Ana Isabel Sánchez-Moya-Innovación en Dermatología

LA PSORIASIS ES UNA DE LAS ENFERMEDADES CUTANEAS DE LAS QUE MAS SE HA AVANZADO EN SU
CONOCIMIENTO
Publicaciones en Psoriasis Incremento x 4
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CLAVE Fisiopatogenia

EVOLUCIÓN HISTORICA
QUERATINOCITO
LINFOCITOS CD4 Y
LAS C PRESENTADORAS ANTIGENOS
LINFOCITOS TH1
TNFα
IL 12 Y 23
EJE IL23/TH17

The role of IL 23 in the treatment of psoriasis
Luís Puig Expert Reviewof Clinical Immunology,
DOI: 10.1080/1744666X.2017.1292137
✓ Queratinocitos activan respuestas
inmunitarias ,producen péptidos
antimicrobianos (LL37, defensinas y
proteínas S100, y altos niveles de citoquina
CCL20), que recluta células DC y células T.
✓ La IL-23 humana se produce
principalmente por células presentadoras de
antígeno e induce y mantiene la
diferenciación de células Th17 y células
Th22, una fuente celular primaria de
citoquinas proinflamatorias tales como IL-17
y la IL-22, que median la hiperplasia
epidérmica, la activación inmune de los
queratinocitos
✓ Después de su activación, las células T17
humanas pueden permanecer como células
de la memoria de las durante largos
períodos [13] y an sido identificados en la
piel psoriásica previamente lesiona en
resolución clínica

Bloqueo vias fisiopatologicas
Nature Reviews Drug Discovery 14,11-12 2015
Briakinumab MACES

Fármacos anti interleucinas
❖ Anti P40 IL 12 y 23
❖ Ustekinumab PASI 90 w12 42%
❖ Briakinumab
❖ Anti IL 17
❖ Secukinumab IL 17A
❖ PASI 90 w 12 59,2%
❖ PASI 90 w 60 68,5%
❖ Ixekizumab IL 17A
❖ PASI 90 w12 el 70.7%
❖ PASI 90 w60 el 71%
❖ Brodalumab Recept IL 17A (210/140)
❖ PASI 90 w12 77,1%
❖ PASI 90 w 52 71,2%
Briakinumab MACES
Campa M, Mansouri B, Warren R. Alan Menter. A Review of Biologic
Therapies Targeting IL-23 and IL-17 for Use in Moderate-to-Severe
Plaque Psoriasis.Dermatol Ther (Heidelb) (Marzo 2016) 6:1–12.

Inhibidores IL 23p19
❖ Anti IL 23p19
❖ Guselkumab ( adalimumab)
❖ PASI 90 73.3% w16
❖ PASI 75 87.8% w48 (62.5% ADA)
❖ Tildrakizumab (etanercept)
❖ PASI 75 66% / PGA 0/1 59% w12
❖ Risankizumab (ustekinumab)
❖ PASI 90 78%
Risankizumab 89% de los pacientes alcanzan PASI 75
desde la semana 2 hasta la 66www.clinicadermatologicainternacional.com

Ventajas Bloqueo específico de IL-23p19 con anticuerpos monoclonales
❖ Con respecto al bloqueo distal de IL-17A o su receptor.
Actuando aguas arriba en la IL-23 / IL-17
❖ Reduce la expresión de múltiples citocinas pro inflamatorias
que actúan sobre
❖ Queratinocitos IL-17F, IL-21 e IL-22-, IL-17A.
❖ Otras células proinflamatorias
❖ Carecen de efectos adversos del bloqueo de IL-17A que
parezcan, como las infecciones mucocutáneas de Candida o
el desencadenamiento o empeoramiento de la enfermedad
inflamatoria intestinal.
❖ Evita el bloqueo de la IL 12 que pudiera tener efecto
inhibitorio de la cascada inflamatoria.
❖ Posología menos frecuente
❖ Son capaces de inducir remisiones a largo plazo de la
actividad en la psoriasis
❖ Son capaces de reducir la expresión de genes asociados a
las vías de señalización de la IL 23/IL17 en la piel psoriasis
e inducir la normalización de perfiles lo que podría
representar un cambio de paradigma en el tratamiento de la
psoriasis

