Sesión Académica del CRAIC "Epigenética y alergia"

Profesor asesor: Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán
Ponente: Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
EPIGENÉTICA Y ALERGIA
16/03/22

Enfermedades inflamatorias crónicas más comunes,
gran problema de salud en países desarrollados
Enfermedades
alérgicas
Composición genética individual, las exposiciones
a diversos factores ambientales, nutricionales y de
estilo de vida → desarrollo o la protección de la
enfermedad
Afecta regulación inmunológica
Harb, H., & Renz, H. (2015). Update on epigenetics in allergic disease. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 135(1), 15-24.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Introducción
¿Cómo tales componentes ambientales afectan las
funciones inmunes?
REGULACIÓN EPIGENÉTICA
Las modificaciones epigenéticas
comprenden reacciones bioquímicas que
modulan y modifican la accesibilidad de la
maquinaria de transcripción génica
Dra. Hernández
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Modificaciones
epigenéticas
Diferenciación
celular
Activación celular
La composición epigenética difiere:
➢ De un tejido a otro
➢ De un tipo de célula a otro
➢ De forma longitudinal a lo largo del tiempo
¿Cuál es su importancia?
Delinear los procesos bioquímicos que por
medio de los factores externos generan un
efecto directo sobre la epigenética para
ayudarnos a comprender las enfermedades
crónicas inflamatorias
☼ Acontecimientos vitales pre y posnatales
Dra. Hernández
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[Epigenética]
Estudio de las modificaciones estructurales en las regiones del genoma, por
metilación del ADN o de las histonas cromosómicas, u otros mecanismos que
afectan a la expresión de los genes sin alterar la composición de bases del
ADN
Conrad H. Waddington (1942)
Reajustes genéticos
Genotipo Fenotipos
GENE, S. I. (2020). La epigenética. Sus mecanismos y significado en la regulación génica. Cuadernos de Bioética, 31(103), 405-419.
Expresión
Dra. Hernández
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Mecanismos moleculares de modificación de la cromatina
Los fenómenos epigenéticos se relacionan con:
➢ Modificaciones bioquímicas o
➢ Modificaciones estructurales de la cromatina
Repercusión en los estados
fisiológicos de la fibra de cromatina
(sin afectar secuencia de las bases
de nucleótidos)
Expresión o no de los genes
Depende de:
Accesibilidad de los factores de
expresión y de las enzimas que
catalizan la síntesis de los ARN
mensajeros
Dra. Hernández
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La estructura de la cromatina
Histonas
• H1
• H2A
• H2B
• H3
• H4
Dra. Hernández
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Mecanismos epigenéticos
Las modificaciones
epigenéticas no son
permanentes, en su mayoría
se consideran reversibles
Dra. Hernández
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Metilación del ADN
Adición de un grupo metilo (CH3) a
una citocina mediante las ADN
metiltransferasas, generando 5-
metilcitocina
CpG: citocina-fosfato-guanina
Islas CpG: al metilarse impiden la unión
de los factores de transcripción y
reprimen la expresión génica
Envejecimiento
Exposición
ambiental
Tipo de
célula
Edad
Factores
que
pueden
contribuir
a la
metilación
SILENCIAMENTO DE
GENES
Dra. Hernández
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Metilación del ADN
Un promotor activo permite la interacción
con los diversos factores de transcripción
que controlan la activación de genes
Linfocito
T
• Metilación
• Hipometilación
• Hipermetilación
• Desmetilación
Dra. Hernández
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Metilación del ADN
ADN metiltransferasas (DNMT)
Principales enzimas reguladoras
de la metilación del ADN
DNMT1 es la principal
Mantiene el
silenciamiento génico
Dra. Hernández
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Modificaciones de
las histonas
Acetilación Metilación Fosforilación Ubiquitinación
Colas N-terminales de
las histonas
Aumenta el
acceso al
ADN y facilita
el proceso de
transcripción
Función: activación (HAT) o silenciamiento
de genes (HDAC), funciones de reparación
del ADN
Enzimas principales en este
proceso:
- Histona acetiltransferasa (HAT)
- Histona desacetilasa (HDAC)
Dra. Hernández
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Metilación y
ubiquitinación
Dra. Hernández
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Activación o
silenciamiento de
genes por
modificaciones de
histonas
Dra. Hernández
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Mecanismos dependientes de ARN no codificantes
Grupo de ARN que no codifica proteínas pero que puede desempeñar un
papel importante en la regulación de la expresión génica actuando a nivel
postranscripcional
ARN no
codificantes
Cortos no
codificantes
siARN, miARN y
piARN, snARN, Y-
ARN
Largos no
codificantes
lncARN
• Silenciamiento de
genes mediante la vía
de interferencia del
ARN
• Modulación de
procesos biológicos
(funciones
inmunológicas)
miR-21, miR-146a y
miR155
FIUZA, Bianca Sampaio Dotto, et al. Understanding asthma and allergies by the lens of biodiversity and epigenetic changes. Frontiers in Immunology, 2021, vol. 12, p. 494.
