Tipos de diseño experimental para ensayos clínicos de medicamentos y terapias

Tipos de diseño en
investigación clínica
Antonio J. Carcas Sansuán
Dpto. de Farmacología y Terapéutica
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario La Paz
Enero 2017Enero 2017
XVIII Máster en Monitorización y Gestión de Ensayos Clínicos

MUESTRA
EXTRAPOLACIÓN
A LA POBLACIÓN
TEORÍA CIENTÍFICA
Método Científico
INFERENCIA ESTADÍSTICA
ASOCIACIÓN
INFERENCIA BIOLÓGICA
CAUSALIDAD
•No asociación
•Asociación falsa
•Error aleatorio
•Sesgo
•Asociación indirecta
•Asociación causal
•Plausibilidad biológica
•Reproducibilidad
•Secuencia temporal
•Especificidad
•Fuerza de la asociación
•Magnitud
•Relación dosis-respuesta
•Diseño
FARMACO
ENFERMEDAD

ESTUDIOS
EPIDEMIOLÓGICOS
No
intervenciónintervención
Estudios
observacionales
Estudios
experimentales
Dirigidos a la población
•Ensayos de intervención
Dirigidos al individuo (muestra)
•Ensayo de campo (sanos)
•ENSAYO CLINICO (enfermos)
Estudios
descriptivos
Estudios
analíticos
Informe de casos
Series de casos
Encuestas transversales
Estudios ecológicos
ESTUDIO DE COHORTES (exposición)
ESTUDIO CASO-CONTROL (efecto)
Estudios transversales
SELECCION
TIPOS DE DISEÑO

El Ensayo Clínico Controlado
“Evaluación de la respuesta terapéutica obtenida
en un grupo de pacientes que reciben una
intervención experimental (fármaco) y su
comparación con la respuesta obtenida en un
grupo control de pacientes que no reciben dicha
intervención (o reciben otro tipo)”
Dos características fundamentales:
•Intervención
•Uso de un control como comparación

The objective of a clinical trial
“To ascertain whether a new treatment is effective or
which of the available ones is most appropriate in the
treatment of future patients with a particular disease”
Not mere description
Determine a causal relationship
We need comparison with a control

Definición de Diseño
• El conjunto de estrategias que establecen las
condiciones experimentales adecuadas para la
consecución de los objetivos del ensayo, dentro de
lo técnicamente posible y lo éticamente defendible,
y que permiten dar respuestas a las preguntas
formuladas en el mismo.

Factores que condicionan el tipo de diseño
DISEÑODISEÑODISEÑODISEÑO
Objetivos
Población / Tamaño muestral
Tratamiento/os
Enfermedad
Farmacología
Metodología
Estadística
Factores Médico-CientíficosFactores Médico-Científicos
ÉticosÉticos
Económico-comercialesEconómico-comercialesReguladoresReguladores
Político-socialesPolítico-sociales

Errores y sesgos. Cómo evitarlos
• Las diferencias encontradas en un ensayo
clínico pueden ser:
– Reales
– Por azar
– Debidas a factores distribuidos de forma
heterogénea en los grupos
– Debidas a influencias subjetivas

DEFINING OBJECTIVE
-----------------------------------------
POPULATION
DEFINING OBJECTIVE
-----------------------------------------
POPULATION
TRIAL SAMPLETRIAL SAMPLE
RANDOMIZATIONRANDOMIZATION
EXPERIMENTALEXPERIMENTAL CONTROLCONTROL
OUTCOME EVALUATION
RESULTS Exp.. RESULTS CONTROL
STATISTICAL ANALYSISSTATISTICAL ANALYSIS
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Objetives Honesty and
scientific rigor
Selection Correct selection
criteria
Asignation Randomization
Evaluation Blinding
Analysis Statistics planned
Blinding analysis
Interpretation
& conclusions
Honesty and
scientific rigor
Bias Control

Hipótesis y justificación del ensayo
• Establecer la situación actual del problema terapéutico.
• Describir brevemente los conocimientos actuales sobre
el fármaco.
• Justificar la necesidad del ensayo en su conjunto en
relación a lo actualmente conocido y a la fase de
desarrollo del fármaco.
• Justificar el diseño.
• Justificar el tipo de pacientes en que se realiza el
estudio.

