Ecotoxicologia

1. TOXICODINA
MICA
Refiere al modo de acción o mecanismos de interacción molecular de la
sustancia original o de sus metabolitos, con los sistemas biológicos del
huésped, a partir de las cuales se producen efectos tóxicos.

2. TOXICOCINÉTIC
A:
MOVIMIENTO
TOXICODINAMIC
A:
CAMBIO

3. La toxicocinética se refiere a procesos a los que el cuerpo somete a la
sustancia química , y toxicodinámica se refiere a lo que la sustancia
química hace al organismo
Previamente el tóxico debe aparecer: Exposición
Luego debe ingresar: Ruta de exposición y vía de ingreso o exposición
Dosis que ingresa: DOSIS INTERNA

4. Cómo interaccionan los
tóxicos en el
organismo?

6. ABSORCIÓN
La absorción de un tóxico se define como el proceso por medio del
cual éste atraviesa membranas y capas de células hasta llegar al
torrente sanguíneo.
Los principales mecanismos de transporte son los siguientes:
 difusión simple.
 transporte activo, la endocitosis o la difusión mediada por un
transportador

7. DIFUSIÓN
SIMPLE
La difusión simple es el proceso físico
mediante el cual las sustancias se mueven
desde una región donde están muy
concentradas hacia zonas donde la
concentración de esa sustancia es menor. La
difusión simple es un proceso espontáneo que
no requiere energía, sino que está promovido
por un gradiente de concentración.
Depende de la existencia de un gradiente
positivo de concentración (entre el medio
contaminado y la sangre).

8. TRANSPORTE ACTIVO, LA
ENDOCITOSIS O LA DIFUSIÓN
MEDIADA POR UN TRANSPORTADOR
Son los mecanismos por los
cuales se difunden los
compuestos de peso molecular
grande (sean polares o
liposolubles) y los que se
transportan en contra del
gradiente de concentración.
🔬¿Qué es el TRANSPORTE
ACTIVO primario y secundario?
(Membrana plasmática)
Bomba Na /K 🦠👩🏫 - Bing
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9. ABSORCIÓN
La velocidad de absorción, en un sitio determinado, depende como todos los procesos
de transporte de masa,
• del área de transferencia,
• del gradiente de concentración a través de la membrana y
• del coeficiente de transferencia de masa.
Una vez que el tóxico ha penetrado, el torrente sanguíneo lo arrastra bajando su
concentración en la superficie interior de la membrana, así que a mayor flujo de
sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se reduce la
resistencia al transporte por lo que, será mayor la velocidad de absorción.

10. ABSORCIÓN
En las superficies del organismo
cuya función principal es la
absorción, normalmente se
presentan una o mas de las
siguientes condiciones:
alta irrigación sanguínea,
tiempos de residencia
prolongados
superficies expandidas, ejemplo
las vellosidades del intestino,
películas muy delgadas, ejemplo
los alvéolos pulmonares
se pueden presentar
combinaciones de estas
características, como en el caso
de intestino delgado donde se
tiene la superficie expandida y el
tiempo de residencia largo

11. ABSORCIÓN
Los mecanismos de absorción y los lugares dónde ésta sucede para
cada una de las vías de ingreso de importancia ambiental.
 La ingestión es la vía de exposición más común,
 La inhalación y
 La absorción cutánea
forman parte importante de varias rutas de exposición en el
ambiente de trabajo.

12. ABSORCIÓN:
INGESTIÓN
Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe
en el estómago y en los intestinos aunque también puede haber absorción en cualquier lugar del
TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal.
El sitio de absorción depende en parte del estado de ionización del compuesto.
 Los ácidos débiles es más probable que se absorban en el estómago, donde hay un pH bajo, mientras
que las bases débiles, que están menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde
existen estas condiciones.
La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la
movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flux, cantidad
transportada por unidad de área y de tiempo, sea pequeño.
La absorción de los xenobióticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los
nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte
del calcio.

13. ABSORCIÓN:
INGESTIÓN
Para que un compuesto ingerido pueda
alcanzar la circulación general, accesar
el resto del organismo y tener la
posibilidad de causar un daño, debe
primero ser capaz de resistir:
 la acción de las enzimas digestivas,
 el pH del estómago,
 la biodegradación por la flora intestinal.
 la biotransformación por las enzimas
hepáticas.
La absortividad del tóxico ingerido
depende de sus propiedades
físicoquímicas.
Los compuestos liposolubles de bajo
peso molecular y los compuestos no
ionizados se absorben mejor.

14. ABSORCIÓN:
INHALACIÓN
La inhalación es la vía de exposición a gases,
vapores de líquidos volátiles, aerosoles y
partículas suspendidas en el aire.
Los sitios de absorción son la nariz y los
pulmones.
La nariz actúa como un limpiador o trampa para
los gases solubles en agua y los muy reactivos
así como, para retener las partículas grandes.
La absorción de gases y vapores que llegan al
pulmón usa el mismo mecanismo que existe para
el intercambio de oxígeno y bióxido de carbono.

15. ABSORCIÓN:
INHALACIÓN
La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande,
debido a que la distancia de difusión es muy pequeña, el flujo sanguíneo
es muy alto y el área de transferencia es muy grande.
Lo anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta,
independientemente de la naturaleza química del agente.
Las substancias ionizadas, que son las de más lenta absorción,
normalmente no son volátiles, por lo que es poco probable que se
encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego pueden
llegar hasta los alvéolos si están absorbidas en las partículas pequeñas
de polvo

16. ABSORCIÓN:
INHALACIÓN
Si se incrementa la concentración
de un gas en el aire, se
incrementará su velocidad de
difusión en los pulmones, hasta
alcanzar la nueva concentración
de equilibrio en la sangre. La
sangre distribuye los tóxicos a
todo el organismo.