¿¿Uso como biomarcadores de enfermedades
alérgicas??
Funciones
Dra. Hernández
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Nedoszytko, Bogusław, et al. "Genetic and epigenetic aspects of atopic dermatitis." International Journal of Molecular Sciences 21.18 (2020): 6484 (de Potaczek et al. 2017 modificado).
Dra. Hernández
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Control epigenético en el desarrollo inmunológico fetal
TH1
Metilación del
ADN: principal
mecanismo que
controla la expresión
de genes específicos
de las cél Th1
TH2
Mayor metilacion
de ADN de los
genes de
citocinas TH1 →
desarrollo de cél
TH2
IFNg
La hipermetilación
del IFNG→ menor
producción de
IFNG (neonatos)
La
hiperacetilación
de las histonas
→ expresión de
IFNG e IL4
Mayor acetilación de histonas →
provee accesibilidad a los locus de
IFNg e IL4 para el desarrollo de cél
TH1 y TH2
Castro-Rodríguez, J. A., Krause, B. J., Uauy, R., & Casanello, P. (2016). Epigenetics in allergic diseases and asthma. Revista Chilena de Pediatria, 87(2), 88-95.
TBX21
Principal
regulador del
compromiso
del linaje TH1
Atenuado en
las células
CD4+
neonatales
Dra. Hernández
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Epigenética y asma
El fenotipo asmático puede ser provocado o
potenciado por factores desencadenante:
- Factores ambientales de riesgo
- Factores genéticos
- Alteraciones epigenéticas
Ocurren durante el desarrollo prenatal,
la primera infancia y la adolescencia
▪ Mucosa bucal, epitelio nasal
y bronquial
▪ Están sujetos en primer lugar
a alteraciones epigenéticas
Alhamwe, Bilal Alashkar, et al. "The role of epigenetics in allergy and asthma development." Current opinion in allergy and clinical immunology 20.1 (2020): 48-55.
Dra. Hernández
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Entre los mecanismos epigenéticos, el más descrito en la literatura es la metilación del ADN
Epigenética y asma (metilación del ADN)
Células inmunológicas- Granulocitos
➢ Hipometilación de los genes diana implicados en el asma
Afecta función inmunitaria del eosinófilo (interacción con otros PMN y
ciertas funciones pulmonares
AUMENTA
EXPRESIÓN
Eosinófilos
Ntontsi, P., Photiades, A., Zervas, E., Xanthou, G., & Samitas, K. (2021). Genetics and epigenetics in asthma. International Journal of Molecular Sciences, 22(5), 2412.
¿Cuáles genes?
• Genes implicados en la remodelación de las vías respiratorias
• Secreción y producción de óxido nítrico en las vías respiratorias
• Genes asociados con la producción y señalización de citoquinas
• Fagocitosis en sangre
Dra. Hernández
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Basófilos y células cebadas
➢ Hipometilación del gen de la histidina
desxcarboxilasa de estas células
➢ Se asocia con una mayor formación de histamina
AUMENTA EXPRESIÓN
Dra. Hernández
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Células mononucleares
TET: metilcitosina dioxigenasa
Los monocitos sanguíneos se diferencian en
macrófagos tisulares in vitro al DESMETILAR
genes fagocíticos mediante enzimas TET
Estudio comparativo entre los
diferentes fenotipos del asma
(eosinofílica, neutrofílica y
paucigranulocítica)
- Se encontró HIPERMETILACIÓN de
9 locus en común
NRG1, SYNM, TBX5, FAM19A4
Implicados en función de los macrófagos
Hipermetilación de los genes de la vía AMPc, lo
que resultó en una disminución de su expresión
DISMINUYE EXPRESIÓN
Dra. Hernández
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Células T
Células T CD4 +
vírgenes
TH1
TH2
Treg
Los altos niveles de contaminación del
aire conducen a hipermetilación de
FOXP3 en las células Treg → deterioro
funcional en personas asmáticas
Dra. Hernández
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Estudio experimental
- Sujetos alérgicos al ácaro del polvo
- Epigenoma de células B+ diferente
al de los no alérgicos con 451 loci
metilados diferencialmente
CCDC80, APK3, LOXL1, PROC, FUCA2, SP100,
ITCH → Genes asociados con la presentación de
antígenos y la transmisión de señales de IL-4
Se encontraron HIPERMETILADOS
No hay datos disponibles sobre la metilación del
ADN de las células asesinas naturales y
dendríticas de pacientes asmáticos
Gomez, J. L. (2019). Epigenetics in asthma. Current allergy and asthma reports, 19(12), 1-6.