Definición del objetivo
La realización de cualquier ensayo clínico pasa por definir
un objetivo.
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVO CONCRETO
Qué pretendemos conocer
En base a qué parámetro
En qué población
Con que pauta de tratamiento
Durante cuanto tiempo

Clasificación
I. Según el tipo de control
Controlado
Controles concurrentes
Controles propios
Controles externos o históricos
No controlado
II. Según el tipo de aleatorización
No randomizado
Randomizado
Aleatorización simple
Aleatorización restrictiva o por bloques
Aleatorización estratificada
Aleatorización por agregados (cluster design)
Emparejamiento
III. Según el grado de enmascaramiento
No enmascarado o abierto
Enmascarado
Simple ciego
Doble ciego
Evaluación ciega por terceros
Triple ciego
Cuádruple ciego
IV. Según la exposición a la intervención
Paralelo
Cruzado
Factorial
V. Según la fase del desarrollo
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
VI. Según el número de participantes
Mega ensayos
Con tamaño predeterminado
Secuencial
Ensayo de paciente único
VII. Según el aspecto de la Intervención que evalúan
Explicativos (de eficacia)
Pragmáticos (de efectividad)
VIII. Según el objetivo
Equivalencia terapéutica
Búsqueda de dosis
Dosis-respuesta
Concentración-respuesta
Bioequivalencia
Estudio Piloto
IX. Según la preferencia de los participantes
Diseño de Zelen.
Diseño de cohorete amplia (comprehensive cohort design)
Diseño de Wennberg

Tipos de controles en ensayos clínicos
• Antes - Después.
• No concurrentes- controles históricos-
– Los mismos pacientes.
– Otro grupo de pacientes
• Concurrentes

Observación inicial Observación final
Tratamiento
Factores que pueden influir en la respuesta observada:
•Evolución natural de la enfermedad.
•Fenómeno de regresión a la media
•Efectos inespecíficos del acto médico
•Expectativas del paciente
•Efecto Hawthorne
Comparación antes-después

Observación
inicial
Observación
final
Experimental
Control
Comparación
Observación
inicial
Observación
final
Ensayos con controles históricos

El uso de controles históricos
• Es difícil asegurar que toda la información para la comparación de
interés está disponible.
• Los pacientes fueron tratados por otros médicos.
• Es muy difícil evitar un sesgo en la evaluación de la respuesta.
• Los criterios diagnósticos pueden haber cambiado.
• Los tratamientos concomitantes pueden haber cambiado.
Los estudios con controles históricos tienden a sobrevalorar la
eficacia del fármaco experimental.

Porcentaje de ECs que favorecen el tratamiento experimental en
estudios no controlados o ECS con control histórico y ECs
randomizados
AUTOR PATOLOGÍA EC no control ECCR
Foulds Psiquiatría 83% 25%
Glick &
Margolis Psiquiatría 60% 38%
Wechsler et al Depresión 57% 29%
Smith et al Depresión 58% 33%
Viamontes Alcoholismo 95% 6%
Sinclair Sd. Dis Res 89% 50%
Grace et al Sunt Porto-Cava 32/32 0/6
ECH ECCR
Sacks et al Varias 79% 20%
Sacks et al Varias 84% 11%

– Placebo.
– Medicación activa.
– No tratamiento.
– Diferentes dosis de una medicación.
– Tratamiento habitual.
– Medidas dietéticas.
• Tipos de controles que se pueden usar:
Observación inicial Observación final
Experimental
Control
Comparación

 Para evitar grupos heterogéneos se recurre a la asignación
aleatoria del tratamiento
 Los ensayos no randomizados suelen favorecer al
tratamiento en estudio
 No se recomienda la asignación sistemática
 Randomización simple vs por bloques
 Randomización estratificada: si hay factores con gran
influencia en la variable principal de evaluación (edad,
patologías asociadas)
Heterogeneidad intergrupo
Randomización

Asignación aleatoria (“Randomization”)
• Definición:
“Procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en
un ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de
tratamiento”
• Otras características:
– Documentada.
– Asignación aleatoria ciega.
– La asignación de cada paciente incluido es impredecible.
– Posibilidad de detectar errores en la secuencia de asignación.
• Objetivos:
– Disminuir los sesgos de selección(rechazar pacientes por conocer a qué
tratamiento será asignado).
– Evitar sesgos en la asignación a los tratamientos.
– Homogeneidad entre los grupos en comparación.

