ENCUENTRO MEDICO INTERNACIONAL GUATEMALA - COLOMBIA realizado en Burgos (España) del 25 de noviembre al 4 de diciembre de 2012. Co-organizado por el SIO de Guatemala, el CREER de España y Fecoer de Colombia. Presentación Dra. Luisa Ma. Botella

1. La telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (RENDU OSLER WEBER): una
displasia vascular rara, pero no tan rara en la isla de Gran Canaria
en el Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)
Dr. ROBERTO ZARRABEITIA del centro de referencia de HHT Hospital Sierrallana. Torrelavega, Cantabria
(Spain)
IFIMAV
Centro de Investigaciones Biológicas (CIB. CSIC.) Madrid
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE HHT
Dr. LUISA Mª BOTELLA

11. Protocolo para tratar Epistaxis en la unidad
de HHT (España)

15. Muestra sangre paciente
Análisis de
Productos
solubles
plasma
2 3
1 Ensayos terapéuticos
In vitro
Expresión endoglina
en monocitos Ensayos en células
Diagnostico molecular Modelo de ratón KO ENG endoteliales
en linaje mieloide
Lucia Recio
María Luisa Ojeda Virginia Albiñana

16. La HHT es una enfermedad hereditaria:
GENÉTICA HHT
DOMINANTE
TRANSMISION
NO DEPENDE DEL SEXO
Progenitor afectado Progenitor no afectado
Gen normal
Gen mutado

17. GENÉTICA HHT (cont.)
Endoglina en el cromosoma 9(HHT1)
90% casos HHT
GENES ALK-1 en el cromosoma 12 (HHT2)
(HHT3)?/HHT4? ?
Smad4 JPHT poliposis y HHT 2% casos HHT
CAMBIO DE BASE: CAMBIO DE
AMINOACIDO O
TERMINACIÓN PREMATURA
DELECIONES
ENDOGLINA INSERCIONES
TIPO DE >400 MUTACIONES INTRONICAS
MUTACIONES
ALK1<350
CAMBIO DE BASE: CAMBIO DE
AMINOACIDO O
TERMINACIÓN PREMATURA
INSERCIONES
MUTACIONES INTRONICAS

18. Endoglina (HHT1)
HHT:
Mutación en
heterocigosis ALK1 (HHT2)
ENG+/ENG+ ENG+/ENG- ALK1+/ALK1-
ALK1+/ALK1+
NO HHT ENFERMO HHT1 ENFERMO HHT2
Síntomas clínicos HHT Causados por una haploinsuficiencia

19. Las proteínas ENG y ALK1 se
producen fundamentalmente en las
células endoteliales de los vasos
La HHT es una enfermedad vascular, no
hematológica

20. Haploinsuficiencia origen de la patología de
HHT
¿En qué consiste y cómo se puede visualizar la haploinsuficiencia?
NIVELES DE
ENDOGLINA

21. Señalización de TGF-β en células endoteliales
Endoglina Endoglina
TGF- β TGF- β
- +
ALK5 TβRII TβRII ALK1
Smad 2,3 Smad 1,5
Smad 4 Smad 4
+ +
Síntesis Matriz Migración
Extracelular Proliferación
Estabilización vaso Degradación Matriz

22. Papel de endoglina en la organización del citoesqueleto
ENG Zyxin
ZRP1
Filamento de
actina

23. Estudio del citoesqueleto en BOECs de pacientes de HHT
Control HHT1
20 μm 20 μm
20 μm
HHT2n HHT2m
20 μm
20 μm

24. Formación de telangie
ctasias en HHT
Epidermis Epidermis Epidermis
Piel Normal Etapa temprana Telangiectasias
en la formación completamente
de telangiectasia desarrolladas
Guttmacher et al., 1995

