2. INTRODUCCIÓN
Trombocitopenia
inmune (TI) es
una forma
adquirida de la
trombocitopenia
Auto
anticuerpos
Auto
anticuerpos
Destrucción
plaquetaria
Megacariocitos
Afectan la
producción de
las plaquetas
Literature review current through: Oct 2016. | This topic last updated: Nov 09, 2016.
Es un diagnóstico de exclusión
• Trombocitopenia aislada
• Falta de una condición clínicamente aparente responsable
• No existen pruebas de laboratorio fiables para confirmar el diagnóstico
3. EPIDEMIOLOGÍA
• Trastorno adquirido de la coagulación (Común)
• Conteo automatizado de plaquetas: ↑ incidencia
• Incidencia anual: 1 a 3 x c / 100.000 adultos/año
• Incidencia > 70 años: 9 x c / 100.000
personas/año
• Adultos jóvenes: M > H (3:1)
• Prevalencia:
• EEUU: 12 x 100.000 personas/año
• 15 a 20% evolucionan a la cronicidad
4. DEFINICIÓN Y TERMINOLOGÍA
• PTI primaria: Desorden adquirido mediado por la
inmunidad que se caracteriza por:
• Trombocitopenia aislada < 100.000/mm3
• Ausencia de otras causas que la justifiquen
• PTI secundaria: Asociada con otra condición (HIV, HVC,
Helicobacter pylori, LES, LLC, etc)
• Trombocitopenia inmunitaria inducida por medicamentos
(DITP): Debido a los anticuerpos de plaquetas
dependientes de Medicamentos
TROMBOCITOPENIA INMUNE: Refleja el mecanismo de auto anticuerpos conocido y la ausencia
de la púrpura en algunos pacientes
5. DEFINICIÓN Y TERMINOLOGÍA
Tiempo del Diagnóstico:
• Recién Dx: Hasta 3 meses Persistente: 3 a 12 meses Crónica: > de 12 meses
• PTI SEVERA: Síntomas de sangrado suficientes para
requerir tratamiento (Plaquetas < 20.000 / mm3)
• PTI refractaria: Falló en responder a la
esplenectomía
• Es grave (Sangrado o riesgo de hemorragia que
requiere tratamiento)
6. DEFINICIÓN Y TERMINOLOGÍA
RESPUESTA A LA TERAPIA:
Primera línea: Glucocorticoides e IVIG
Segunda línea:
Esplenectomía
Rituximab
Agonistas del receptor de TPO
7. FISIOPATOLOGÍA
Cines DB, Blanchette VS. NEJM 2002; 346: 995-1008
INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN PLAQUETARIA
Anticuerpos
antiplaquetarios se unen
a la M.O.
. ↓ # Megacariocitos
. Inhibición de la
maduración de MGC
↑ DESTRUCCIÓN PLAQUETARIA
Producción de
autoanticuerpos (IgG,
IgM, IgA)
. Fagocitosis de plaquetas
. Lisis (Células T y
complemento)
8. FISIOPATOLOGÍA (OTROS MECANISMOS INMUNES)
CELULAS T
Antígeno plaquetario oligoclonal:
Interacción: LTh (TCR) ↔ Macrófagos (MHC):
CD154 CD40
CD28 CD80
≠ de células B y Producción de autoanticuerpos (IL-2 – INFγ)
Desequilibrio de células T
PTI activa: Th1 / Th2 es >
PTI en remisión: Th1 / Th2 es <
↓ función de las Células TREG (CD4 - CD25) (IL-10, TGF-β, IL-35)
Alteración de la apoptosis de linfocitos T (Fas – Fas L)
9. FISIOPATOLOGÍA (OTROS MECANISMOS INMUNES)
CELULAS T
Desequilibrio de células T (Panitsas et al)
PTI activa: Th1 / Th2 es >
PTI en remisión: Th1 / Th2 es <
10. FISIOPATOLOGÍA (OTROS MECANISMOS INMUNES)
CELULAS B
• Deficiencia de células B reguladoras (Breg): (CD19+CD24hiCD38hi-)
• ↓ activación LTh y producción monocitos (tolerancia inmune)
MACRÓFAGOS Y CELULAS DENDRITISCAS
• Expresan nuevos epítropes crípticos de GP plaquetarios
• Macrófagos esplénicos: Principales APCs
• CDs: Presentación de plaquetas apoptóticas
CÉLULAS NK ABERANTES
• ↑ # células NK CD56+CD3-
• Destrucción de plaquetas recubiertas de IgG
Garcia-Suarez J, Severe chronic autoimmune thrombocytopenic purpura is associated with an expansion of CD56+ CD3–
natural killer cells subset. Blood 1993; 82(5): 1538–1545
11. FISIOPATOLOGÍA (OTROS MECANISMOS INMUNES)
DISMEGACARIOCITOPOYESIS MEDIADA POR
AUTOANTICUERPOS
• Autoanticuerpos en plasma inhiben la maduración
de megacariocitos, resultando en menos 4N, 8N y
16N células.