Importancia de la Aleatorización
Porcentaje de variables que favorecen al control o al tratamiento según si hubo o
no aleatorización y su tipo
Control Tratamiento
Aleat. Ciega 36,8 56,1
Aleat. No ciega 20,2 77,6
No aleat. 16,3 81,4
Chalmers et al. NEJM,1983

Importancia de la Aleatorización
Nº estudios % variables Nº estudios con
p<0,05 al menos una variable
mal distribuida
Aleat. Ciega 57 3,5 8
Aleat. No ciega 45 7 12
No aleat. 43 34,4 25
Chalmers et al. NEJM,1983

Tipos de asignación aleatoria:
asignación aleatoria simple
• Pares Tratamiento experimental (A)
• Impares Tratamiento control (B)
0 5 2 7 8 4 3 7 4 1 6 8 3 8 5 1 5 9 6 etc
A B A B A A B B A B A A B A B B B B A etc
Ventajas: - sencilla y simple.
- totalmente imprevisible.
Inconvenientes: - riesgo de desigualdad numérica entre grupos y centros.
- riesgo de no homogeneidad entre grupos.

asignación aleatoria por bloques
2 tratamientos, bloques de cuatro: AABB 1
ABAB 2
ABBA 3
BBAA 4
BABA 5
BAAB 6
Ignorar números 7, 8, 9 y 0
0 5 2 7 8 4 3 7 etc
- BABA ABAB - - BBAA ABBA - etc
•Asegura el balance entre grupos.
•No realizar bloques muy pequeños ni muy grandes.
•El investigador no debe conocer el tamaño de los bloques.
•No utilizar bloques de distinto tamaño.

asignación aleatoria estratificada
Muestra ensayo clínico
Estrato 1 Estrato 2
Experimental Control Experimental Control
•Permite asegurar la igualdad entre grupos respecto a variables pronósticas de interés.
•Aumenta la complejidad del estudio.
•Probablemente no necesario si se incluye un alto nº de pacientes.
•Los factores que influencian el pronóstico deben estar bien identificados.
•No utilizar un nº alto de estratos.

Diseño con Aleatorización por
Agregados
o “Clusters Design”
Características
•Evalúan el efecto de una intervención realizada sobre todos los miembros de
un mismo agregado o grupo
•La unidad experimental en la que se basa la evaluación de la respuesta es el
agregado (familias, comunidades, barrios, colegios, hospitales o colectivos
semejantes )
•La intervención se asigna de forma aleatorizada a los agregados
•Útiles en la evaluación de intervenciones cuyo efecto en cada sujeto no puede
considerarse independiente del resto de individuos que forman el agregado:
- efectividad de programas de promoción de la salud
- campañas de información y detección precoz de
enfermedades
- en la valoración de la calidad de la atención sanitaria en
distintos hospitales, servicios, centros de salud o consultas cuyos
miembros hayan sido objeto de cierta intervención.

Diseño con Aleatorización por Agregados
o “Clusters Design”
Inconvenientes
•El poder estadístico es considerablemente menor con respecto a los ensayos
con aleatorización individual de tamaño muestral similar
•En la selección del tamaño muestral hay que tener en cuenta el número de
agregados y la magnitud del “efecto rebaño” (difícil de estimar antes del
inicio del ensayo) para evitar que la “contaminación” de los agregados control
merme aun más el poder estadístico del diseño
•Imposibilidad de ajustar por las características individuales de cada agregado
•Solo se puede comparar la media de la proporción del efecto en cada
agregado

Enmascaramiento
• Definición:
Serie de medidas o precauciones que se toman con el fin de que, a lo largo del estudio,
bien el paciente, bien el médico o ambos, y aquellos que evalúan de alguna manera
la respuesta a los tratamientos desconozcan el tratamiento administrado.
• Objetivo y uso:
– Evitar los sesgos en la evaluación de la respuesta por el paciente y el
médico.
– Permitir el uso de placebo
• Tipos de enmascaramiento:
– Simple ciego/enmascaramiento.
– Doble ciego/enmascaramiento.
– Triple ciego/enmascaramiento.
– Evaluador ciego.
– Doble engaño.