17. La región del aparato respiratorio en el que se depositan las partículas y aerosoles
depende de su tamaño.
Las partículas de 5 µm o más grandes se depositan en la región nasofaríngea, que es
la región más alta.
Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la región traqueobronquiolar del
pulmón, que es la región intermedia, de aquí pueden ser eliminadas por el moco
mediante un movimiento tipo elevador hacia arriba, a las regiones ciliadas de donde se
podrían eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI.
Las partículas de 1 µm y más pequeñas penetran a las sacos alveolares de los
pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas a
través del sistema linfático o por medio de macrófagos alveolares. Las partículas
inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI

18. ABSORCIÓN: CUTÁNEA
Para que una substancia se absorba por
la piel debe difundirse a través del
estrato córneo y las demás capas de la
epidermis, antes de contactar los vasos
capilares sanguíneos y linfáticos de la
dermis y pasar al torrente sanguíneo.
El transporte a través de la piel es por
difusión simple ya que este órgano no
cuenta con mecanismos de transporte
activo.
Por el estrato córneo sólo pueden pasar
los lípidos.

19. ABSORCIÓN: CUTÁNEA
La velocidad de absorción depende de varios factores entre los que se
incluyen
 la concentración del tóxico
 la magnitud y localización en el cuerpo del área expuesta
 la condición de la piel. La hidratación, quemaduras y ciertas enfermedades
incrementan la permeabilidad
 la velocidad de flujo sanguíneo
 temperatura y humedad ambiental
 la interacción con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la
piel.

20. Algunos aspectos a tomar en cuenta:
Absortividad de ácidos y bases, depende de su estado de ionización
y por tanto de su pH. Se transforman mas fácilmente las formas
disociadas
Cuanto más se une el Xb a una proteína de la sangre, menos Xb
libre hay disponible para unirse a su objetivo deseado, el receptor o
la enzima.

21. DISTRIBUCIÓ
N
Se entiende por distribución de un tóxico su localización y
concentración en los diferentes tejidos.
La distribución no es la acción de transportar el tóxico.
Una vez que el tóxico ha llegado al torrente sanguíneo, se
puede transportar a distintos destinos:
 sus sitios de acción
 uno o varios almacenes de depósito. Los almacenes de
depósitos son los sitios donde se puede acumular el
compuesto y que no es su sitio de acción. Ejemplos de
almacenes de depósito son el hígado, los riñones, el tejido
adiposo y el tejido óseo
 diversos órganos para su biotransformación

22. DISTRIBUCIÓN
La distribución depende de:
• del flujo sanguíneo,
• la velocidad de difusión en las
interfaces sangre-tejido, la cual
depende del coeficiente de partición,
• la permeabilidad de la membrana y
• de la afinidad del tejido por el
compuesto
En el camino hacia el sitio de acción, el
compuesto puede ser:
• captado por las proteínas plasmáticas
• transportado hacia determinadas
células
• ver restringido su paso por
membranas selectivas
• ser lo suficientemente liposoluble
como para ser almacenado en el tejido
graso

23. Sangre principal fuente de
distribución
Puede darse un proceso de
biotransformación
Eliminación
Algunas sustancias se almacenan en
el cuerpo durante largos periodos de
tiempo: Eliminación lenta.

25. Los compuestos muy solubles en
grasas se almacenan en las grasas
Se mueven de la grasa al sistema
circulatorio y de vuelta.
Los huesos pueden almacenar
minerales, plomo.
El hueso confunde el Calcio con el
Plomo.
.
https://www.terram.cl/2015/01/la-
nueva-lucha-por-los-ninos-del-
plomo/

26. La sangre es el medio por el cual las
drogas se distribuyen normalmente en todo
el cuerpo. Un ser humano de 70 kg (154
lbs) tiene un volumen sanguíneo
aproximado de 5 L (1.4 US gal). De esos 5
L de sangre total, aproximadamente el
46% consta de diferentes células. El 54%
restante es la porción líquida, o plasma,
con un volumen de 2.7 L. El plasma
contiene agua, electrolitos, pequeñas
moléculas de señal y algunas proteínas. El
suero es el líquido que queda después de
los coágulos de sangre completa. El suero
es muy similar al plasma, excepto que al
suero le faltan las proteínas de
coagulación (fibrinógenos).

27. APROXIMADAMENTE EL 8% DE LA
SANGRE SON PROTEÍNAS.
LOS XENOBIÓTICOS LA MAYORÍA
DE LAS VECES NO PUEDEN
EVITAR LAS PROTEÍNAS DE LA
SANGRE
EXISTEN CONCENTRACIONES
DIFERENTES DE PROTEÍNAS Y XB
EN LA SANGRE, Y HAY XB QUE
TIENEN MAYOR O MENOR GRADO
DE AFINIDAD CON LAS
PROTEÍNAS DE LA SANGRE
QUÉ ME DICE EL EQUILIBRIO DE
LECHATELIER FRENTE A LA
SIGUIENTE EXPRESIÓN?

28. La sangre es de hasta 5% en peso de
albúmina sérica, tiene múltiples
sitios potenciales de unión, tiende a
unirse a los Xb ácidos con mayor
fuerza

29. La sangre contiene varias proteínas de
globulina diferentes: las globulinas α,
β y γ. Estas proteínas pueden
comprender hasta el 2.5% en peso de
sangre.
Una proteína específica, la
glicoproteína ácida α1, tiende a unirse
a Xb básicos,

30. DISTRIBUCIÓN:UNIÓN A
PROTEÍNAS
Los xenobióticos se pueden ligar reversiblemente a las proteínas
plasmáticas, por medio de distintos tipos de uniones:
interacciones hidrófobas, puentes de hidrógeno y fuerzas de van
der Waals
La warfarina se une en un 99% a la albúmina sérica. Si alguien
ingiere warfarina y otro Xb o droga que une la albúmina en la
misma posición que la warfarina, entonces parte de la warfarina
puede liberarse y liberarse en el torrente sanguíneo.
Si se libera incluso una pequeña cantidad de warfarina, entonces
el porcentaje de warfarina libre y no unida podría aumentar del 1%
al 10%.
Eso sería un aumento de 10 veces en la concentración de
warfarina libre y no unida. Tal aumento de warfarina puede
conducir a un sangrado incontrolado y en algunos casos la muerte.