DISMEGACARIOCITOPOYESIS MEDIADA LTC
• Ejercen supresión en la diferenciación
megacariocitos
• Púrpura trombocitopenia amegacariocitica
12. FISIOPATOLOGÍA (OTROS MECANISMOS INMUNES)
DEFICIENCIA RELATIVA DE TROMBOPOYETINA (TPO)
• TPO es una Gp ácida producida principalmente en el hígado:
• Expansión,diferenciación y maduración de los Megacariocitos = ↑ Plaquetas
13. CLÍNICA
PETEQUIAS: Puntiformes,
máximo 3 o 4 mm. No
desvanecen a la dígito
presión
Púrpura: Más grandes,
tamaño máximo de 1cm.
Seca - Humeda
Equimosis: Sangrado en
la piel mayor de 1cm,
implica pérdida de sangre
en un nivel más profundo
14. CLÍNICA
No hay pródromos, heterogénea
1/5 – 1/3 asintomáticos
Factores de riesgo de hemorragia:
Edad – Comorbilidades - Medicación
- Historia de sangrado previo
Autoanticuerpos anti (GP) IIb / IIIa =
Afectan la agregación plaquetaria (mas comunes)
Anticuerpos contra GP Ib/IX =
Afectan la adhesión plaquetaria a la matriz subendotelial
(hemorragia grave)
15. CLÍNICA
HEMORRAGIA SEVERA: HIC, HGI y Hematuria (raro)
• 5336 pacientes: (USA y Canadá): 1 - 1,4 %
• HIC no severa (9,6%)
• Riesgo al inicio de la enfermedad: <1%
• Factores predictores:
• Trombocitopenia <10.000 - <20.000 Sangrado < anterior
• PTI crónica (> 12 meses) Edad avanzada
• Comorbilidades No responden a la terapia
• Riesgo anual de hemorragia fatal:
• 1.6 a 3.9%
• 0,4% (< 40 años) - 13% (> 60 años)
17. NO EXISTE UNA PRUEBA “GOLD STANDARD”
QUE ESTABLEZCA UN DIAGNÓSTICO DE CERTEZA
Diagnostico:
HC, EF, Laboratorio y FSP no
sugieren otra etiología
La respuesta al tto apoyan el
Dx, pero No excluye la
causas secundarias
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓN
EXAMEN FÍSICO:
• “Suele ser normal”
• Esplenomegalia masiva: pensar en
diagnósticos alternativos
• Síntomas constitucionales, fiebre,
↓ peso, hepatomegalia y
adenopatías deben hacer pensar
en otros diagnósticos
19. DIAGNÓSTICOPARACLÍNICOS
Hemograma
FSP: (Descartar seudotrombocitopenia)
VIH, VHC y Helicobacter pylori
HBsAg, - anti-HBc (RITUXIMAB)
Estudios de coagulación
Función
tiroidea (Esplenectomía)
Inmunológicos
Vitamina B12 y Folato
Función hepática
ANTICUERPOS
ANTIPLAQUETAS
A.M.O
Immune thrombocytopenia (ITP) in adults: Clinical manifestations and diagnosis, Authors:James N George, Literature review current through: Oct 2016. | This topic last updated: Aug 22, 2016.