Pérdida de peso y dificultad para seguir la dieta según el
tratamiento realmente asignado y el que cree el paciente que
le ha sido asignado
Tratamiento creencia pérdida de dificultad* pacientes con
real de peso (kg) en la dieta con efectos
adversos
Medicación Medicación 5.7 ± 2.5 † 44.7± 29.7 † 82.3%
Placebo 3.4 ± 3.2 55.6± 23.4 † 47.8%
Placebo Medicación 3.8 ± 3.6 † 41.5± 28.2 † 70.0%
Placebo 2.1 ± 2.9 76.4± 25.8 35.7%
Los datos se expresan como la media ± DE
* 0, muy fácil; 100, muy difícil
† Significativamente mayor que el placebo-placebo (P < 0.05)

Ensayo
clínico
Estudio de
cohortes
Caso
control
Estudio
ecológico
Serie de
casos
Informe de
casos
•El más robusto
•Único que controla todas las
variables desconocidas o de
confusión
•Coste elevado
•Artificial
•Dificultades logísticas
•Dificultades éticas
•Múltiples efectos
•Exposiciones raras
•Sesgo de selección bajo
•Exposición no sesgada
•Incidencias
•Coste
•Sesgo de datos de efecto
•Duración
•Múltiples exposiciones
•Efectos raros
•Rápidos y fáciles
•Bajo coste
•Muy condicionado por los
sesgos
•Proporciona
respuestas rápidas
•Ausencia de control de
variables de confusión
•Cuantificación rápida de
incidencia aproximada
•Ausencia de grupo
control
•Bajo coste
•Método fácil de generar
hipótesis
++ --

Diseño Paralelo
• Es el diseño clásico
• Controles concurrentes
• Cada sujeto recibe 1 tratamiento
• Métodos estadísticos para comparaciones
independientes (más robustos)
• Puede compararse con la basal
Tratamiento A
Tratamiento B
P. basal
E
V
A
L
U
A
C
I
Ó
N
R
P. Preinclusión
(run-in)
Evaluación

El Diseño Paralelo
Ventajas
• Frecuentemente es la única posibilidad:
– Enfermedad variable
– Tratamiento curativo
– Tratamientos prolongados
– La evaluación es un suceso definitivo
• Poco sensible a los abandonos
• Menor impacto de observaciones
extremas
• Los aceptados para el registro
Inconvenientes
• Variación interindividual
• Falta de comparabilidad (diferencias en
situación basal a pesar aleatorización)
• Necesitan tamaños muestrales grandes:
frecuentemente multicéntricos
• Difícil realización en enfermedades raras

Diseño Cruzado (Cross-over)
• Los pacientes son sus propios controles
• Cada sujeto recibe todos los tratamientos
• Se aleatoriza la secuencia
• Útil cuando la variabilidad intraindividual es menor que la
interindividual
• Permite “ahorrar” pacientes
Tratamiento A
Tratamiento B
P. basal
Tratamiento A
Tratamiento B
Período de lavado

Diseño Cruzado: Validez del Análisis
Período
1 2
1 X(A) Y(B)
Secuencia
2 Z(B) W(A)
X+Y
=
Z+W
X+Z = Y+W
Efecto
Secuencia
Efecto período

El Diseño Cruzado
Ventajas
• Útil en enfermedades raras.
• Menor tamaño muestral.
• Se asemejan a la práctica clínica.
• Idóneo en trastornos crónicos
estables con variables de
evaluación objetivas:
– Migraña, Angina estable, Insomnio
• Menor variabilidad y mayor
sensibilidad para detectar
diferencias.
Inconvenientes
• Duración prolongada
• Más abandonos y mayor
trascendencia
• Mayor sensibilidad a observaciones
extremas
• El paciente conoce los dos
tratamientos
• Efectos residuales farmacológicos y
psicológicos

Diseño Factorial
• Permite analizar interacciones entre distintos
factores o intervenciones
• Estudio de eficacia de fármacos solos o en
combinación (sinergismo; e. oncología)
Fármaco B
Fármaco A
Total
SI
NO
NO
n/4n/4
n/4n/4
n/2n/2
n/2
n
n/2
Total
SI