31. Entonces del 100% del Xb que ingresa a nuestro organismo, este
incluso puede unirse a las proteínas séricas en un 99%.
Sin embargo, del torrente sanguíneo se puede pasar a otras partes
del cuerpo, y esto puede representar una cantidad significativa de la
dosis total y puede estar disponible para unirse a su diana y tener
efecto tóxico

32. DISTRIBUCIÓN:
TRANSPORTE A TEJIDOS
ESPECIALES
El hígado y los riñones cuentan con
mecanismos de transporte activo, por
lo que pueden captar muy diversas
substancias para almacenarlas,
biotransformarlas y/o excretarlas.

33. DISTRIBUCIÓN:
TRANSPORTE
A TEJIDO
GRASO
LIPOFICIDAD
La lipofilia es una medida
de polaridad para una
molécula.
Las moléculas menos
polares son más lipofílicas.

34. POR EL CONTRARIO, UN VALOR ALTO DE KOW INDICA POSIBLE ABSORCIÓN EN
TEJIDOS GRASOS, SUELO Y SEDIMENTOS. POR LO TANTO, ES PROBABLE
LA BIOCONCENTRACIÓN O BIOACUMULACIÓN. SU ESCASA MOVILIDAD
FAVORECE LA TOXICIDAD DE ESTAS SUSTANCIAS.
El valor de KOW de una sustancia está
relacionado con su capacidad de adsorción o
su potencial de bioconcentración en tejidos
grasos.
Un valor bajo de KOW indica la probable
movilidad y transporte de ese material por su
buena solubilidad, y fácil metabolización
y biodegradación, es decir, hay que esperar
una escasa bioacumulación

35. https://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties

36. DISTRIBUCIÓN:TRANSPORT
E HACIA TEJIDO ÓSEO
Ciertos iones, como los floruros, el
plomo y el estroncio, se intercambian
en las interfaces entre los huesos y el
fluido extracelular. El hueso es
almacén de depósito para el plomo y
es el sitio de acción del floruro, donde
produce fluorosis ósea

37. DISTRIBUCIÓN:
BARRERAS DE
EXCLUSIÓN
La barrera sangre-cerebro,
aunque no es absoluta, protege
al Sistema Nervioso Central
(SNC) de la exposición a muchas
substancias químicas.
Lo mismo sucede con la barrera
placentaria que protege al feto y
en la barrera testicular que
protege a los testículos.
Factores que afectan la
distribución:
Los dos factores que más
influencian la distribución son, el
flujo sanguíneo y la afinidad de
los distintos órganos o tejidos por
el agente.

38. Volumen aparente de distribución
El volumen aparente de
distribución es una forma de
relacionar la cantidad de tóxico
en el cuerpo con la concentración
plasmática y se calcula
dividiendo la dosis suministrada
por la concentración plasmática.
El volumen de distribución es el
volumen de sangre que contiene
un xenobiotico y que necesita ser
clarificado.

39. EXCRECI
ÓN
Todas las secreciones corporales
pueden excretar compuestos
químicos, pero las tres principales vías
son la orina, las heces y el aire
exhalado.
La excreción de xenobióticos utiliza
los mismos mecanismos que tiene el
organismo para excretar los desechos
metabólicos endógenos.
Para que la excresión se de, se hace el
aclaramiento.

40. EXCRECI
ÓN:
ORINA
Los riñones son los órganos más importantes
en la excreción ya que directamente remueven
las substancias tóxicas de la sangre.
Para que una substancia sea eliminada por la
orina es necesario que sea soluble en agua.
Los compuestos liposolubles se tienen que
biotransformar en hidrosolubles para poder ser
excretados por esta vía.
Las bases débiles pueden excretarse en la
orina debido al pH de la orina, aunque los
riñones también pueden excretar activamente
aniones y cationes orgánicos.

41. EXCRECIÓN: HECES
Las heces son otra ruta importante de excreción.
Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares, secreciones
intestinales y microflora.
Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no
existe la absorción 100%.
La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella
es eliminada en las heces, esto contribuye a la excreción de tóxicos. Hay
también una pequeña contribución de la difusión pasiva de algunos
compuestos de la sangre al intestino.

42. EXCRECIÓN:BILIS
La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado.
Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan más fácilmente por
esta vía. Algunos iones metálicos, ácidos orgánicos, bases orgánicas y
compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo.
Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La
microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los
metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hígado.
Este fenómeno, se conoce como el ciclo enterohepático y es la causa de que se
incremente la permanencia del tóxico en el organismo.

43. EXCRECI
ÓN: AIRE
EXHALAD
O
Para que esto ocurra el compuesto debe
de ser un gas a temperatura corporal.
Los líquidos volátiles están en equilibrio
con su fase vapor en los alvéolos. La
transferencia de la sangre a los
pulmones tiene lugar por difusión pasiva
y es inversamente proporcional a su
velocidad de absorción.
La baja solubilidad en sangre permite
una excreción rápida y está limitada por
la perfusión (flujo de sangre), mientras
que para los compuestos con una alta
solubilidad en sangre su excreción está
limitada por la ventilación.

