Fisiopatogenia Dermatitis Atópica - Dr. Ortega Martell

1. Dr. José Antonio Ortega Martell
Organización Mundial de Alergia (WAO)
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, México
Dermatitis atópica:
drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Dermatitis atópica
• Entender la fisiopatogenia
• Vigilar comorbilidades (evolución)
• Dar un tratamiento oportuno
• Evitar complicaciones (Enf y Tx)
• Mejorar la calidad deVida
Dr. Ortega Martell
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3. Th2
Th1
Th17Th22
TSLP
IL-4
IL-13
IL-31
Enfermedad
inflamatoria con
redes inmunológicas
complejas de células
y citocinas
Dermatitis
atópica
ILC2
IL-33
Dr. Ortega Martell
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4. Dermatitis Atópica
Enfermedad
inflamatoria
cutánea
Diátesis
Atópica
Inicio y
exacerbación
multifactorial
Disfunción
en la barrera
epidérmica
Allergology International 66 (2017) 230-247
y/o predisposición para producir
exageradamente anticuerpos IgE
Historia personal o familiar de asma,
rinitis y conjuntivitis alérgica, y/o
dermatitis atópica
Factores ambientales, sudor, irritantes
(incluyendo rascado), microbios/hongos,
estrés, y alergenos (ácaros, alimentos)
Expresión disminuida de filagrina y
ceramida (primaria o secundaria),
aumento de la pérdida transepidérmica
de agua, umbral disminuido para prurito
Th2
Th1 Th17
Dr. Ortega Martell
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5. Alteraciones inmunológicas
Dr. Ortega Martell
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6. J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
• Piel = órgano inmunológico activo
• Contacto con el Ag:
• Tolerancia vs inmunidad
• Células inmunológicas:
• Células dendríticas
• Linfocitos T reg
Tolerógeno Immunógeno
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7. Tolerógeno Immunógeno
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8. Tolerancia:
• Células dendríticas (inmaduras)
• LinfocitosT reg
LC
cDCTreg
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9. Red de células efectoras:
• Queratinocitos
• LinfocitosTh
• LinfocitosTc
• Macrófagos
• Granulocitos
• Linfocitos B
• Células cebadas
• ILC (1,2,3)
• Linfocitos NKT
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10. Mantenimientodetolerancia
enlapielenestadodereposo
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
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11. Estado de reposo: tolerancia
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
Contacto con
Ag sin que haya
daño en la piel
LintocitosTreguladores
LintocitosTreguladores
Dr. Ortega Martell
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12. JAllergyClinImmunol2019;144:362-74
Estado de reposo: tolerancia
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
LintocitosTreguladores
LintocitosTreguladores
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13. Plasticidad
LinfocitosT
• Th1, Th2, Th9, Th17
• Treg, Tr1, Th3, Th22
• Múltiples funciones
Inflamación
Defensa vs
intracelulares
Autoinmunidad
Alergia
Defensa vs
helmintos
Respuesta
humoral
Autoinmunidad
Inflamación
Control de
Inflamación
Regeneración
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14. Mecanismos
Treg
• Deprivación IL-2
• Cambios metabólicos
• Inhibición de NFAT
• Citocinas inhibitorias
• Inducción apoptosis
• Inhibe maduración
• Induce citotoxicidad
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15. J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
Activacióninmunológica
Respuestaintensa
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16. Contacto con Ag: respuesta inflamatoria
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Dr. Ortega Martell
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17. Estado inflamatorio
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Dr. Ortega Martell
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18. • Células dendríticas :
• Maduras (hMHC-II, hB7)
• (+) Linfocitos
• Migran hacia epidermis
• Migran a ganglios linfáticos
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Dr. Ortega Martell
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19. • Linfocitos T efectores:
• Th1 g IFN-g
• Th2 g IL-4, 5, 13
• Th17 g IL-17, 26, 29
• Th22 g IL-22
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Dr. Ortega Martell
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20. • Macrófagos:
• Inflamatorios (M1)
• Granulocitos:
• Neutrófilos
• Eosinófilos
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
Dr. Ortega Martell
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21. • Dendríticas tolerogénicas,
Linfocitos Treg
Sin DA
• Células de Langerhans,
IDEC, Linfocitos Th2
Sin
lesión
• LC, LC derivadas de
monocitos, ILC2, IDEC, Th2
Lesión
aguda
• LC, MDLC, IDEC, ILC2, Th2,
Th1, Th17, Th22
Lesión
crónica
Dermatitis atópica: células y biomoléculas
IL-10, TGF-b, IL-35,
CTLA-4, PD-1
TARC: CCL17, CCL22,
Eotaxinas, S100A7, 8, 9
TSLP, IL-25, IL-33, IL-4,
IL-13, IgE, IL-5, IL-31
IFN-g, FAS-L, TNF-a,
IL-17, IL-22
Allergology International 69 (2020) 204-214 Dr. Ortega Martell
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22. Microinflamación
Expansión
respuestaTh2
Inflamación
crónica
AllergologyInternational69(2020)204-214
Dr. Ortega Martell
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23. Dermatitis Atópica : endotipos
Fenotipo
Endotipo
J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11
e.g. : Tipo 2
e.g. : Th2 y/o ILC2
Características
visibles de la
enfermedad
Mecanismos
molecularesTh2
Alergeno
B
IgE
ILC2
Alarmina
¿Alergia?