Diseño Factorial
Ventajas
•Evalúan la eficacia de terapias combinadas y sus interacciones
•Responden a varias preguntas a la vez (posibilidad de varios
objetivos primarios)
•Suponen un “ahorro” de pacientes del 50%
Inconvenientes
•Complejidad de diseño
•Exigen tamaños muestrales grandes para detectar interacciones

Las Fases de los EECC
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Revisión
FDA
EMEA
15años
Fase 4
1.5años 2años 3años 2.5años
20-80
Voluntarios
sanos
100-300
Pacientes
3000
Pacientes
+ miles
Seguridad
y dosis
Actividad
y efectos
2os
Eficacia Efectividad
y
eficiencia
5 farmacos 1
medicamento

Tipos de objetivos por Fase
• Farmacocinética.
• Farmacodinamia.
• Dosis-respuesta.
• Efecto terapéutico (eficacia):
• Alivio sintomático.
• Curación.
• Prevención.
• Calidad de vida
• Tolerabilidad (seguridad)
• Efectividad
• Eficiencia
Fase I
Fase IV
Explicativos
Pragmáticos

El desarrollo clínico de fármacos:
clasificación según los objetivos

Clasificación
I. Según el tipo de control
Controlado
Controles propios
Controles externos o históricos
No controlado
II. Según el tipo de aleatorización
No randomizado
Randomizado
Aleatorización simple
Aleatorización restrictiva o por bloques
Aleatorización estratificada
Aleatorización por agregados (cluster design)
Emparejamiento
III. Según el grado de enmascaramiento
No enmascarado o abierto
Enmascarado
Simple ciego
Doble ciego
Evaluación ciega por terceros
Triple ciego
Cuádruple ciego
IV. Según la exposición a la intervención
Paralelo
Cruzado
Factorial
V. Según la fase del desarrollo
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
VI. Según el número de participantes
Mega ensayos
Secuencial
Diseños adaptativos
Ensayo de paciente único
VII. Según el aspecto de la Intervención que evalúan
Explicativos (de eficacia)
Pragmáticos (de efectividad)
VIII. Según el objetivo
Equivalencia terapéutica
Búsqueda de dosis
Dosis-respuesta
Concentración-respuesta
Bioequivalencia
Estudio Piloto
IX. Según la preferencia de los participantes
Diseño de Zelen.
Diseño de cohorete amplia (comprehensive cohort design)
Diseño de Wennberg

Diseños Uni y Multi-céntricos
Unicéntricos
•Pocos pacientes
•Ritmo de reclutamiento bajo
•Enfermedades frecuentes
•Gran validez interna (e.
explicativo)
•Fase II
•Se requieren pocos recursos
para la organización
planificación del estudio
Multicéntricos
•Elevado número de pacientes
•Ritmo de reclutamiento elevado
•Enfermedades poco frecuentes
•La validez externa es primordial (e.
pragmático)
•Fase III/IV
•Se requieren buena infraestructura
y abundantes recursos para la
organización y monitorización

Diseño Secuencial
• No hay tamaño muestral predeterminado
• Se evaluación de las observaciones a medida que se dispone de ellas
• Se siguen incluyendo pacientes hasta que exista evidencia de eficacia, efectos
2ª o cuando la probabilidad de obtener una diferencia relevante es muy baja
Método Triangular
0
H1
: Nuevo>Control
H0
: Nuevo=Control
C
B
A
V
Z
Z Diferencia acumulada entre ttos
V Información acumulada, proporcional al nº de ptes
A B C = “Región de Continuación”

Diseño Secuencial: con límites paralelos
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15 20 25 30
Nº de veces que el tratamiento
estándar es mejor que el nuevo
Nºdevecesqueeltratamiento
nuevoesmejorqueelestándar

Diseño Secuencial: con límites paralelos
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15 20 25 30
Nº de veces que el tratamiento
estándar es mejor que el nuevo
Nºdevecesqueeltratamiento
nuevoesmejorqueelestándar
No diferencia significativa
entre los dos tratam
ientos

Diseño Secuencial
Ventajas
•No hay tamaño muestral
predeterminado
•Se incluyen pacientes en función de
los resultados
•Éticamente correctos
•Adaptables a cualquier tipo de
variables
•Posibilidad de realizar múltiples
análisis intermedios
•“Ahorro” de pacientes de hasta un
40%
Inconvenientes
•Variable principal única
•Necesidad de conocer los resultados
de la intervención poco después de la
inclusión del paciente
•Riesgo de cometer errores tipo I
•Métodos estadísticos de diseño y
análisis complejos
•Difícil planificación de recursos
•Un 10% necesitan más pacientes
que el diseño con n fijo