Dra. Hernández
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Epigenética y asma (modificaciones de histonas)
Acetilación
de
histonas
Histona
acetiltransferasa (HAT)
Histona desacetilasa
(HDAC)
Activación de la
expresión génica
Silenciamiento
génico
➢ La actividad HAT está elevada en las biopsias en adultos y
niños
➢ La relación HAT/HDAC se altera según la gravedad del
asma
➢ Los inhibidores de HDAC (HDAC2), son posibles terapias
dirigidas contra el asma
➢ HDAC (implicadas en el desarrollo de cél T) su inhibición
podría provocar enfermedades alérgicas de las vías
respiratorias
➢ La actividad HDAC2 defectuosa se encuentra en fenotipos
de asma grave insensibles a los corticoesteroides
➢ Las células T deficientes en HDAC1 presentan un mayor
reclutamiento de eosinófilos y producción de citocinas Th2
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Epigenética y asma (ARN no codificantes)
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Predisposición al asma causada por la exposición al humo del cigarrillo
La exposición intrauterina al humo del cigarrillo
o al humo de segunda mano → mal
funcionamiento pulmonar y del aumento de
los fenotipos asmáticos
Estudio in vivo
Ratones sensibilizados con humo de tabaco in útero se
expusieron a ácaro del polvo para producir asma
Resultado: El asma alérgica inducida condujo a niveles
más bajos de metilación en genes relacionados con la
inflamación, que comprenden IL-4, IL-5, IL-13 → Mayor
respuesta TH2
Sheikhpour, M., Maleki, M., Ebrahimi Vargoorani, M., & Amiri, V. (2021). A review of epigenetic changes in asthma: Methylation and acetylation. Clinical Epigenetics, 13(1), 1-23.
Dra. Hernández
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Predisposición al asma causada por la exposición al humo del cigarrillo
Rol del tabaquismo paterno
El tabaquismo paterno también puede reprogramar
el epigenoma de los hijos
Se tomaron muestras de sangre de cordón umbilical,
a los 18 meses y 6 años
Resultado: mayor metilación CpG de los genes
inmunes LMO2 e IL-10, el grado de la
metilación se asoció con la dosis de
tabaquismo
CpG: citosina-fosfato-guanina
Dra. Hernández
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Exposición a contaminantes del aire y sustancias químicas
La exposición relacionada con la contaminación del
aire, puede determinar la susceptibilidad al asma por
modulaciones epigenéticas
Exposición transplacentaria de hidrocarburos aromáticos
policíclicos (tráfico)
- Altera la metilación del sitio ACSL3 en los glóbulos blancos
del cordón umbilical (disminuye la transcripción → aumentó
la predisposición al asma infantil)
Se identificó el incremento de la metilación del ADN de FOXP3 e
IL10 en las células polimorfonucleares de niños con asma que
estuvieron expuestos a NO2, CO y PM2.5 a largo plazo
** Se correlacionó negativamente con la activación de las células
Treg
NO2: dióxido de nitrógeno
CO: monóxido de carbono
Dra. Hernández
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Exposición a contaminantes del aire y sustancias químicas
La exposición a niveles más altos de carbono negro se correlaciona con
niveles más bajos de metilación de IL-4 en las células bucales de los niños
Carbón negro y sulfato
Metilación disminuida de genes relacionados
con:
• Complejo mayor de histocompatibilidad
• Eotaxinas
• Interleucinas y citocinas proinflamatorias
• Proteína básica principal de gránulos de
eosinófilos
• Receptores de IgE en sangre periférica
Dra. Hernández
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Epigenética y dermatitis atópica
Factor epigenético
que regula la
expresión de genes
Factores
genéticos
(75%)
Factores
ambientales
Defectos de la barrera
epidérmica, defectos
de la respuesta
inmunológica innata y
adaptativa
Dermatitis
atópica
Perfil epigenético distinto a sujetos
sanos
➢ Genes que afectan la regulación de
la respuesta inmune y procesos
inflamatorios
➢ Perfiles de metilación distintos a nivel
de la epidermis
Inhibición de TH1 y promoción de TH2,
genes de la inmunidad innata y los que
codifican para proteínas estructurales
Genes de función estructural y
antimicrobiana conocida
Nedoszytko, Bogusław, et al. "Genetic and epigenetic aspects of atopic dermatitis." International Journal of Molecular Sciences 21.18 (2020): 6484.