Dr. Ortega Martell
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24. Dermatitis atópica: evolución
Sin lesión Aguda Crónica
Péptidos antimicrobianos
(S100A7, S100A8, S100A9)
-- hhh h
Proliferación, hiperplasia
(Keratin 16 mRNA, Ki67)
-- h hhh
MarcadoresTh2 h hhh hhhhh
MarcadoresTh22 -- hhh hhhhh
MarcadoresTh17 -- h hhh
MarcadoresTh1 -- h hhhh
J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11
Diferentes perfiles
Dr. Ortega Martell
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25. Dermatitis atópica: endotipos
Mayor expresión de:
• Th2 hhh
• Th22 hhh
• Th1 hh
Menor expresión de:
• FLG iii
• LOR iii
• PPL ii
Mayor expresión de:
• Th22 hhhh
• Th17 hhh
• Th2 hh
• hh hiperplasia
epidérmica y hh
paraqueratosis
• Proteínas de barrera
relativamente bien
LOR/FLG
Mayor expresión de:
• Th22 hhhh
• Th2 hhh
• Th1/Th17 = ausente
• Fenotipo
liquenificación
• FLG mutaciones =
raro
• h IL-22 g
proliferación (barrera
anormal en piel)
J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11 Dr. Ortega Martell
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26. Latinoamérica
•Indígenas, Europeos, Asiáticos, Africanos… Dr. Ortega Martell
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27. Dermatitis atópica: niños g adultos
• Inflamación en cara, tronco
y zonas extensoras
extremidades
• Distribución en
pliegues,
liquenificación,
xerosis
J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11 Dr. Ortega Martell
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28. • hhh Th2 / Th22
• h defecto de barrera
• h sensibilización a Ag
• hhh Th1 / Th17
• i defecto barrera • i sensibilización
J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11
Dermatitis atópica: niños g adultos
Dr. Ortega Martell
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29. J Allergy Clin Immunol 2020;145:215-28 Dr. Ortega Martell
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30. J Allergy Clin Immunol 2020;145:215-28
Sin un patrón
específico
i CD4+ Th1 CLA+
h CD4+ Tm CLA+
h CD4+ Tm ICOS+
h CD4+ IL-9+ CLA+
h Total Treg
h CD4+ Th2 CLA-
h CD4+CD8+ IFN-g+
h CD4+CD8+ IL-22+
h CD8+ Tm HLA-DR+
h Riesgo de
sensibilización
h Riesgo de
marcha alérgica
h Cronicidad
y remodelado
Dr. Ortega Martell
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31. J Allergy Clin Immunol 2020;145:215-28
TRATAMIENTO
Prevención
Intervención
Control
Dr. Ortega Martell
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32. Estímulos: virus, bacterias, hongos, irritantes, alergenos
Alarminas: TSLP, IL-25, IL-33
Citocinas T2:
IL-4, IL-13, IL-5, IL-9
ILC2 Th2
Dr. Ortega Martell
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33. https://www.understandingtype2inflammation.ca/science-cytokines
IL-4:
Promueve la
diferenciación de
linfocitos aTh2
IL-4 e IL-13:
Favorecen la síntesis
de IgE
IL-13:
Favorece la
remodelación
de los tejidos
Dr. Ortega Martell
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34. TSLP
IL-4 IL-13
IL-5
IgE IgE IgE
IgE IgE
Histamina Triptasa Histamina PGD2
Histamina PGD2 Histamina
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Células epiteliales
CélulasTh2 / ILC2
Linfocitos B
Células cebadas
Tejidos
Efecto en cascadaInflamación tipo 2
ECP
MBP MBP MBPEPO LTC4 LTC4
Eosinófilos
Basófilos
Células dendríticas
Linfocitos NKT
Treg Breg DCreg ILCreg
IL-35
IL-10 TGF-b
Células reguladoras
Dr. Ortega Martell
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35. TSLP
IL-4 IL-13
IL-13
IL-4
IgE IL-31 IgE
IgE IgE
Histamina Histamina Histamina Histamina
Histamina Histamina Histamina
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Dr. Ortega Martell
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36. Alteraciones en la barrera
Dr. Ortega Martell
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37. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1558-9.