Diseños adaptativos/Flexibles
Un diseño adaptativo es aquel que permite a los usuarios adaptar o
modificar uno o varios aspectos del ensayo durante su progreso sobre la
base de los resultados provisionales, sin afectar la validez y la integridad
del juicio. Estas adaptaciones pueden estar basados en información
interna o externa.
Todos los diseños
adaptativos incluyen análisis
intermedios. El propósito del
análisis intermedio consiste
en determinar si se debe
parar el ensayo, seguir
recogiendo más datos o
hacer modificaciones.

Diseños adaptativos/Flexibles

La presencia de sesgos en un Ensayo Clínico puede disminuir
la validez de los resultados observados
VALIDEZ INTERNA
VALIDEZ EXTERNA
POBLACIÓN GENERAL
POBLACIÓN DEL ENSAYO
MUESTRA INCLUIDA
REALIZACIÓN
MUESTRA ANALIZADA
INTERPRETACIÓN
VALIDEZEXTERNA
VALIDEZINTERNA

Diseños Explicativos vs Pragmáticos
Explicativos
•Objetivo obtener conocimiento sobre
un determinado fármaco
•Fases I/II
•Criterios de selección restrictivos
•Muestra homogénea
•Tamaño muestral pequeño
•Validez interna
•Parámetro de evaluación de significado
biológico
•Análisis “por protocolo”
Pragmáticos
•Objetivo de decidir la aplicación clínica de
un tratamiento
•Fases III/IV
•Criterios de selección laxos
•Muestra heterogénea representativa de la
población general
•Tamaño muestral grande
•Validez externa
•Parámetro principal de evaluación
“fuerte” (mortalidad)
•Análisis por “intención de tratar”

•Regulación
•Política sanitaria
•Financiación
•Selección (Guías de práctica
clínica)
•Decisión clínica
Análisis
Investigación
(generación de evidencias)
La investigación clínica como proceso continuado y aditivo. El estudio de la efectividad es
esencial para la toma de decisiones por parte de agencias reguladoras, gestores sanitarios,
comités de selección de medicamentos, médicos y pacientes
Estudios de Efectividad Comparada (EEC)
La investigación en efectividad comparada trata de contestar a la pregunta:
¿cuál es el beneficio de esta intervención en condiciones de práctica clínica
habitual y en relación a las alternativas disponibles?
•Antonio J. Carcas Sansuán.

Ensayos clínicos integrados en
la práctica clínica

Ensayos clínicos integrados en la
práctica clínica
Consentimiento
informado
Consentimiento
informado
Cohorte Nodriza
Aleatorización
Cohorte
Estudio
Cohorte
Estudio
Selección aleatoria
de candidatos
Selección aleatoria
de candidatos
NO
SI
Práctica habitual
Intervención en estudio
Evaluaciones de interés
A
CB
Análisis
•Antonio J. Carcas Sansuán.

Estudios de búsqueda de dosis
• Dosis escalonadas:
– Incrementos prefijados.
– Según respuesta
• Paralelos de diferentes dosis.
• Concentración-respuesta.

Estudios de búsqueda de dosis

Estudios piloto.
• Tienen por finalidad evaluar la viabilidad
de un estudio definitivo:
– Tamaño muestral.
– Aspectos de reclutamiento.
– Aspectos logísticos.
– Entrenamiento

Diseño de Equivalencia Terapéutica
• Objetivo: demostrar la similitud terapéutica entre dos
tratamientos.
• Diseño generalmente paralelo (o cruzado).
• Principal parámetro de evaluación:
- Clínico
• Rangos de referencia:
– depende de la patología
– Decisión clínica previa
• Intervalos de confianza al 95%

Diferencia y equivalencia
 Estadísticamente no es posible determinar la igualdad de dos
tratamiento , unicamente podemos demostrar que dos fármacos son
diferentes con una probabilidad α.
 La confusión habitual entre “el no encontrar diferencias” y la “asunción
de igualdad”.
 Necesidad de desarrollar una metodología para demostrar la
equivalencia terapéutica.
Comparación entre A y B:
A = B
A > B
A < B
A ≠ Β