Otros nuevos tratamientos
❖ Certolizumab-Pegol (CIMPASI 1-2): PASI 75 75.8- 82.6% W16 mecanismo anti TNFL
❖ M1095, an Anti-Interleukin-17A/17F Bispecific Nanobody®, in Patients with
Moderate-to-Severe Psoriasis
❖ Bimequizumab Anti interkeukina 17A-17F ensayos pequeños PASI 90 el 89% a la
semana 12
❖ PF-06700841 TYK2/JAK1 Kinase Inhibitor in Patients with Plaque Psoriasis
❖ LY3074828 Mirikizumab anti interleukina 23
❖ Apremilast inhibe la fosfodiesterasa 4 (PDE4) intracelular PASI 75 33% w 16
Reduces IL-17F, IL-17A, IL-22, and TNF-α Plasma Protein Levels in Patients With
Moderate to Severe Plaque Psoriasis: Pharmacodynamic and Correlative Results
From Phase 2/3 Studies

AVANCES TRATAMIENTO
Año Antes 2004 desde 2004 2011 2014 2017 y
futuro
Terapias
disponibles
Metotrexato
Ciclosporina
Acitretino
Inh
TNFα
Inh p40
IL12/23
Inh
IL-17
Inh p19
IL-23
PASI
50
PASI
75
PASI
90
PASI
100
Objetivos

Registros y base de datos
Comorbilidades NUEVAS Y ANTIGUAS

COMORBILIDADES CONOCIDAS
✤ RIESGO AUMENTADO
✤ Artritis psoriasica
✤ Hígado Graso no Alcohólico
✤ Enfermedad Cardiovascular
✤ Insuficiencia renal
✤ Obesidad
✤ Necrosis avascular de cadera
✤ Enfermedad de Crohn
✤ Esclerosis múltiple

Avance en el conocimiento de COMORBILIDADES
❖ Enfermedad periodontal
❖ Aneurisma aórtico
❖ Ateroesclerosis / Signo de Frank

Enfermedad Periodontal y Psoriasis
Incremento de enfermedad periodontal en pacientes con Psoriasis

❖ Mayor riesgo de periodontitis crónica en pacientes con Psoriasis
❖ Mayor inflamación y sangrado de encía
❖ Mayor indice de placa bacteriana con disbiosis mayor numero de
Gram negativos Porphyromonas Gingivales
❖ Mayor pérdida de número de piezas dentales alteración ligamento
periodonto alveolar

❖ Incluye 3 estudios casos controles y dos de cohortes
Periodontitis and risk of psoriasis: a systematic review and meta-analysis
P. Unoprasert K.Wjampeecha DA Wetter. JEADV 2016 857-862
JEADV
Análisis de subgrupos según el diseño del estudio Riesgo mayor en pacientes con periodontitis
- Cohortes RR combinado de 1,50 (IC del 95%, 1,37-1,64)
- Casos y Controles RR combinado de 2,33 (IC del 95%, 1,51-3,60)
Los pacientes con periodontitis presentan un riesgo significativamente elevado de PSORIASIS

❖ Incluye 3 estudios casos controles y dos de cohortes
Periodontitis and risk of psoriasis: a systematic review and meta-analysis
P. Unoprasert K.Wjampeecha DA Wetter. JEADV 2016 857-862
JEADV
Análisis de subgrupos según el diseño del estudio Riesgo mayor en pacientes con periodontitis
- Cohortes RR combinado de 1,50 (IC del 95%, 1,37-1,64)
- Casos y Controles RR combinado de 2,33 (IC del 95%, 1,51-3,60)
Los pacientes con periodontitis presentan un riesgo significativamente elevado de PSORIASIS
PERO EN LOS QUE TRATABAN LA PERIODONTITIS
El riesgo de psoriasis se atenuaba 1,26 pero persistía

Hipótesis vías fisiopatologicas comunes
❖ Respuestas inmunes exageradas a la disbiosis de la microbiota
epitelial y mucosa en pacientes genéticamente predispuestos
❖ Rasgo genético común afecta a las células dendríticas (DCs), toll-like
receptor (TLR), u otros de la respuesta inmune innata
❖ Las bacterias periodontopáticas gram negativas. Pueden estimular la
secreción linfocitaria de la citoquina pro-inflamatoria IL-17. Mayores
concentraciones en pacientes con Psoriasis y Periodontitis crónica

Aneurisma Aórtico
❖ Los pacientes con psoriasis tienen mayor riesgo de aneurisma aórtico.
May 2016 Arterioscler Thromb Vasc Biology
October 2016, Journal of American Academy Dermatology

Aneurisma Aórtico
❖ Los pacientes con psoriasis tienen mayor riesgo de aneurisma aórtico.
❖ Estudio Danes incluyen 5,5 millones p. seguimiento 1997 hasta 2011
❖ 59.432 pacientes con psoriasis leve RR AAA 1,20 ( 1,03-1,39)
❖ 11.556 pacientes con psoriasis severa RR 1,67 (1,21-2,32)
❖ Las tasas de aneurisma aórtico abdominal fueron:
❖ 3,7 por 10.000 persona año en población sin psoriasis
❖ 7,30 por 10.000 persona años en población con psoriasis leve
❖ 9,87 por 10.000p/a en pacientes con Psoriasis grave. SE TRIPICAN