20. DIAGNÓSTICO
PSEUDOTROMBOCITOPENIAS
• Defectos técnicos en la obtención de la muestra
• Presencia elevada de plaquetas gigantes
• Aglutinación plaquetaria EDTA-dependiente.
• Existencia de tromboaglutininas frías
• Satelitismo plaquetario entorno a los granulocitos
21. DIAGNÓSTICO
Anticuerpos anti-plaquetas
• Falta de correlación:
• IgG asociada a plaquetas ↔ resultados clínicos
• 3 Estudios prospectivos:
• S: (49 – 66 %) – E: (78 - 92 %) - VPP (80 - 83 %)
• Métodos que detectan anticuerpos directamente en la
superficie de las plaquetas puede ser más específico pero
la sensibilidad es muy baja
23. DIAGNÓSTICO
MÉDULA ÓSEA:
• Ya no se recomienda: Control a largo plazo no ha demostrado ↑ la incidencia de MDS
• 2002: E Retrospectivo: (86 pacientes): Ninguno desarrolló características que sugieran ≠ Dx
• 2013: (83 PACIENTES): Este estudio confirma que AMO no es confiable
• INDICACIÓN:
• Otras citopenias inexplicables - Displasia en el frotis de sangre periférica - Otros hallazgos
hematológicos inesperados.
• No respuesta a la terapia, puede justificar la evaluación para MDS
• Anomalías en la producción: (Trombocitopenia amegacariocitica)
24. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Pseudotrombocitopenia
Destrucción de plaquetas in vitro por aglutininas
EDTA dependientes
Muestra insuficientemente anticoagulada
Plaquetas gigantes
Abciximab
Infecciones
VIH, VHC,VEB
H.pylori
Embarazo
Trombocitopenia gestacional
Preeclampsia
Trombocitopenia inducida porfármacos
Heparina
Quinina
Sulfonamidas
Paracetamol
Cimetidina
Ibuprofeno, naproxeno
Ampicilina, piperaciclina, vancomicina
Inhibidores glicoproteína IIb/IIIa (abcximab,
tirofiban, epifibatide)
Comidas ybebidas
Quinina
Otras causas de trombocitopenia
Mielodisplasia
Púrpura trombótica trombocitopénica
Síndrome urémico hemolítico
Trombocitopenias congénitas
Enfermedad Von Willebrand tipo 2B
Síndrome Wiskott-Aldrich
SíndromeAlport
Anomalía May- Hegglin
SíndromeFanconi
Síndrome Bernad- Soulier
Síndrome trombocitopenia con ausencia de radio
George JN. Clinical manifestations and diagnosis of immune thrombocytopenia (ITP) in adults. [monografía de internet]: UpToDate; 2013 [acceso 04 de
noviembre de 2013]. Disponible en: http://www.uptodate.com/
26. TRATAMIENTO
• Objetivo principal: Recuento de plaquetas seguro para cada paciente
• PTI en adultos: Baja morbilidad y mortalidad
• Resistentes al tratamiento: Una minoría
• Consenso Internacional (2010): No tratar (plaquetas > 50.000)
• Rara vez es necesario tratamiento: > 20.000
• < 20.000: Evaluación Estilo de vida, ocupación, antecedentes, etc
Portielje y col 2001 y MacMillan y col 2004: La mitad de las muertes fueron atribuidas al
tratamiento.