25. España:
predomina isotipo 2:HHT1 35%
HHT2 65%

26. España;
predomina isotipo 2:HHT1 35%
HHT2 65%
• Correlación Genotipo: Fenotipo
• PAVMs: HHT1 (55.5%) vs HHT2 (33.3%).
• GB HHT1 (13.8%) vs HHT2 (30%)
• CAVM HHT1 (5.5%) vs HHT2 (0.5%)
• HAVMs HHT1 (34.4%) vs HHT2 (hasta 70%)

27. FRECUENCIA DE HHT COMO ENFERMEDAD RARA EN EL MUNDO
País Prevalencia Referencia
Mundial 1/5,000-8,000 Govani and Shovlin, 2009. Eur J Hum Genet; 17(7):860-
71. Review
Mundial 1/5,000-8,000 Zarrabeitia R, et al. 2010. Curr Vasc Pharmacol, Jan 1.
Mundial Abdalla and Letarte, 2006. J Medical Genetics; 43(2):97-110.
1/10,000
Review
USA 1/5,000 - 8,000 Dakeishi et al .,2002. Hum Mutat; 19:140-8
Europa
Japón 1/5,000-8,000 Dakeishi et al.,2002. Hum Mutat; 19:140-8

28. Prevalencias de HHT excepcionalmente altas por efecto de aislamiento/insularidad
País Frecuencia Refs
Poblacional
Dutch Antilles:
Bonaire and 1/1,331 Jessurun et al., 1993. Clin Neurol Neurosurg; 95:193-8.
Curaçao
French Ain 1/2,350 Plauchu, H, et al. (1989). Am J. Med. Genet; 32: 291-297.
Funen Denmark. 1/3,500 Kjeldsen et al., 1999. Chest; 116:432-9.

29. FAMILIA 1 GRAN CANARIAS
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 GLO
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 REG
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 JALS

31. FAMILIA 2 GRAN CANARIAS

32. FAMILIA 3 GRAN CANARIAS

33. FAMILIA 3 GRAN CANARIAS
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 OMR
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 LMR
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 PMSM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 JJSM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 DSM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 ISM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 ASM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 IMM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 OCS
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 DMM

34. FAMILIA 4. GRAN CANARIA
FAMILIA 4
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 ACV
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 AdC
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 EVH

35. Epistaxis es el síntoma más
común que disminuye la calidad
de vida de los pacientes y que
aumenta con la edad

36. Estrategias terapéuticas para disminuir el
sangrado en HHT
1. Disminuir la hemorragia potenciando el sistema de coagulación,
atenuando la cascada de degradación de la barrera de fibrina
(antifibrinolíticos, el ácido tranexámico).
2. Aumentar la transcripción de Endoglina y ALK1 de manera que
aumente la síntesis de los productos que son insuficientes
(haploinsuficientes): proteínas ALK1 y endoglina (hormonas,
raloxifeno)
3. Disminuir la red de vascularización anormal que normalmente
existe en la mucosa nasal: antiangiogénesis

37. Estrategia 1.
Potenciar la estabilidad de la
coagulación sanguínea

38. Equilibrio coagulación y
anticoagulación
Acido tranexámico

39. Efectos del tratamiento con tranexámico en
epistaxis
3.5
3
Escala de Sadick 0-3
2.5
2 intensidad
1.5 frecuencia
1
0.5
0
Pretratamiento Post-tratamiento

40. ¿Qué es un medicamento huérfano?
Una medicina que sirve:
• Para el tratamiento de una enfermedad rara
(de baja frecuencia) que sea crónica y seria
para la salud del paciente.
• Que la investigación en estos medicamentos
no sea rentable para la industria (de ahí viene
lo de huérfano)

41. REQUISITOS PARA QUE UN PRODUCTO OBTENGA LA
DESIGNACIÓN DE MEDICAMENTO HUERFANO
– Descripción de la enfermedad, síntomas y patofisiología
de la misma.
– Demostración por datos bibliográficos que la enfermedad
es rara, de baja frecuencia en la población.
– EU <5/10.000 affectados (101.000).
– Que no exista un tratamiento curativo o que la nueva
droga sea más eficaz que el tratamiento existente.
– Presentar datos preclínicos y clínicos que apoyen al uso
del medicamento.