Dra. Hernández
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Enzimas OAS se ven afectadas
por la metilación
Involucradas en la activación de
ARNasas antivirales específicas
Desmetilación de la TSLP
Sobreexpresión de esta alarmina
tipo Th2 en la epidermis
Desmetilación del promotor
deFCER1G
Sobreexpresión en la superficie de
estas células
Genes
Metilación de TSDR en FOXP3
Números bajos de Treg → mayor
riesgo de desarrollar DA o
sensibilización a alérgenos
alimentarios en los primeros 3
años de vida
Sangre de cordón
Queratinocitos
Epidermis
Monocitos
Liang, Y., Chang, C., & Lu, Q. (2016). The genetics and epigenetics of atopic dermatitis—filaggrin and other polymorphisms. Clinical reviews in allergy & immunology, 51(3), 315-328.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Regulación positiva de miR-155
por exposición tópica a
alérgenos
Suprime CTLA-4 → mejora
respuesta proliferativa de cél T y
perpetua un estado inflamatorio
Genes
miRNA-223 elevado
Se correlaciona con número bajo
de células Treg → mayor riesgo
de DA
Liang, Y., Chang, C., & Lu, Q. (2016). The genetics and epigenetics of atopic dermatitis—filaggrin and other polymorphisms. Clinical reviews in allergy & immunology, 51(3), 315-328.
Hipermetilación de la filagrina Ocurre en portadores
heterocigóticos de mutaciones
(R501X, 2282del4 y S3247X) →
mayor riesgo de enfermedad
en los portadores
Dra. Hernández
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Epigenética y rinitis alérgica
Choi, B. Y., Han, M., Kwak, J. W., & Kim, T. H. (2021). Genetics and Epigenetics in Allergic Rhinitis. Genes, 12(12), 2004.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Histona desacetilasa (HDAC): Su inhibición puede ayudar a mejorar la condición
de RA
Incrementada en
células epiteliales
nasales
La IL-4 puede
aumentar su
expresión → produce
disfunción de la
barrera epitelial nasal
Los inhibidores de
HDAC1 pueden inhibir
disfunción epitelial
(modelo múrido)
Disminución de la
expresión en la
mucosa nasal en px
con inmunoterapia
específica
Su inhibición
promueve IL-10 y
FOXP3 y disminuir
expresión de TNFa
Rinitis
alérgica
(tricostatina
A
y
butirato
de
sodio)
Dra. Hernández
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Metilación del ADN: los cambios en esta podrían diferenciar a los sujetos alérgicos
de los sanos
Los patrones de
metilación se
correlacionan con
el número de
CD4+
Inmunoterapia
sublingual se asocia
con disminución de
la metilación en el
locus de FOXP3
La hipermetilación
puede provocar
disminución de la
expresión del IFNg en
pacientes con RA
Aumento de la
expresión de ARNm
de IL33 e IgE por
hipometilción del
ADN
Choi, B. Y., Han, M., Kwak, J. W., & Kim, T. H. (2021). Genetics and Epigenetics in Allergic Rhinitis. Genes, 12(12), 2004. RA: rinitis alérgica
Dra. Hernández
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ARN no codificantes Disminución de
la expresión de
miR-21 y miR126
en neonatos se
asocia a
desarrollo de
RA
En RA infantil
Los niveles de
miR-181-a
pueden ser
predictor de
la gravedad
miR-29a
Elevado en px con
RA
Inhibe apoptosis de
cél epiteliales
nasales y
contribuye al
desarrollo de la RA
miR-206, miR-
125b, miR-16,
miR-126, miR-
299-5p y miR-
133b pueden
predecir el
estado alérgico
y asmático
Choi, B. Y., Han, M., Kwak, J. W., & Kim, T. H. (2021). Genetics and Epigenetics in Allergic Rhinitis. Genes, 12(12), 2004. RA: rinitis alérgica
Dra. Hernández
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Epigenética e inmunoterapia
Los efectos a largo plazo de la inmunoterapia están
asociados con efectos duraderos de los cambios
epigenéticos