27. TRATAMIENTO
INDICACIONES
Hemorragias clínicamente importante:
• HIC - Epistaxis que no se detienen con
medidas hemostáticas locales
• Menorragia severa que requiere la
intervención hormonal
• Ampollas de sangre de la mucosa bucal
• Sitios de hemorragia severa: Cerebro, TGI,
pulmones , TGU
High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M, Molteni A, Viero P, Barbui T Blood. 2003;77(1):31
28. TRATAMIENTO
• TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS: hemorragia grave y plaquetas <30.000
• Terapia específica: (corticoides o IgIV)
• Nuevo Dx ITP y plaquetas <20.000 a 30.000, incluso en ausencia de sangrado
• Plaquetas > 30.000: Margen de seguridad
• Puede requerir tratamiento:
• Enfermedad de úlcera péptica
• Alto riesgo de caer
• Uso de antiplaquetarios o anticoagulantes
• historia de sangrado con recuento de plaquetas superior
• Necesidad de cirugía invasiva / procedimientos
• Plaquetas > 50.000: Según estilo de vida (Deportes activos u ocupación)
29. TRATAMIENTO
RECOMENDACIONES ADICIONALES
• Restricciones de actividad: Plaquetas < 50.000 (Deportes
extremos)
• Evitar los agentes antiplaquetarios
• IAM, FA: No suspender si Plaquetas > 50.000
• Riesgo - Beneficio
• Seguimiento
• Plaquetas > 30.000, sin síntomas de sangrado: 1 a 3 veces/ año
• Trombocitopenia más severa y en tratamientos: 1 vez cada 1 a 3
semanas
31. TRATAMIENTO
PRIMERA LINEA
Corticosteroides: (Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona y Dexametasona)
• ↑ plaquetario: 1-2 días (75%) - Respuestas a largo plazo: (25%)
• Efectos secundarios: Comunes y predecible
• Dexametasona: tasas de respuesta más altos y remisión prolongada
2 estudios prospectivos (Pulsos repetidos de HD-DXM) (2007)
37 pacientes: 6 ciclos de 4 días c/28 días:
Tasa de respuesta (89,2%)
Supervivencia libre de recaída (90% a los 15 meses)
Respuestas a largo plazo (67.6% a los 26 meses en
promedio)
95 pacientes: 4 ciclos de 4 días c / 14 días:
Tasa de respuesta (85.6)
Supervivencia libre de recaída (81% a los 15 meses)
Respuestas a largo plazo (74.4% a los 8 meses en
promedio)
32. TRATAMIENTO
PRIMERA LINEA - Corticosteroides:
• Dexametasona: (40 mg/día x 4 días)
• Prednisona: (1 mg / kg día x 1 a 2 semanas, seguido ↓ gradual)
• Metilprednisolona: (1 g/día por 3 días)
Metaanalisis 2016 (1138 pacientes): (Prednisona vs Dexametasona)
• Mejor Respuesta global (PLT > 30.000) 2 semanas - RR 1,22; (IC del 95%: 1,00 a 1,49)
• Mejor R Completa (PLT > 100.000) 2 semanas - RR 1,67; (IC del 95%: 1,02 a 2,72)
• < sangrado durante los primeros 10 días
• < Toxicidad (46 frente a 24 eventos adversos por cada 100 pacientes)
• No ≠ en RG o RT a los 6 meses - RR 1,16, (IC del 95%: 0,79 a 1,71)
34. TRATAMIENTO - Corticosteroides
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35. TRATAMIENTO
PRIMERA LINEA
• IVIG (1 g/kg c/día por1 o 2 días) (0.4mg/kg/día x 5
días)
• ↑ Plaquetas entre 24 y 48 horas
• Una respuesta ↑ plaquetas a IVIG se ha utilizado
como un criterio de diagnóstico para ITP
• Efecto transitorio: (útil: Antes de Cirugía, espera de
Tto de 2° linea)