44. EXCRECIÓN:OTR
OS MECANISMOS
Las secreciones corporales, como
la leche, el sudor y la saliva
constituyen vías menores de
excreción de tóxicos.
• La leche constituye una vía importante en
el caso de transporte de tóxicos de la
madre lactante al hijo y del ganado lechero
al hombre.
• En el sudor y en la saliva se pueden
excretar compuestos liposolubles no
disociados que en el caso del sudor,
pueden causar dermatitis y en caso de la
saliva se vuelven a deglutir y empieza de
nuevo el ciclo de absorción, distribución,
metabolismo y excreción

45. METABOLIS
MO
El metabolismo es el conjunto de
reacciones químicas que tienen lugar
en las células del cuerpo para
convertir los alimentos en energía.
Nuestro cuerpo necesita esta energía
para todo lo que hacemos, desde
movernos hasta pensar o crecer. Hay
unas proteínas específicas en el
cuerpo que controlan las reacciones
químicas del metabolismo.

46. ANABOLISMO
El anabolismo (del griego ana 'hacia
arriba', y ballein 'lanzar') es el conjunto
de procesos del metabolismo que tienen
por fin la síntesis de componentes
celulares a partir de precursores de baja
masa molecular, por lo que también
recibe el nombre de biosíntesis. Es una
de las dos partes en que suele dividirse
el metabolismo.

47. CATABOLISMO
El catabolismo es la parte del
metabolismo responsable de
descomponer moléculas complejas
en moléculas más pequeñas. La otra
parte del metabolismo, el
anabolismo, convierte moléculas
simples en moléculas más
complejas.

48. METABOLISMO DE
XENOBIÓTICOS
El metabolismo se divide generalmente en dos fases: anabolismo y
catabolismo
Anabolismo forma moléculas
Catabolismo degrada moléculas para obtener energía.
Estas fases no tienen nada que ver con el metabolismo de los Xb
que lo que busca es eliminar las moléculas o sustancias.

49. METABOLISMOS
Al conjunto de caminos metabólicos por medio de los
cuales los tejidos incrementan la polaridad de un tóxico se
le denomina biotransformación.
Podemos decir que la biotransformación de un tóxico
consiste fundamentalmente en convertir un xenobiótico no
polar en un compuesto soluble en agua. Este es el
mecanismo más común que usan los organismos para
eliminar los tóxicos ambientales.
Al igual que la absorción y distribución, dos procesos de
transferencia, la biotransformación también se lleva a cabo
utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. Se usa
la misma maquinaria bioquímica con la que se metabolizan
los compuestos endógenos de estructura química similar

50. En algunos casos, la biotransformación resulta en la producción de
un metabolito que es más tóxico que el compuesto original, al
proceso se le denomina bioactivación. Si estos metabolitos se
acumulan y vencen las defensas del organismo entonces pueden
producir un daño que se manifieste en una respuesta tóxica.
Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a los cuales se le
denominan Biotransformación Fase I y Biotransformación Fase II.

52. La Fase I biotransforma los xenobióticos conviertiéndolos en substratos
de las enzimas de la Fase II, al mismo tiempo que los hacen más
hidrófilos.
La Fase II son reacciones de conjugación en las cuales un metabolito con
enlaces de alta energía sede un grupo funcional polar al xenobiótico, o su
producto de transformación por la Fase I.
Ejemplo de la destoxificación del benceno, la oxidación a fenol es una
reacción de la Fase I y la sulfatación del fenol es una reacción de la Fase
II

54. BIOTRANSFORMACIÓN
FASE I
La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los
tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II
Para hacer este trabajo las células cuentan con dos sistemas de enzimas,
que tienen la función de introducir en el substrato un átomo de oxígeno
proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta).
Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450.
Ambos sistemas se encuentran localizados en el retículo endoplásmico.
TEMA 4: FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN DEL
FÁRMACO (parte 1) #Farmacología - Bing video

55. El mecanismo de la reacción de la oxidación del xenobiótico catalizada
por citocromo P-450, en términos generales es como sigue:
(A) el xenobiótico entra a su sitio activo que se encuentra en la
oxigenasa,
(B) la reductasa transfiere un electrón al hierro hemático reduciédolo del
nivel (III) a (II),
(C) la reducción abre el sitio activo del O2,,
(D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobiótico que está en la
superficie de la enzima transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno

56. Las moléculas se transforman en sus metabolitos
A veces son procesos reversibles o irreversibles.
A veces los compuestos se transforman en metabolitos y estos
sufren otras reacciones para poder eliminarse.
Una vez que se forma el metabolito, este puede ser excretado por
los riñones.

57. En general se establecen dos tipos de metabolismo:
Metabolismo fase I: Oxidaciones, Reducciones, hidrólisis
Metabolismo Fase II: Conjugación con otras moléculas
En general las moléculas se transforman en mas polares para aumentar la afinidad con el agua y así no
buscar al tejido adiposo (compartimiento periferico).
A medida que el Xb se metaboliza se acumula mas en el compartimento central (sangre, riñones e higado)
Por tanto disminuye su Vd, y esta mas sujeto a eliminarse por los riñones, la vida media también disminuye,
ya que existe la relación:
t1/2 ᾳ Vd/CL

59. ENZIMAS QUE PARTICIPAN
EN LA FASE I

60. REACCIONES FASE I

61. Involucra pequeños grupos
alquilo
Metabolitos llevan el prefijo
Nor-

62. Grupos alquilo sobre oxígeno
de enlace éster. Puede
aparecer el prefijo desmetil

63. Los grupos que contienen –OH
(alcoholes primarios) se
pueden oxidar a grupos
carboxilo
Alcoholes secundarios a
cetonas

64. Puede incluir dobles enlaces
de aromáticos
Enlaces sp2

65. Incluyen N de anillo tipo
piridina
Átomos hibridados sp2, donde
el par solitario se sienta en un
orbital híbrido sp2.
Se forma un N-óxido
Se forma como un compuesto
zwitteriónico

66. El Azufre se oxida fácilmente
Pasa a tioéteres
Compuestos que tienen 2
átomos de C adyacentes al
átomo de S central
A veces los sulfóxidos se
oxidan a sulfonas

67. La mayoría de las oxidaciones de los carbonos hibridados sp3 ocurren
adyacentes a un átomo de nitrógeno u oxígeno y causan la desalquilación
del nitrógeno u oxígeno.
Las oxidaciones de átomos de carbono hibridados sp3 simples son
menos rápidas porque la oxidación no es activada por un átomo de
oxígeno o nitrógeno adyacente.
Las cadenas de alquilo simples pueden sufrir metabolismo en el cuerpo.
Estas oxidaciones se denominan ω-oxidaciones (oxidaciones omega).