• Medio exterior:
• Microbioma, etc…
• Queratinocitos:
• Señales inflamatorias
• Cel. Dendríticas:
• Presentación de Ag
• LinfocitosT:
• Th2,Th17,Th22
• Fibroblastos:
• Periostina, CCL2…
Dr. Ortega Martell
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38. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97 Dr. Ortega Martell
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39. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97
Barrera epidérmica
• Fallas diferenciación queratinocitos:
• Hiperplasia del estrato basal
• Reducción del estrato espinoso
• i marcadores de diferenciación:
Filagrina Loricrina Involucrina
Dr. Ortega Martell
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40. Fallas en la diferenciación de queratinocitos…
J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97 Dr. Ortega Martell
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41. Fallas en la diferenciación de queratinocitos…
J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97 Dr. Ortega Martell
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42. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97
Disfunción de la barrera
• Genética:
• Mutaciones FLG, FOXP3…
• Medio ambiente:
• Contaminación, Staph aureus, rascado,
alergenos, estrés…
• Respuesta inmunológica:
• Tipo 2, citocinas, otros patrones…
Dr. Ortega Martell
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43. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97
Alteraciones en la barrera lipídica
• Estructuras lamelares
periódicas bien organizadas
• Ac. Grasos hidrofóbicos de
cadena ultralarga
prevalentes en ceramidas
• Estructuras mal organizadas
• Cambios en ceramidas
• Ac. Grasos cadenas cortas
• Fosfolípidos bipolares
Dr. Ortega Martell
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44. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97
•Tratamientos:
Preventivo
Intermitente
Proactivo
Control ambiental
Biológicos y otros
Dr. Ortega Martell
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45. Dermatitis atópica: resumen
TSLP, IL-25, IL-33
Alarminas g polarizaciónT2
IL-4, IL-5, IL-13
T2 g h IgE, i FLG, h Eos
IL-9
CC, Bas g h FceR, h Histam
CRTH2
PGD2 g h Th2, ILC2, Eos, Ba
Histam, IL-31, NK
Neurona sensorial g h Prurito
OX40, JAK, PDE4
Activación g polarizaciónT2
IL-12, IL-23
PolarizaciónTh17
IL-17, IL-22
Hiperplasia epidérmica
IFNg,TNFa
Eccema, espongiosis
Dr. Ortega Martell
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46. Dermatitis atópica : blancos Tx
IL-4
IL-13
IL-5
CRTH2
TSLP
OX40
IgEJAK
PDE4
IL-
12/23
IL-31
IL-22
IL-17
Dupilumab Pitakinra
Lebrikizumab
Tralokinumab
Mepolizumab
Reslizumab
Benralizumab
Fevipiprant
OC000459
Tezepelumab
MK-8226
GBR830
KHK4083
Omalizumab QGE031TofacitinibBaricitinibASN002
CrisaboroleRoflumilast
Apremilast
Ustekinumab
Nemolizumab
BMS-981164
Fezakinumab
Secukinumab
MOR106
J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11 Dr. Ortega Martell
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47. Dermatitis atópica : conclusiones
• Enfermedad inflamatoria heterogénea en piel
• Diferentes fenotipos basados en:
• edad, cronicidad, etnicidad, FLG y el estado inmunológico
• Mecanismos moleculares (endotipos) g medicina personalizada
Dr. Ortega Martell
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48. Dermatitis atópica: preguntas
Endotipos
Microbioma
Alergenos Auto Ag
Evolución
Dr. Ortega Martell
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49. Dermatitis atópica: preguntas
• ¿Staphylococcus aureus, Malassezia sympodialis?
• ¿Dermatophagoides pteronyssinus, alimentos?
• ¿Autoantígenos y cronicidad?
• ¿Evolución, gravedad y pronóstico?
Dr. Ortega Martell
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50. Dr. Ortega Martell
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51. drortegamartell@prodigy.net.mx
Gracias