• Detener si hay respuesta completa incluso sin
terminar el ciclo
Eficacia: 1999 ECA
(35 pacientes): IGIV (1 g/kg vs 0.5 g/kg )
> probabilidad de respuesta al 4° día (67% vs 24%)
Completar los 2 g/kg: (78% vs 88%)
36. TRATAMIENTO - IGIV
REACCIONES ADVERSAS:
• Cefalea – HTA –Escalofríos – Alergias – Emesis – Hipotensión
• Anafilaxia - Anemia hemolítica – IRA
• Trombosis (FDA 2013)
• RS: (31 ECAs 1995 – 2015): (IAM – ECV - TEV)
• 4.129 pacientes: (2.318 IgIV vs 1.811 de control)
• No se encontró evidencia de un > riesgo de TEE entre los
pacientes con IgIV (OR= 1,10, (IC 95%: 0,44, 2,88))
37. TRATAMIENTO
PRIMERA LINEA
INMUNOGLOBULINA ANTI – D (anti-Rh (D)) - (WinRho®) – (RhoGAM)
• Dosis: (50 a 75 mcg/kg IV)
• 1980: Primer uso: Alternativa a IVIG (Rh +)
• Dirigido contra el antígeno D de los GR
• Saturan de los receptores Fc de los macrófagos con los glóbulos rojos recubiertos con anti-D
• Respuesta similar a corticosteroides, pero tiempo de respuesta más corto (24 h)
• Ineficaz en pacientes que han tenido una esplenectomía.
38. TRATAMIENTO – ANTI D
• Ig anti-D IV: Eficacia (80%)
• Tiempo de infusión más corto
• Tiempo de respuesta más largo que IgG IV
• Puede ↓ necesidad de esplenectomía (48 – 63%) – (10 – 21 semanas)
• 2001, EC (27 pacientes). (75 vs 50 mcg/kg)
• ↑ más alto recuento de plaquetas (43.000 vs 8.000)
• > duración del efecto (46 frente 21 días)
39. TRATAMIENTO – ANTI D
REACCIONES ADVERSAS
• Leve a moderada Anemia hemolítica por hemolisis extravascular
• Reacciones transfusionales hemolíticas agudas (ATR): Hemólisis intravascular, CID e IRA (<1%)
• Vigilar: Fiebre, escalofríos, dolor en costado y hemoglobinuria durante 4 horas
• Evitar en pacientes con hemólisis preexistente o alto
riesgo de hemólisis
• Coombs directo +
• Reticulocitos elevado
• Si requiere transfusión post: Productos Rh-negativos
40. TRATAMIENTO – ANTI D
Rozrolimupab: Producto anti-D recombinante (25
anticuerpos monoclonales RhD específicos
• 61 Pacientes: 75 - 300 mg / kg
• Resultado primario: Aparición de eventos adversos
• Resultado secundario: Efecto sobre los niveles de
plaquetas a los 7 días
• ↓ transitoria [] Hb
• 300mg/K: ↑ plaquetas > 30.000 a las 72 horas
• Persistió durante al menos 7 días (62%)
42. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
• Paciente que no responde al tratamiento de 1° línea o recae
• TRATAMIENTO MEDICO: Pocos estudios
• 2004 RS (700 pacientes): Tasas de remisión completa rara vez superan el 15%
• La mayoría de estos fármacos no tienen licencia para la PTI
• Consenso Internacional 2010: Clasificación por orden alfabetico
43. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
• Azatioprina: RC (45%)
• Ciclosporina: RC (42%), ↑ plaquetas (80%)
• Micofenolato mofetil: RG (78%) – RP (25%)
• Ciclofosfamida: (1-2 mg/kg/día x 4 meses) o (0,3-1 g/m 2 IV entre 1 a 3 dosis cada 2 - 4 semanas)
• Tasa de respuesta: 24-85%
• Danazol: (200 mg 2 a 4 veces/día)
• Tasa de respuesta: 60%
• Dapsona: (75-100 mg / día VO.
• Tasa de respuesta: 50% de los pacientes
• Br J Haematol. 1990;74:223–228. doi: 10.1111/j.1365-2141.1990.tb02569.
