Este documento resume los aspectos clave de la realización de ensayos clínicos. 1) Explica las fases de desarrollo de fármacos e incluye ensayos clínicos como la mejor herramienta para determinar la eficacia y seguridad de medicamentos en humanos. 2) Detalla los agentes implicados como sujetos, investigadores, promotores y comités de ética, y 3) Resalta la importancia del protocolo y consentimiento informado para planificar de manera rigurosa la investigación y proteger a los sujetos.

1. Què és un assaig clínic? Qui, com
i quan s’han de fer? Què
s han
busquem? (Metodologia de la
investigació en els assaigs
clínics)
Dra Sílvia Mateu
Fundació Dr Robert
4-9-2009

2. Objetivos
a) Investigación clínica
) g
b) Ensayo clínico como “patrón de oro”
c) Agentes implicados
d) Fases de la realización de un EC
e) Protocolo de ensayo clínico
í
-apartados y anexos
f) Consentimiento informado

3. Investigación clínica
La buena investigación clínica es la que se
ó í
realiza con método riguroso. Este método se
basa en que la pregunta formulada:
Sea relevante
Esté anunciada de manera precisa y operativa
Sea abordada o respondida con el mejor medio
disponible en cada circunstancia
Evite repeticiones ya examinadas por otros
investigadores

4. Investigación clínica
Investigación no farmacológica
g g
(diagnóstico, factores pronósticos, etc)
Investigación farmacológica: estudio de
la eficacia y seguridad de los fármacos
Ensayo clínico: “
E lí i “goal standart” (
l t d t” (mayor
evidencia científica)

5. Ensayo clínico (EC)
Experimento planificado en humanos:
Experimento: serie de observaciones
hechas bajo unas condiciones
controladas por el investigador (estudio
prospectivo)
Ensayo clínico con medicamentos:
experimento en el que se evalúan
tratamientos en seres humanos

6. Prototipo de EC controlado

7. Investigación preclínica
OBJETO: Necesidad orientar l posible
OBJETO N id d i t la ibl
utilidad clínica (principio de
beneficencia) y inocuidad (principio de
no maleficencia). Valor predictivo
limitado.
limitado
FASES:
Desarrollo galénico
Estudios farmacológicos y
farmacocinéticos
Estudios de toxicidad

8. Necesidad realización de EC
Diferencias entre el comportamiento
de los fá
fármacos en los animales y en
el hombre
Los ensayos clínicos son la mejor
herramienta para determinar la
eficacia y la seguridad de los
medicamentos en el hombre: método
que aporta mayor evidencia científica

9. Fases desarrollo de fármacos

10. Agentes implicados
Sujeto
Investigador
g
Promotor
Monitor
Comité de Ética de Investigación Clínica
(CEIC)/Comités de Investigación (CEI)
Agencias reguladoras (AGEMED)

11. Agentes implicados
Sujeto
Persona sana o enferma que participa
en un estudio y ha dado su
consentimiento informado
Investigador
Persona responsable de la realización
de un estudio clínico (profesional
sanitario suficientemente cualificado)
Responsable de obtener el
consentimiento informado del paciente

12. Agentes implicados
Promotor
Individuo, compañía f
I di id ñí farmacéutica, institución
é ti i tit ió
o organización que tiene la responsabilidad del
inicio,
inicio la dirección y/o el financiamiento del
ensayo
Responsable del suministro de la medicación
espo sab e de su st o a ed cac ó
(EC)
Responsable de concertar un seguro que cubra
p g q
los posibles daños derivados de la
participación de los sujetos en el estudio (EC)

13. Agentes implicados
Monitor:
Profesional designado por el promotor que se
encarga del seguimiento directo de la
a ga d gu od od a
realización del estudio. Sirve de vínculo entre
el promotor y el investigador
CEICs/ CEI/ Autoridades competentes:
Responsables de autorizar la realización de los
estudios clínicos propuestos

14. Fases en la realización de un estudio
1. Di ñ d l t di El b
1 Diseño del estudio: Elaboración del
ió d l
protocolo y hoja de información al paciente
2.
2 Autorización para su realización (EC)
Comité d’Ètica d’Investigació Clínica
AEM
Dirección del centro
3. Realización del estudio:
Reclutamiento de los pacientes y
consentimiento informado
Tratamiento (EC) y seguimiento de los
pacientes
4. Análisis de los resultados del estudio