Inferioridad, no inferioridad, equivalencia
y superioridad
− δ
IC 95%
+ δ0
Inferioridad
Equivalencia
No Inferioridad/
No superioridad
Superioridad

Elección de la región de equivalencia (d)
Pretende determinar la “máxima diferencia que clínicamente
no es relevante”.
 Dependerá de:
 La patología en la que esté indicado del fármaco.
 El tamaño de la diferencia entre el fármaco de referencia
y placebo.
 La evaluación de las ventajas que tenga el fármaco de
prueba frente al de referencia (coste, efectos adversos,
etc).
 Aspectos clínicos (los más importantes).
Windeler & Trampisch. Drug Inform J. 1996; 30: 195-99

La importancia de la diferencia
“clínicamente no relevante” (δ)

Justificación de los Estudios de
Equivalencia Terapéutica
 Imposibilidad de ensayos frente a placebo.
 Menos efectos adversos.
 Posibilidad de ser alternativa en caso de
contraindicaciones relativas.
 Administración más fácil/conveniente.
 Menor coste.
Windeler & Trampisch. Drug Inform J. 1996; 30: 195-99

Diseño de un estudio de bioequivalencia
(BEQ): cruzado simple
Test
Referencia Test
Referencia
Período 1 Período 2
Secuencia A
Secuencia B
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
C
I
Ó
N Ventajas
Coste
Logística
Desventajas
Variabilidad
Sustitución

Objetivo de un estudio de BEQ
Comparar la velocidad y la cantidad absorbida de un
fármaco “test” en comparación con un fármaco de
“referencia” y demostrar mediante técnicas
estadísticas apropiadas su “equivalencia” (= sus
diferencias están dentro de unos márgenes
preestablecidos, de manera que su eficacia y
seguridad serán esencialmente iguales).
Bioequivalentes

Bioequivalencia
Perfil concentración-tiempoPerfil concentración-tiempo
00
2020
4040
6060
8080
100100
120120
140140
00 44 88 1212 1616 2020 2424 2828 3232
Tiempo (h)Tiempo (h)
mg/L
mg/L
Formulación TestFormulación Test
Velocidad de absorción
Cantidad absorbida
Cantidad absorbida
Efecto TestEfecto Test
Perfil concentración-tiempoPerfil concentración-tiempo
00
2020
4040
6060
8080
100100
120120
140140
00 44 88 1212 1616 2020 2424 2828 3232
Tiempo (h)Tiempo (h)
mg/L
mg/L
Formulación ReferenciaFormulación Referencia
Cantidad absorbida
Cantidad absorbida
Efecto ReferenciaEfecto Referencia
=
=
=

Diseño estudios de BEQ
• Necesarios para el registro de genéricos
• Objetivo: demostrar la misma biodisponibilidad
• Diseño Cruzado y dosis únicas
• Principal parámetro de evaluación:
- AUC concentración tiempo (ratio AUCe/AUCr)
• Rangos de referencia universales: 0,8 – 1,25
• Intervalos de confianza al 90%
• Otros parámetros: Cmax, Tmax

Diseños de Preferencia
(Preference Trials, Patient-Preference Designs)
• Al menos a un grupo de participantes se les permite elegir
entre varias opciones terapéuticas el tratamiento que
prefieren recibir
• Múltiples problemas metodológicos y éticos
Tres tipos:
• Diseño de Zelen o de prerandomización
• Diseño de cohorte amplia (comprehensive cohort design)
• Diseño de Wennberg

Diseño de cohorte amplia
(comprehensive cohort design)
Si
Paciente
Elegible
CI para ser
aleatorizado
No
AA
B
¿Qué ttº prefiere?
A
B
A
Compara la respuesta de los pacientes que han aceptado
participar en el ensayo aleatorizado con la de los incluidos en la
cohorte evaluando sus similitudes y diferencias.
Estudio de cohortes prospectivo con una pequeña proporción de
pacientes incluidos en un ensayo controlado, aleatorizado y
enmascarado.

Diseño de Wennberg
Gpo de AA
Gpo de
preferencia
Paciente
Elegible
CI para ser
aleatorizado AA
AA
¿Qué ttº
prefiere?
A
B
A
B

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