• Blood. 2002;99:1482–1485. doi: 10.1182/blood.V99.4.1482
• Am J Hematol. 2006;81:19–25. doi: 10.1002/ajh.20515
• Am J Hematol. 1976;1:97–104. doi: 10.1002/ajh.2830010111
• Am J Med. 2004;116:590–594. doi: 10.1016/j.amjmed.2003.12.024
• Br J Haematol. 1995;90:473–475. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb05179.x
44. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
• Rituximab: RI (60%) – RD (15-20%)
• EA: Leucoencefalopatía multifocal progresiva y
hipogammaglobulinemia
2015 EAC: (112 pacientes): Rituximab (375mg/m2/semana x 4 semanas) vs
Placebo
• O. principal: Tasa de fracaso a 78 semanas
• O. Secundarios: Tasas de respuesta, recaída y duración de la respuesta
• Rituximab (58%) vs placebo (69%): Tuvo fracaso Tto < 78 semanas.
• [ HR] 0.89, (95% CI 0.55 – 1.45; p = 0 · 65)
• RG: 81% vs 73%; (p = 0 · 15 ) - RC: 58% vs 50%; (p = 0 · 12)
• Recaida: 68% vs 78%
45. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
ESPLENECTOMÍA
• 100 años
• Tasa de respuesta temprana (80%)
• Respuesta a largo plazo (66%)
• Falla: Recuento de plaquetas > que antes de la
esplenectomía
• Riesgos:
• Hemorragia, trombosis e infección
46. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
• Análisis de supervivencia de plaquetas marcado con Indio: Mejor método actual
para predecir la respuesta a la esplenectomía
• Cuando la destrucción de las plaquetas es pura o predominantemente esplénica respuesta a
la esplenectomía es de alrededor de 90%
• 256 pacientes:
• 35.5% (Esplenectomía)
• RC 1-3 meses después de la esplenectomía: OR; 7.47, IC 95% (1.89- 29.43)
• 6-12 meses después de la esplenectomía: OR; 4, IC 95%, (1.04 -22.54)
• Ultimo seguimiento (3 – 8 años): OR 5.39, C del 95%, (1.34 – 21.65)
47. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Advisory Committee on Immunization Practices Recommended Immunization Schedule for Adults Aged
19 Years or Older: United States, 2016*. Available Accessed on February 2, 2016).
VACUNACIÓN:
S. Pneumoniae – H. influenzae – N. meningitidis
¿¿CUÁNDO????
2 semanas antes de la intervención
Esplenectomía urgente: Esperar 2 semanas para superar la inmunodepresión
temporal provocada por la intervención quirúrgica
No eficaz: Rituximab en los 6 meses antes
ATB: fenoximetilpenicilina 250-500 mg dos veces al día o el equivalente en caso de
alergia
48. Calendario de vacunación
Vacunas
Vacunade
recuerdo
Comentarios
Neumocócica 23-
valente
SI
En adultos y niños de cualquier edad que estaban
previamente vacunados de modo rutinario, administrar
una dosis adicional y un recuerdo a los 5 años.
Antimeningocócica C
conjugada
SI
En adultos y niños de cualquier edad que estaban
previamente vacunados de modo rutinario, administrar
una dosis adicional y un recuerdo a los 5 años.
Anti-Haemophilus
influenzaeB
NO
En adultos y niños de cualquier edad que estaban
previamente vacunados de modo rutinario, administrar
una dosis adicional.
Gripe SI Revacunar anualmente.
Valorar actualización calendario tétanos-difteria
Valorar el estado de la inmunización frente a varicela-zoster, sarampión, rubéola y parotiditis
-Vacunación en pacientes con asplenia anatómica o funcional o en aquellos que van a sufrir una esplenectomía. Región de Murcia. Consejería
de Sanidad. [Internet]. Disponible en: http://www.murciasalud.es/archivo.php?id=199704. (Último acceso Mayo 2013).