69. W-OXIDACIONES, C
ALEJADOS DE UN ÁTOMO
DE N U O QUE ACTIVEN LA
OXIDACIÓN.

70. REACCIONES
SUBSECUENTES
1- desmetilación 2- desmetilación

71. PATRÓN GENERAL DE LA REACCIÓN DE
DESALQUILACIÓN, FORMACIÓN DE UN METABOLITO
QUE SUFRE UNA HIDRÓLISIS POSTERIOR

72. ¿Cómo se puede saber dónde ocurren las reacciones metabólicas en el cuerpo?
En general, las oxidaciones ocurren con mayor frecuencia en el hígado y
muchas reacciones de son catalizadas por enzimas en el plasma.
Estos son los sospechosos habituales de metabolismo.
Sin embargo, el metabolismo no se limita al hígado y al plasma.
Se han desarrollado pruebas separadas para determinar el sitio exacto del
metabolismo.

73. REDUCCIÓN E
HIDRÓLISIS
En general puedes encontrar el grupo carbonilo que se reduce:
Cetonas ----- alcoholes
Aldehídos ---- alcoholes
No afectan a los derivados ácidos

74. REDUCCIÓN
Esta reacción se da generalmente en el carbonilo puro, es decir, en el
aldehído o la cetona mas identificable como tal.

76. REDUCCIÓN DE NITRO A
ANILINA

77. REDUCCIÓN DE NITRO A
ANILINA

78. HIDRÓLISIS DE
ÉSTERES

79. HIDRÓLISIS DE AMIDAS:
REALIZADA POR
PROTEASAS Y AMIDASAS
DE ÁCIDOS GRASOS

80. Se hidrolizan los ésteres en el estómago por el bajo pH del ácido
estomacal?
Algunos ésteres pueden hidrolizarse en el estómago, la hidrólisis del
éster normalmente requiere una enzima en lugar de un ácido (un
catalizador químico). Un tipo de hidrólisis que es más común en el
estómago es la hidrólisis de las amidas. Las amidas pueden ser
catalizadas rápidamente en el estómago por diferentes proteasas
(tripsina, pepsina y quimotripsina).

81. CONJUGACIÓN
A veces se producen compuestos tóxicos en Fase I, y en fase II
existen reacciones de conjugación que reaccionan con los grupos
funcionales que se forman.
Acetilación.
La acetilación afecta con mayor frecuencia a las anilinas y aminas
aromáticas, o que contengan anillo de tiofeno

83. SULFONACIÓN: AFECTA A
FENOLES, ES DESARROLLADA
POR SULFOTRANSFERASAS

84. GLUCORONIDACIÓN. EL ÁCIDO
GLUCORÓNICO ES UN COMPUESTO MUY
POLAR DERIVADO DE LA GLUCOSA. EL
COMPUESTO RESULTANTE ES MUY POLAR
#OH

85. GLUTATIÓN, ES UN TRIPÉPTIDO
CONTIENE UN RESIDUO DE CISTEÍNA
(-SH), LOS TIOLES SON ALTAMENTE
NUCLEÓFILOS Y REACCIONAN CON
ELECTRÓFILOS
A medida que se oxida se extrae electrones de la molécula (perdida
de electrones)
El hígado entonces genera especies muy electrofílicas que serán
atacadas con glutatión y protegerá el hígado de posibles daños.
El glutatión ataca y se conjuga con el electrófilo.
El azufre ataca al electrófilo, luego dos de los péptidos se cortan y se
agrega un grupo acetilo y así se forma un metabolito final

86. Electrófilo
S-
ataque
modificaciones
Metabolito final

88. No todas las reacciones de fase II forman un nuevo metabolito que
es más polar que el fármaco original o el metabolito inicial. Las
reacciones de fase II también ayudan a desintoxicar los metabolitos
potencialmente tóxicos.

89. El hígado descompone las drogas, principalmente a través de su arsenal
de enzimas oxidativas CYP-450. El proceso de oxidación implica la
pérdida de electrones. A medida que una molécula pierde electrones, se
vuelve pobre en electrones y, por lo tanto, más electrófila. Los electrófilos
fuertes, que a menudo se forman a través de reacciones metabólicas,
pueden ser muy perjudiciales para las células. Esto plantea una pregunta
... ¿Cómo puede el hígado realizar continuamente reacciones oxidativas
en las drogas y otras moléculas, sin ser ampliamente dañado por los
metabolitos electrofílicos?

90. La respuesta es que el hígado está protegido por procesos como la conjugación de
glutatión. El glutatión, un nucleófilo natural a través de su grupo tiol, reacciona con
electrófilos fuertes y se sacrifica antes de que se dañe el tejido hepático.
La protección del hígado solo está limitada por las reservas de glutatión en el hígado.
La concentración de glutatión en el hígado es de alrededor de 5 mM. Si una persona
ingiere demasiado de un compuesto que reacciona con el glutatión, una vez que se
consumen las reservas de glutatión, el hígado se dañará.
La alta concentración del metabolito reactivo agota las reservas de glutatión
disponibles, y el metabolito no conjugado restante daña el hígado.

