJMlQ&hl=es&ei=MeX8TfvhHYXL0AGH_Oy-

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