-Programa de Vacunacions Agència de Salut Pública de Catalunya. Prevenció de la malaltia pneumocòccica en adults a Catalunya. Novembre
2011. [Internet]. Disponible en: http://www20.gencat.cat/docs/canalsalut/Home%20Canal%20Salut/
Professionals/Temes_de_salut/Vacunacions/documents/Arxius/Prevencio_neumo_Catalunya_adults.pdf. (Último acceso Mayo 2013).
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
49. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
ESPLENECTOMIA
• Actualmente en Reino Unido hay una reducción del 10% en las tasas
de esplenectomía desde la publicación del Documento de consenso
internacional en 2010. Incluso si su recuento de plaquetas es bajo,
puede ser lo suficientemente seguro como para el normal día a día sin
ningún requisito para la esplenectomía
50. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE TPO
De Sauvage et al; Lok et al; Wendling et al;
Bartley et al; Sohma et al; Kuter et al, 1994:
Aislamiento y caracterización de la TPO
51. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA
• AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE TPO
PRIMERA GENERACIÓN
• TPOrHu
• Peg-rHuMGDF
• IL-11rHu
• IL-1rHu
• IL-3rHu-PIXY321-
Promegapoyetina
• IL-6rHu
SEGUNDA GENERACIÓN
• Análogos peptídicos de TPO
• Romiplostim
• Fab59
• Peg-TPOmp
• Análogos no peptídicos de TPO
• Eltrombopag
• AKR-501
• Anticuerpos monoclonales
• Minicuerpos
• MA01G4G344
52. ‘Pepticuerpo' con dos dominios
Dominio peptídico de unión al receptor de TPO (c-Mpl): actividad biológica
– Sin homología secuencial con la TPO endógena
Dominio Fc que aumenta la vida media en el torrente sanguíneo
Dominio portador del Fc
Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81
Dominio peptídico
ROMIPLOSTIM
54. Adaptado de Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628-38
Placebo (n = 16)
2,0 μg/kg s.c. (n = 8)
1,0 μg/kg s.c. (n = 4)
0,3 μg/kg s.c. (n = 4)
Respuesta plaquetaria dosis-dependiente después
de una dosis subcutánea única
0 5 10 15 20 25 30 4035
Día del estudio
600
100
Recuentodeplaquetas(109
/l)
[Recuentonormaldeplaquetas(150–450x109/l)]
ROMIPLOSTIM
55. Aumento dosis-dependiente del recuento de plaquetas
Dosificación por peso (µg/kg)1 Dosis fija (µg)2
0 1 1098762 3 4 5
Dosis ( µg/kg)
n = 24
10,000
1000
450
100
50
10
1
Recuentomáximodeplaquetas(x109/l)
0 50 100 200 300 400 500
Recuentomáximodeplaquetas(x109/l)
Dosis ( µg)
n = 16
10,000
1000
450
100
50
10
1
1. Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81. 2. Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-53
ROMIPLOSTIM
56. 2 (12)1 (25)Mareos
4 (24)1 (25)Hemorragia gingival
4 (24)1 (25)Petequias
5 (29)0 (0)Vesículas en la mucosa oral
5 (29)0 (0)Cefalea
7 (41)2 (50)Epistaxis
10 (59)3 (75)Contusiones, equimosis o ambas
Romiplostim*
(n = 17)
Placebo
(n = 4)
Acontecimiento adverso n (%)
*Dosis: 1 µg/kg (n = 8); 3 µg/kg (n = 8); 6 µg/kg (n = 1)
Los acontecimientos adversos tuvieron lugar con una proporción
similar a la del grupo placebo
Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81
ROMIPLOSTIM
57. ROMIPLOSTIM
• Controlados con placebo (Adultos con PTI crónica)
• Recuento de plaquetas ≤ 30 x 109/L
• Administración s.c. semanal
• Dosis inicial de 1 µg/kg
• 6 meses de tratamiento
• Ajuste de la dosis en función de la respuesta