91. El anillo de benceno de las anilinas es muy rico en electrones debido a la
capacidad de donación de electrones del grupo amino.
Debido a que el anillo es muy rico en electrones, el anillo es muy
propenso a la oxidación. Los productos de oxidación son a menudo orto- y
para-fenoles.
Estos tipos de compuestos tienden a sufrir una mayor oxidación para
formar metabolitos electrofílicos que reaccionan con el glutatión. Si la
concentración de metabolitos de anilina es demasiado alta, las reservas
de glutatión en el hígado pueden agotarse y el hígado puede dañarse.

93. TOXICOCINÉTICA
Relación de una concentración plasmática vs el tiempo.
Las tasas de cambio que se presentan en cada fase del ADME se pueden
modelar matemáticamente.
Cada proceso, se puede representar por una ecuación diferencial en la que la
derivada de la concentración con respecto al tiempo en un sitio determinado, se
expresa como una función de la concentración en ese lugar.

95. VELOCIDAD DE
REACCIÓN

96. Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo
compartimiento que sigue una cinética de primer orden si se supone que
se llega rápidamente al equilibrio en la interface sangre-tejido.
En este caso, el cambio de concentración en plasma refleja el cambio de
concentración en los tejidos.
Este modelo establece que la velocidad de eliminación de un compuesto,
en un momento dado, sólo es proporcional a su concentración.

97. Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la
mitad la concentración del tóxico.
Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su
concentración en un momento dado es 40 mg/L, en un día se
bajará la concentración a 20 mg/L, pero bajar esta concentración
otros 20 mg/L (bueno, casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerirá
de más de 6 días.

98. La mayoría de los compuestos siguen una cinética de primer orden.
El alcohol etílico sigue una cinética de orden cero, en la cual la
velocidad de eliminación es independiente de la concentración y
sólo es función del tiempo.

100. Cuando la exposición al tóxico es extravasal, se considera absorción

101. CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA:
COMPORTAMIENTO EXPONENCIAL Y LINEAL

102. La ecuación para calcular la concentración plasmática:
Unidades Kel=1/t
Ej. Kel=1/h
TIEMPO
(H)
Cp
(ng/L)
2 90
4 82
8 67
12 55
16 45
24 30

103. Graficar:
1. Realizar un gráfico en Excel
2. La línea de tendencia, exponencial y mostrar Rcuadrado y ecuación
3. Según la ecuación, evaluar:
Cp°
Kel=
t1/2

104. Linealizar:
Aplicando logaritmo natural

105. Nos queda:
lnCp= -kelt + lnCp°
Y = mx + b
Graficar lnCp (Y) vs t(X), igualmente tener los valores de la ecuación
Pendiente e intercepto
TIEMPO
(H) Cp(ng/L) LnCp
2 90
4 82
8 67
12 55
16 45
24 30

106. Graficar y obtener Cp°, Kel, y tiempo de vida media
time (h) Cp (µg/mL)
1 75
2 55
3 41
4 30
5 22

107. ACLARAMIENTO
(ELIMINACIÓN)
La eliminación incluye los procesos de metabolismo y excreción
Están involucrados el hígado, riñones principalmente.
El aclaramiento describe el volumen de sangre que elimina el tóxico
por unidad de tiempo
El aclaramiento total es la suma de los aclaramientos tanto renal
como hepático.

108. Mecanismo de aclaramiento
Corazón bombea la sangre
La sangre pasa a través de los riñones
Los riñones filtran y eliminan los desechos y los compuestos tóxicos
La sangre limpia regresa al organismo
Se supone que el volumen de sangre no cambia simplemente se filtra y luego
regresa aclarada
Cada aclaramiento la sangre contiene menor cantidad de tóxicos
Por tanto, a medida que disminuye la concentración del tóxico en la sangre
también lo hace la tasa de aclaramiento

109. El aclaramiento en un órgano individual es función de dos factores:
FLUJO SANGUÍNEO (Q), V sangre que pasa por un órgano por unidad de
tiempo
INDICE DE EXTRACCIÓN (E), tiene que ver con la concentración
plasmática del tóxico a medida que entra y sale del órgano en cuestión
𝐸= Cp in- Cp out / Cp in

110. Cp (in) - Cp (out)
Q= flujo sanguíneo,
E= índice de extracción (0- 1) adimensional
Datos informativos
Para un humano de 70 Kg, flujo de sangre para el hígado es aproximadamente 1500 mL/min
(QHigado=1500 ml/min)
Flujo de sangre para el riñon es 1100 mL/ min (QRiñón=1100 ml/min)
Riñones son capaces de filtrar solamente 220 mL/min

111. ACLARAMIENTO SOLO
POR EL HÍGADO
Si los riñones no eliminan el Xb, entonces no hay Xb en la orina
ER=0
Se puede eliminar la contribución del aclaramiento renal al
aclaramiento total (CL T)
El CLT se reduce sólo a aclaramiento hepático

112. Si se conoce CLT y QH= 1500 mL/min, se puede calcular el índice de
extracción hepática EH, para lo cual debemos conocer la biodisponibilidad
del Xb
F = biodisponibilidad, si el Xb es bien absorbido por el sistema digestivo la
F puede ser alrededor del 100%, la única barrera para que el Xb llegue al
torrente sanguíneo sería el hígado
Entonces:
nos indica que la biodisponibilidad se reducirá del 100%, debido al
Porcentaje de extracción en el hígado

113. ACLARAMIENTO POR LOS
RIÑONES
Si el hígado no interviene en el aclaramiento, esto esta a cargo sólo del
riñon, entonces (F= 1- EH) y EH=0, la biodisponibilidad F es muy alta
CLT se reduce sólo al CLR
Sí se conoce CLT, y se sabe que QR=220 mL/min, se puede calcular
Indice de Extracción ER, sin embargo debido a la incongruencia entre:
Flujo de sangre que recibe el riñón: 1100 mL/ min
(flujo) Volumen de sangre que filtra el riñón: 220 mL/min
Entoces el CLR no se divide entre QR y ER, y se expresa solo como CLR

114. ACLARAMIENTO POR
RIÑÓN Y POR HÍGADO
Se necesita el valor de F
EH= 1-F, se calcula fácilmente EH
Con QH conocido 1500 mL/min
CLH = QH * EH
CLR= CLT – CLH

115. CONCLUSIÓN
La depuración es el proceso de eliminar el Xb del torrente
sanguíneo. La eliminación es una de las propiedades
fundamentales de un Xb que contribuye a la vida media observada
del Xb.