42. Estrategia 2.
Raloxifene is an oral selective estrogen receptor
modulator (SERM) that has estrogenic actions on
bone and anti-estrogenic actions on the uterus and
breast. It is used in the prevention of osteoporosis in
postmenopausal women. Raloxifene is available under the
brand name Evista.
Raloxifene
Systematic (IUPAC) name
[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- benzothiophen-
3-yl]- [4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl] -methanone

43. 1.El Raloxifeno, tiene efectos
beneficiosos en pacientes con
HHT, disminuyendo las epistaxis.
2.Aumenta los niveles de las
proteinas disminuídas en HHT,
ENG y ALK1

44. CONCLUSION
El análogo estrogénico Raloxifeno, tiene efectos beneficiosos en el tratamiento
de los sangrados en pacientes con HHT
EL RALOXIFENO FUE DESIGNADO MEDICAMENTO HUÉRFANO POR LA
AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO Y POR LA ADMINISTRACIÓN
AMERICANA PARA LA HHT EN EL 2010
ORPHAN DRUG DESIGNATION
Raloxifene Hydrochloride was declared as orphan drug for the bleeding in HHT
by EMA (Comp Meeting February 3rd. Bulletin EMA May 2010. Authors:
Botella, LM, Zarrabeitia, R, Albiñana, V and Bernabeu C EU/3/10/730.
SPONSOR: CSIC (Beatriz Lara)
FDA approval August 2010.

45. Need for a multicentric assay:
International
• Total 114 HHT postmenopause women
38/ Placebo treated
38/ 30 mg/day raloxifene Compared vs Placebo
38/ 60 mg/day raloxifene Compared vs Placebo
Objetivo Principal: disminución del sangrado nasal escala de Sadick.
Spain (HHT center of Sierrallana) Coordinador
European countries :Centre HHT Köln (Germany), Denmark (Odense), Italy (Pavia,
Crema, Bari), Holanda (St Antonius, Hospital), UK (Hammersmith Hospital,
London),Norway (Oslo, Riskhospitalet).
Otros países:
Israel, Argentina

46. Estrategia 3: ANTIANGIOGENESIS

47. Test in vitro para estudiar la
Angiogénesis
Angiogénesis normal Antiangiogénesis

48. Estrategia 3: ANTIANGIOGENESIS
Frente a terapia antiangiogénica con Talidomida
o Bevacizumab (Avastin) (9º congreso HHT, Turquía ):
graves problemas de efectos secundarios
PROPRANOLOL
• Tratamiento del hemangioma infantil con propranolol
Sánchez Pérez, R et al. An Pediatr (Barc). 2010;72:152-154.

49. ESTRATEGIA CELULAR “Otra posible aproximación”
¿COMO PODRÍA PLANTEARSE UNA POSIBLE ESTRATEGIA CELULAR?
CLASIFICACION DE LAS CELULAS MADRE

50. Acknowledgements
Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid (SPAIN)
Virginia Albiñana Francisco Blanco
Mª-Luisa Ojeda Elisa Rossi
Lucia Recio Ana-Cristina Valbuena
Luisa-Maria Botella Mikel Aristorena
Carmen Langa
Carmelo Bernabeu
Eva-Maria Garrido

51. CELULAS MESENQUIMALES DERIVADAS DE LA DECIDUA DE PLACENTA
HUMANA

52. CELULAS MESENQUIMALES
3 días morfología diversa
10.000 cels/ P-6
tras 5 días
Test de angiogénesis
tras 5 días In vitro
10.000 cels

53. Acknowledgements
Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid (SPAIN)
Virginia Albiñana Francisco Blanco
Mª-Luisa Ojeda Elisa Rossi
Lucia Recio Ana-Cristina Valbuena
Luisa-Maria Botella Mikel Aristorena
Carmen Langa
Carmelo Bernabeu
Eva-Maria Garrido