Aneurisma Aórtico
❖ Modelo murino piel psoriasis aumento sistémico de interleuquinas TNF IL-17A, IL-12 , y
aumento de inflamación aórtica
- Wang Y, Gao H, Loyd CM, et al. Chronic skin-specific inflammation promotes vascular inflammation
and thrombosis. J Invest Dermatol. 2012;132:2067-2075.
❖ Pacientes con psoriasis demostrado aumento de inflamación arterial mediante PET-TAC con
18F fluorodeoxyglucosa
- Mehta NN, Yu Y, Saboury B, et al. Systemic and vascular inflammation in patients with moderate to
severe psoriasis as measured by [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-
computed tomography (FDG-PET/CT): a pilot study. Arch Dermatol. 2011;147:1031-1039.
❖ Estudios de casos y controles demuestran mayor rigidez en pared aórtica en pacientes con
psoriasis frente a pacientes sanos aun en ausencia de factores de riesgo cardiovascular
- Costa L, Caso F, D’Elia L, et al. Psoriatic arthritis is associated with increased arterial stiffness in the
absence of known cardiovascular risk factors: a case control study. Clin Rheuma-tol. 2012;31:711-
715.

Signo de Frank lóbulo auricular
La presencia del signo de Frank FACTOR PREDICTIVO de cardiopatia squemica
- Aparece en una persona de menos de 70 años
- De manera completa
- BILATERAL
- Independiente de los factores de riesgo clásicos
ETIOLOGIA
❖ Aumento del estrés oxidativo con activación de metaloproteinasas
❖ Destruyen las fibras de colágeno tipo I y aceleran envejecimiento prematuro
❖ Desorganización de las fibras elásticas y un espesamiento de las arteriolas
❖ Esclerosis vascular y una isquemia crónica local del lóbulo de la oreja.www.clinicadermatologicainternacional.com

Signo de Frank en los pacientes con Psoriasis
❖ PRESENCIA DEL PLIEGUE
❖ Pliegue auricular bilateral más frecuente en pacientes con Psoriasis 39% que en controles sanos 30% y
en sujetos más jóvenes
❖ Pliegue auricular no se correlacionaba con hígado graso no alcohólico
❖ PREVALENCIA DE CLACIFICACION DE A. CORONARIAS en pacientes con psoriasis DOBLE CS
❖ 14,3% en pacientes con psoriasis sin pliegue auricular
❖ 60% en pacientes con psoriasis con pliegue auricular bilateral
❖ Mas de dos coronarias afectadas
❖ 4,6% en el grupo de psoriasis que no presentaba pliegue auricular
❖ 27,9% en el grupo de psoriasis pliegue bilateral
Signo de Frank “marcador cutáneo” de enfermedad coronaria, especialmente en ausencia FR

Medicina personalizada
❖ OBJETIVO PASI 90
❖ OBJETIVO REDUCIR INFLAMACIÓN
❖ FARMACOGENETICA

Farmacogenética
Adaptándonos al futuro
Polimorfismos genéticos que se han relacionado con la susceptibilidad a padecer esta enfermedad
❖ El complejo mayor de histocompatibilidad HLA- Cw*0602
❖ El gen del factor de necrosis tumoral alfa
❖ Los genes que transcriben interleuquinas como Il-1 beta, Il-6 e Il- 101, la subunidad p40 común a las IL-12 e IL-23
❖ Una de las subunidades del receptor de IL-23 (IL23R), IL-13 e IL15,
❖ SNF313 (un gen implicado en la ubiquitinización de proteínas),
❖ El factor de crecimiento tumoral 􏰅 TGF promotor del gen de interferón gamma (IFN- 􏰅)
se encarga de estudiar como las características genéticas influyen en la respuesta a un fármaco

Farmacogenética
❖ El HLA-Cw6 se ha postulado no solo como un gen de susceptibilidad sino también como un marcador farmacogenetico que predice
una mejor respuesta a ustekinumab
Adaptándonos al futuro
❖ Los pacientes heterozigóticos para el SNP en CD84
tuvieron una mejor respuesta ΔPASI a etanercept después
de tres meses (p 0.025) que el grupo de referencia
homocigoto (GG)
❖ Los pacientes heterocigotos (CT) de la variante IL12b
mostraron una mejor respuesta (ΔPASI) al ustekinumab (p
0.017) que el grupo de referencia (CC)