✓ La desmetilación de FOXP3 puede ser un marcador prometedor
para la inducción de tolerancia
✓ Modelo múrido sugiere que la desmetilación de FOXP3 en RA
puede ser un factor necesario para una inmunoterapia exitosa
✓ Modelo múrido; reveló que la dosificación de miARN
antiinflamatorio sintético al mismo tiempo que la inmunoterapia
puede mejorar el resultado
INMUNOTERAPIA
¿Cuál es la evidencia? No hay estudios que
investiguen
biomarcadores
epigenéticos para
respuesta a
omalizumab o sobre
la susceptibilidad
genética para
dupilumab
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Epigenética y alergia alimentaria
So observó que las vías inmunológicas modificadas por las interacciones genética-ambiente inducen una
desregulación epigenética en las primeras etapas de la activación de las células T en la AA infantil
APLV
➢ Metilación del ADN de los genes de citocinas
IFN-γ, IL-4 e IL-5 y FOXP3 →afecta la enfermedad
➢ miR-193a-5p
➢ Regula expresión de la IL4
➢ Desempeña un papel en la AA mediada por IgE
➢ Bajo en niños con APLV
➢ ** Los niños que desarrollaron tolerancia a la leche
alcanzaron un nivel de miR-193a-5p similar al de
los controles (posible biomarcador para
monitorizar curso de la enfermedad)
CAÑAS, José A., et al. Epigenetics in Food Allergy and Immunomodulation. Nutrients, 2021, vol. 13, no 12, p. 4345.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

APLV
➢ Gen FOXP3
➢ Diferencia en la metilación del ADN de los genes de
citoquinas Th1/Th2 en niños con tolerancia inducida (fórmula
de caseína hidrolizada con probióticos), con respecto a los
sujetos que recibieron otras fórmulas (soya)
➢ Los mecanismos tolerogénicos provocados por diferentes
fórmulas podrían inducirse por medio de una modulación
epigenética de FOXP3
➢ Patrones de hipermetilación en regiones de los genes DHX58,
ZNF281, EIF42A, y HTRA en niños con APLV
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Alergia al
cacahuate
➢ Los genes HLA-DR y DQ quizá plantean un riesgo genético
significativo para la alergia al maní (alteraciones de la metilación)
➢ Hipometilación del ADN en regiones genómicas asociadas con IL4
y IL2
➢ Hipometilación de los genes de IL1B e IL6 en pacientes alérgicos al
maní en comparación con los no alérgicos
➢ Genes NFKBIA y ARG1 como objetivos potenciales de la gravedad
de la reacción en el maní y otras alergias
➢ La alergia materna al maní indujo una alteración epigenética del
promotor de IL4 en su descendencia, que se correlacionó con
respuestas sesgadas de Th2
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Alergia al
cacahuate
Inmunoterapia sublingual y subcutánea
Syed et al.
➢ Demostraron que la ITSL producía hipometilación FOXP3
→ aumento de la tolerancia al maní y
➢ La falta de respuesta sostenida a la ITSL se asocia a
mayor metilación de FOXP3
Mondoulet et al.
➢ Observó que la ITSC moduló los cambios en la metilación del ADN de dos
genes clave para la inmunomodulación (hipermetilación de GATA3 y la
hipometilación de FOXP3) en ratones sensibilizados con maní
➢ Podría usarse como biomarcador para evaluar respuesta a ITSC
ITSC: inmunoterapia subcutánea
ITSL: inmunoterapia sublingual
Dra. Hernández
CRAIC Mty

➢ La epigenética ha abierto una nueva
oportunidad para estudiar el papel de las
interacciones genético-ambientales en la
fisiopatología de las enfermedades alérgicas
➢ La identificación de modificaciones
epigenéticas representan una oportunidad
de diagnóstico y monitoreo de las
enfermedades alérgicas
➢ La farmacogenética es un tema prometedor
en el campo de la genética de la alergia
CONCLUSIONES
Dra. Hernández
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