116. EJERCICIO
Un compuesto tiene un aclaramiento de 6,2 mL/min/Kg, para un individuo de 70 Kg,
aclaramiento de =430 mL/ min como CLT y la excreción urinaria del compuesto es 0. Si la Cp del
Xb es 65 ng/mL, el hígado recibe sangre con esta concentración. Para este Xb considere una F=
60%,
Resolución
Entonces el CLR= 0
CLT es aproximadamente igual a CLH
CLH= 430 mL/min

117. 1 minuto de flujo sanguíneo a través del Hígado, sabiendo que el
CLH= 430 mL/min y que el flujo sanguíneo al hígado es 1500
mL/min, significan:
De los 1500 mL de sangre que pasaron por el Hígado en 1 minuto,
quedaron libre del Xb 430 mL de sangre

118. Si la Cp del Xb es 50 ng/mL, el
hígado recibe sangre con esta
concentración.
Entonces Cp in =50 ng/L
430 mL de sangre que fueron
aclarados saldrán con Cp out= 0
ng/L
Y quedaran 1070 mL que tendrán la
misma Cp in = 50 ng/L

119. Cuál es la cantidad de Xb que ingreso al hígado
en 1 minuto?
Consideraciones:
• Si el contenido de plasma en la sangre es
del 54%
• Cp=50 ng/mL de Xb, tener en cuenta que
no es la concentración que tiene toda la
sangre sino exclusivamente el plasma
• La cantidad que entra usa los 1500 mL de
sangre
• La cantidad que sale de Xb usa los 1070 mL
de sangre
Cp entrada = 50 ng/mL
QH= 1500mL /min
Contenido de plasma en la sangre entera= 54%
Resolución:
Xng Xb in = 50 ng/mL*1500 mL=75000 ng*0,54
=40500 ng
Cp(xb) de los 430 mL que se depuraron =0
Cp de salida de los 1070 mL ya depurados
Xng Xb out = 50*1070*0,54= 28890 ng

120. UTILIZANDO LA F DEL
XB
Para este Xb considere una F= 72%, o sea F=0,72
O sea el 72% de Xb sobrevive al primer paso
Y 28 % de Xb no sobrevive al primer paso
EH= 1- F
EH= 1- 0,72
EH= 0,28
Calcule Cp out (despeje de la fórmula)

121. Cp out= 36 ng/mL
Esta Cp out es homogénea para los 1500 mL

122. Nuevamente podemos encontrar la masa que ingresa de Xb al
hígado y calcular la masa que sale.
En ambos casos se utiliza los 1500 mL de flujo sanguíneo.
Tomar en cuenta que el plasma corresponde al 54 % de la sangre
entera

123. Puede usar:
Masa = QH*Cp in * 0,54
Masa = QH*Cp out * 0,54
Masa in= 1500 mL/min*50ng/ml plasma * 0,54 plasma/sangre= 40500ng
Masa out= 1500 mL/min*36ng/ml plasma * 0,54 plasma/sangre= 29160ng

124. EXPERIMENTO
Imaginemos que tenemos un vaso de precipitación muy grande (1
o 2 L), cuentas de cristal de acuario.

126. # retiradas
Cuentas
retiradas Resto
0 0 400
1 45 355
2 38 317
3 37 280
4 33 247
5 28 219
6 28 191
7 25 166
8 23 143
9 21 122
10 20 102
11 19 83
12 17 66
13 14 52
14 12 40
15 10 30
16 8 22
17 5 17
18 4 13
19 3 10
20 4 6

127. Asumir que el número de retiradas es tiempo
Realizar dos curvas: a) Cuentas (resto) vs tiempo (#retirada)
b) Ln Cuentas (resto) vs tiempo (#retirada)
En la segunda determinar la pendiente

128. ÁREA BAJO LA CURVA
Medida de exposición general de un individuo a un tóxico. Un AUC
mayor a partir de la dosis del Xb equivale a una mayor exposición.
AUC tiene que ver con la exposición total y Cp la exposición
instantánea

133. Para el trapecio inicial, se necesita un valor para Cp°, que es un valor
hipotético y debe estimarse.
Un método es extrapolar los puntos de datos de ln Cp de # 1 y # 2 hacia
atrás a ln Cp° (Grafico y calculo intersección al eje)
El área después del último punto de datos también requiere una
estimación. En este caso, uno necesita estimar kel para los últimos
puntos de datos.
Usando los últimos dos puntos de tiempo- Cp, uno puede generar una
línea que tiene una pendiente de -kel. (Grafico y obtengo kel)

134. VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN
Volumen de plasma requerido para contener el Xb en el cuerpo
Volumen de distribución normalmente es mayor a 2,7 L
Individuo de 70Kg tiene 5L de sangre entera, y 54% corresponde a plasma=2,7
L
Dosis en plasma=Volume de plasma * Cp

135. MODELO DE DOS
COMPARTIMENTOS
Modelo de un compartimento, el Xb se encuentra en el plasma y de
ahí no sale hacia otros órganos o tejidos
Modelo de dos compartimentos, Xb se desplaza desde el plasma
hasta otros tejidos u órganos, (líquido intersticial, tejido muscular,
tejido adiposo )
Riñon e hígado solamente se encargan de eliminar los Xb que están
en el torrente sanguíneo, por lo que la eliminación siempre es
impulsada por lo que sucede en el compartimento central (sangre).