15. El ensayo Clínico con Medicamentos.
y
Bakke O, Carné X, García Alonso F.

16. Protocolo
Puesto que la investigación se realiza en
ó
humanos
Todo tiene que estar “perfectamente
T d ti t “ f t t
planificado” y detallado en el protocolo y
anexos
Protocolo:
herramienta que ayuda a “planear”
planear
Permite “evaluar” la investigación propuesta
para ser autorizada
Herramienta que “armoniza” la realización del
estudio

17. Protocolo
Resumen
Información general
Justificación y objetivos
Población a estudio
Tipo y diseño del estudio
Descripción del tratamiento (EC)/intervención
Desarrollo del estudio y evaluación de la
respuesta
Acontecimientos adversos
Aspectos éticos
Consideraciones prácticas
Análisis estadístico

18. Anexos al protocolo
Cuaderno de recogida de datos
Hoja de información al p
j paciente y
consentimiento informado
Seguro (EC)
Manual del Investigador
Compromiso del investigador
Idoneidad de las instalaciones (EC)

19. Protocolo: Justificación y
objetivos
Justificación del interés del estudio: orientada
ó é
al problema clínico, al fármaco
Los
L proyectos de investigación clínica ti
t d i ti ió lí i tienen
como objetivo general responder preguntas
la pregunta concreta a responder determina los
aspectos metodológicos del estudio
p g
Hipótesis de trabajo (EC): superioridad de
eficacia, mejor tolerabilidad, etc
Las preguntas a responder tienen que ser
limitadas y concretas

20. Selección de sujetos
Criterios de inclusión/exclusión
ó ó
Estudios explicativos:Menor variabilidad
(n inferior), generalización más limitada,
inclusión más difícil
Estudios pragmáticos: mayor
variabilidad (n superior), mayor
representatividad de la población global
ó
Nº de sujetos (predeterminación del
tamaño de la muestra)
Criterios de retirada

21. Diseño del estudio:
Tipos d estudios (EC) según objetivo (f
Ti de di ú bj i (fase del
d l
desarrollo)
Fase I: primeras administraciones en humanos,
ase p e as ad s ac o es e u a os,
voluntarios sanos.
Estudios farmacocinéticos
Estudios d D i Má i
E t di de Dosis Máxima Tolerada
T l d
Orientan sobre la pauta de administración
Fase II: Muestra limitada de pacientes
p
Estudios de búsqueda de dosis
Proporcionan información preliminar sobre eficacia
Amplían l d
lí los datos sobre seguridad
b d d
Duración: semanas-meses

22. Diseño del estudio:
Fase III: muestra amplia de pacientes
Destinados
D ti d a evaluar la eficacia y seguridad
l l fi i id d
Consideración de las alternativas terapéuticas
disponibles
Duración: meses-años
Fase IV: postcomercialización, nuevas
indicaciones, aspectos no evaluados (nuevas
condiciones de uso nuevas poblaciones, etc)
uso, poblaciones

23. Diseño del estudio:
Tipos d estudios según nº centros participantes:
Ti de di ú º i i
Ensayos unicéntricos:
Un solo investigador o equipo investigador
Un solo centro sanitario: hospitalario o
extrahospitalario
p
Ensayos multicéntricos:
Dos o más centros sanitarios: hospitalarios o
extrahospitalarios
Un solo protocolo
Múltiples investigadores con un investigador
coordinador nacional

24. Diseño del estudio:
Tipos de ensayos clínicos según
ú
metodología:
Ensayo clínico no controlado:
No hay comparación con un grupo control
Ensayo clínico controlado
Comparación, como mínimo, entre 2
p
grupos
Asignación a cada grupo de manera
aleatorizada ( i
l i d (evitar sesgo d selección)
de l ió )

25. Diseño del estudio:
Aleatorización
Aleato i ación
Procedimiento por medio del cual los
p
sujetos participantes en un ensayo clínico
son distribuidos al azar entre los distintos
grupos de tratamiento.
Genera una comparación balanceada (en
cuanto a número de pacientes por grupo y
distribución equitativa de factores
pronósticos conocidos y desconocidos)
ó ti id d id )
La única diferencia entre grupos es la
exposición al tratamiento
i ió l i