• Permitido uso simultáneo de medicamentos para la PTI y
tratamiento de rescate
Respuesta plaquetaria duradera:
38% en pacientes esplenectomizados
61% en no esplenectomizados
58. ROMIPLOSTIM
Respuesta plaquetaria global:
79% en pacientes esplenectomizados
88% en no esplenectomizados
Con romiplostim se incrementa y mantiene el recuento
plaquetario en la mayoría de los pacientes durante las
24 semanas
59. • Proporción de pacientes que pueden reducir o suspender los tratamientos
concomitantes para la PTI
No esplenectomizados
(%)
Esplenectomizados
(%)
Placebo
n = 10
Romiplostim
n = 11
Placebo
n = 6
Romiplostim
n = 12
50 73 17 100
> 25% de reducción de la dosis o suspensión del tratamiento
concomitante para la PTI durante las primeras 12 semanas del estudio
Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403
ROMIPLOSTIM
60. En pacientes no esplenectomizados :
• 88% de respuesta global, 61% de respuesta duradera
• El recuento plaquetario aumentó y se mantuvo durante 24 semanas
• Se redujo significativamente la administración de medicación de rescate
• El 73% de los pacientes con romiplostim suspendió o redujo el tratamiento concomitante para la PTI (corticosteroides,
azatioprina, danazol)
En pacientes esplenectomizados:
• 79% de respuesta global, 38% de respuesta duradera
• El recuento plaquetario aumentó y se mantuvo durante 24 semanas
• Se redujo significativamente la administración de medicación de rescate
• Todos los pacientes con romiplostim suspendieron o redujeron el tratamiento concomitante para la PTI
Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403
ROMIPLOSTIM
62. ELTROMBOPAG
Fase I: ECA (2007): 73 sanos: Eltrombopag, durante 10 días en dosis de 5, 10, 25, 30,
50 y 75 mg.
Plaquetas aumentaron dependiente de la dosis
63. ELTROMBOPAG
• EAC DC (FASE 3): 285 PACIENTES
• (Eltrombopag 50 mg/dia vs Placebo) (6 meses)
• Plaquetas < 30.000 por microlitro
• Respuesta: Plaquetas (50,000 - 400,000) semanalmente
durante las primeras 6 semanas
• > probabilidades de responder durante todo el período
de 6 meses de tratamiento (OR 8.2, (IC 99% 3.59 – 18.73;
p <0 · 0001)
• Reducen el tratamiento concomitante: 59% vs 32%
(p=0·016)
• Requirieron tratamiento: 18% vs 40% (p = 0 · 001).
Eltrombopag es eficaz para el tratamiento de la
trombocitopenia inmune crónica, y podría ser particularmente
beneficioso para los pacientes que no han respondido al
tratamiento previo o esplenectomía.
64. TRATAMIENTO (HEMORRAGIA)
Hemorragia grave (HIC, HGI) y plaquetas <30.000
TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS: (1 unidad/10 Kg)
• 4 – 6 unidades de plaquetas (1 pool)
• 1 unidad de aféresis
• ↑ 30.000 a 10 minutos de la infusión
• No ↑ riesgo de trombosis
• Ruchika Goel y col (2015): 79,980 pacientes
con PTI (9187 sangraron)
• Riesgo de trombosis 1%
65. TRATAMIENTO (HEMORRAGIA)
Otras medidas:
• Procedimientos endoscópicos
• Transfusión de GR
• Ácido Tranexámico: (1 a 1,5 g de 3 a 4
veces al día VO) (1 g cada 8 horas IV)
• Ácido aminocaproico: (4 a 12 g / día
VO). ↓ transfusión de PLT
• Factor VIIa
66. TRATAMIENTO (HEMORRAGIA)
Otras medidas:
• Procedimientos endoscópicos
• Transfusión de GR
• Ácido Tranexámico: (1 a 1,5 g de 3 a 4
veces al día VO) (1 g cada 8 horas IV)
• Factor VIIa
Ácido aminocaproico: (4 a 12 g /
día VO). ↓ transfusión de PLT