136. Fase de distribución. El xenobiótico alcanza su volumen completo de
distribución. Y esto pasa con rapidez.
Esta constante de velocidad tiene una magnitud bastante alta, ᾳ
Fase de eliminación, del volumen de distribución , tanto del
compartimento central como de los compartimento periféricos,
aunque la acción de eliminación sólo ocurre desde el
compartimento central (recordar que existe equilibrio entre comp
central y periféricos)

137. En teoría viendo la ecuación podría determinarse dos vidas medias,
una de distribución y una de eliminación, sin embargo se toma en
cuenta la fase de eliminación, y la tasa de eliminación podría tomar
el concepto de tasa terminal de eliminación.
Hay que tener en cuenta que esta tasa de eliminación de la fase de
eliminación es mas pequeña que la tasa de distribución.
Entonces, el modelo al final sería prácticamente el modelo de un
compartimento, (responde bien)

138. Un Xb tiene un aclaramiento de 0,22 mL/min/Kg y un volumen de
distribución de 0,12 L/Kg.
Kel=0,693/tmedio =CL/Vd
tmedio=0,693Vd/CL

139. Un Xb tiene un aclaramiento de 5,0 mL/min/Kg y un Vd= 9,3 L/Kg
Kel=0,693/tmedio =CL/Vd
tmedio=0,693Vd/CL

140. El límite de las fases de distribución
y eliminación existe al máximo de
Ct.
En este punto, el flujo neto de Xb
entre el plasma y los tejidos es 0, y
se dice que el Xb ha alcanzado un
estado estable.
El volumen de distribución en este
punto exacto se denomina volumen
de distribución en estado
estacionario

141. Un Vd alto se interpreta en que el Xb tiene una vida media mas larga
El volumen de distribución es hipotético por tanto puede haber valores de Vd
tan altos como Vd=1L/Kg, y quiere decir que el Xb se distribuye en otros tejidos
y no sólo en el plasma.
Se supone que los Xb nunca se eliminan del cuerpo, de algunos compuestos se
ha registrado hasta 20 vidas medias, y simplemente desaparecen a niveles
indetectables por las técnicas de laboratorio que se utilizan.
Los Xb que se depositan en otros órganos están en equilibrio con la
concentración en el plasma, si la concentración en el plasma disminuye los Xb
pueden buscar al plasma y así pasar por el proceso de eliminación.

142. EXPOSICIÓN ORAL
Cuando existe exposición oral o en otra ruta que no sea
directamente a la sangre, hay que tomar en cuenta el proceso de
absorción.
En el proceso de absorción hay que conocer la biodisponibilidad Xb
en las diferentes rutas de exposición, vía inhalatoria, vía oral,
aunque en la vía inhalatoria generalmente los Xb no pasan al
sistema circulatorio portal.

144. ÁREA BAJO LA CURVA
Para el cálculo del AUC, el primer trapezoide en realidad es un triángulo debido a que Cp=0
(Cp1+Cp2)/2 * (t2-t1) se transformaría en b/*(t2-t1)/2

145. DOSIS ORALES,
XENOBIÓTICOS CON
MULTIPLES
EXPOSICIONES
Un Xb muestra las siguientes características:
F=1,00
Vd= 220 L (para una persona de 70Kg)
Do= 60 mg
Kel=0,11 h-1
Kab=1,7 h-1
Calcular Cp total en 24 horas si la exposición es cada 6 horas
Los tiempos cambian, la mayor Cp será cuando se utilice el mayor tiempo y la menor
Cp cuando se usen los menores tiempos

146. CALCULO DE KAB
Complicado y aproximado a veces por tanteo
Por ej, si tienes una Kel=0,1 y un tmax de 4 horas, se aplica la formula
suponiendo que Kab es mayor que Kel, por tanto el primer valor lógico sería
utilizando un kab= 0, 2h. Esto se hace hasta que el valor del tiempo max se
obtenga 4 horas.

147. t max (h) 4
Kel (h-1) 0,1
Ensayo-error
tmax (h)
Kel 0,1 4
Kab
0,2
0,4
0,5

148. ESTRUCTURA DE UN ARTÍCULO:
TÍTULO Y FILIACIONES:
Revisión Crítica de los efectos toxicológicos del plomo en Ecuador.
Bonifaz, L (1) UPS. Carrera de Ingeniería Ambiental.
. Resumen- Abstract(inglés).
Introducción:
Metodología:
Resultados y Discusión
Conclusiones:
Bibliografía.

149. EXPOSICIÓN SOBRE LOS EFECTOS DE LOS XENOBIÓTICOS de dos personas ( arsenico, mercurio, plomo,
cadmio, cromo, órgano clorados, órgano fosforados, dioxinas, bifenilos policlorados, ftalatos, bifenol A)
Compuesto : XXXXXXX
Generalidades del compuesto (origen, aplicaciones industriales, aplicaciones tradicionales)
Episodio ambiental importante a nivel mundial, por ej, Contaminación en Seveso por Dioxinas.
Mecanismo de acción: Rutas y vías de exposición, tipo de vías mas importantes de entrada al organismo
del compuesto tóxico.
Absorción, distribución, metabolismo (formación de metabolitos), excreción.
Efectos producidos en la salud.
Medidas para reducir o mitigar la exposición al compuesto XXXXXXx.
Remediación ambiental para suelo y agua contaminadas con el compuesto XXXXXX
Normativa nacional para determinar la concentración máxima del compuesto XXXXXXX, en suelo, agua,
aire, ambientes interiores. (En caso de no existir, exponer legislación internacional)