26. Diseño del estudio:
Pueden ser controlados con:
Placebo: Medicamento sin principio activo y
por lo tanto desprovisto de acción
farmacológica específica (permite diferenciar
el efecto real del fármaco de los efectos
psiólógicos asociados al acto terapéutico o de
las fluctuaciones propias de la enfermedad)
No tratamiento
Control activo (alternativa terapéutica)
• Múltiples grupos control
• etc
t

27. Diseño del estudio:
ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO
Demostración de eficacia y seguridad del fármaco
experimental “per se” (efecto neto)
ESTUDIOS CON CONTROL ACTIVO
Demostración de eficacia y seguridad comparativas

28. Diseño del estudio:
Pueden ser:
Con grupos paralelos:
administración del tratamiento al
mismo tiempo
Tratamiento
RESULTADO
experimental
R
Tratamiento control
RESULTADO

29. Diseño del estudio:
Con un diseño cruzado:
C di ñ d
administración del tratamiento en
periodos sucesivos
Tratamiento Tratamiento
experimental control
Resultado Resultado
Lavado
L d
Resultado Resultado
Tratamiento Tratamiento
control experimental

30. Diseño del estudio:
Según el grado de enmascaramiento:
ú
Enmascaramiento: Proceso para evitar el
conocimiento d l identidad d l
de la d d d del
tratamiento asignado.
Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo
e interpretación de un ensayo clínico por
la i fl
l influencia que puede tener por ej la
i d t jl
actitud de los sujetos hacia el
tratamiento

31. Diseño del estudio:
Enmascaramiento
Double-dummy (Doble simulación)
y( )
Tratamiento A Tratamiento B
GRUP A GRUP B
A Placebo
Pl b
Placebo B

32. Diseño del estudio:
Según el grado de enmascaramiento
ú
Abierto o no ciego: el investigador y el paciente
conocen el grupo de tratamiento asignado
Simple ciego: el sujeto desconoce el grupo de
t ata e to as g ado
tratamiento asignado
Doble ciego: ni el investigador ni el paciente
conocen el grupo de tratamiento asignado
Triple ciego: el sujeto, el investigador y la
persona que evalúa los resultados desconocen
el tratamiento asignado

33. Descripción del tratamiento/
intervención
Dosis, intervalo, vía de administración
í ó
Duración del tratamiento
Criterios para la modificación de pautas
Tratamientos concomitantes
Medicación de rescate
Valoración del cumplimiento
ó

34. Desarrollo del ensayo y
evaluación de la respuesta
Variable i i l de
V i bl principal d valoración de la
l ió d l
respuesta
Objetiva y relevante/subjetiva
Obj ti l t / bj ti
TA versus grado de dolor
Variable “dura”/variable subrogada
Mortalidad vs nivel de CD4
Eficacia/seguridad/calidad de vida, etc
vida
Descripción de los métodos de
diagnóstico complementarios
Número y tiempo de las visitas

35. Acontecimientos adversos
Métodos para su identificación
é ó
Documentación
Criterios de imputabilidad
Procedimientos de notificación
inmediata de los graves y inesperados

36. Aspectos éticos
Consideraciones generales
Consentimiento informado (según
( g
anexos)
Confidencialidad/Protección de Datos
Póliza de seguro

37. Consideraciones prácticas
Responsabilidades de todos los
participantes en en estudio
Condiciones de archivo, identificación
de muestras, suministro, etc.
Condiciones de publicación

38. Análisis estadístico
Pruebas estadísticas que se prevé
í é
utilizar en el análisis de los resultados
Generalización de los resultados a la
población: conclusiones generales para
el global de pacientes afectos

39. Consentimiento informado
Requisitos d l obtención:
R i it de la bt ió
Previamente a la inclusión del paciente
No coaccionar o influir al paciente
Informar adecuadamente (“exhaustivamente”?)
Lenguaje no técnico, práctico y comprensible
técnico
Otorgar tiempo para decidir
Oportunidad para preguntar
Información: objetivo, diseño, esquema de
visitas y duración, exploraciones,
, p ,
acontecimientos adversos, seguro
Actualización de la información facilitada