Cambiando Objetivos: Mas eficacia
Objetivo PASI 90
La eficacia de un fármaco biológico se establece en
una mejoría del % del PASI en un 50%. Sino se
considera fracaso primario.
En los estudios clínicos el dato de análisis es la
mejoría de un 75% en la escala PASI
La respuesta PASI 90 es equiparable a un PASI ≈ 2,
compatible con PGA 0/11.La respuesta PASI 90
posiblemente se ajusta más al blanqueamiento/casi
blanqueamiento que PASI 75

Objetivo PASI 90
PASI BASAL
Absoluto 25
PASI 75
Absoluto 6,2
PASI 90
Absoluto 2

Alcanzar una mejoría de PASI 90% se ha correlacionado
con una mejoría significativa en las escalas de calidad de vida
Una mejora de PASI 75 a PASI 90
conlleva un incremento del ~50% en la probabilidad de alcanzar una respuesta DLQI 0/1
Gordon KB, EADV 2014; Amsterdam, The Netherlands Data from the secukinumab Phase 3 clinical trial program

Objetivo reducir inflamación

Alteración endotelio vascular
❖ Psoriasis como estado de inflamación crónica
❖ Citocinas proinflamatorias favorecen la
resistencia insulínica de celulas endoteliales
❖ Disfuncion endotelial expresion de
moléculas de adhesion y ateromatosis
PLACA PSORIASIS PLACA DE ATEROMA
IL-17 BLOCKADE IN PSORIASIS: Friend or Fow in Cardiovascular Risk?
Tiago Torres y col Am J Clin Dermatol Apr;17(2):107-12.

AUMENTO MORTALIDAD
9 meta análisis incluyen 500.000 pacientes con psoriasis y 29 millones de controles
estiman 11,500 eventos MACE extra atribuibles a la condición psoriasis en EEUU por
año
1.Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis: a population-based cohort study in the U.K. Abuabara K BR J Dermaltol 2010 Sep;163(3):586-92
2.The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a population-based study. Gelfand JM Arch Dermal 2007 Dec;143(12):1493-9.
Los pacientes con psoriasis grave tienen un riesgo de mortalidad aumentado un 50%1
Los hombres con psoriasis grave mueren 3,5 años antes que los hombres sin
pso2
Las mujeres con psoriasis grave mueren 4,4 años antes que las mujeres sin
pso2
1 2

Objetivo reducir Inflamación
¿Reducirá el riesgo de MACES?
❖ Tratamiento sistémico de la psoriasis reduce el riesgo CV
❖ A favor
❖ Cardiovascular outcomes and systemic anti inflamatory drugs in patients with severe psoriasis 5 year follow up of Danish nationwide
cohort. Ahlhoff y col JEADV 2015,29 1128-1134
❖ Cardiovascular event risk assessment in psoriasis patients treated with tumor necrosis factor α inhibitors versus methotrexate Am
Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):81-90. Menor riesgo cardiovascular reducido de manera proporcional según los años de tratamiento
❖ En contra
❖ Association between systemic antipsoriasis drug and cardiovascular risk in patients whit psoriasis with or whitout psoriasis artrhitis Art Rheum. Chen
YJ 2012 Jun;64(6):1879-87. Sin biológicos
❖ The effect of systemic psoriasis therapies on the incidence of myocardial infarction: a cohort study. Abuabara K, Lee H, Kimball AB. J Eur Acad
Dermatol Venereol. 2015 Jun;29(6):1128-34Incluye biologics pero seguimiento muy limitado
❖ Drug safety of systemic treatments for psoriasis results from The German psoriasis Registry PsoBest. Tasa de MACEs no fue diferente entre F
sistemicos clásicos y biologicos ni entre los biologics entre si.
❖ TNF alpha antagonist and vascular inflammation in patients with psoriasis vulgaris: a randomized placebo-controlled study. Invest Dermatol. 2017
Mar 9. No encuentran diferencia significativa en el tratamiento con adalimumab vs placebo en el estudio de inflamación carótida mediante PET-
TAC
❖ Impact of biologic therapies on risk of major adverse cardiovascular evens in patients with psoriasis systematic review and meta analysis of
randomized controlled trials Rungapironman W et al Br J Dermal 2017 176 890-901. Metanalisis de mas de 38 estudios concluye que no existe una
diferencia significativa n el riesgo de maces en pacientes psoriasis tratados con cualquiera de los farmacos biolobicos
SE NECESITAN ESTUDIOS ALEATORIZADOS DOBLE CIEGO QUE INCLUYAN LOS NUEVOS TRATAMIENTOS INH IL 17

LAS PREGUNTAS SOBRE LOS DIFERENTES TEMAS EXPUESTOS DURANTE ESTA CHARLA
SE REALIZARÁN A TRAVES DEL SIGUIENTE NUMERO DE MOVIL

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