Toxicocinética en la Toxicología Ambiental

1. TOXICOLOGÍA
AMBIENTAL
CONCEPTOS DE TOXICOCINÉTICA

2. Es la disciplina que estudia
cuantitativamente los procesos de absorción,
distribución, biotransformación y eliminación
de xenobióticos en el organismo, con el
objetivo de calcular su concentración y la
evolución de la misma en el tiempo.
Toxicocinética

3. •La toxicocinética clásica hace uso de
modelos compartimentales, en los que
distintos órganos o tejidos se agrupan en
función de ciertas características.
•También hace uso de modelos fisiológicos
toxicocinéticos en los que se describen
matemáticamente los distintos órganos o
tejidos en función de sus características
fisiológicas o bioquímicas.

4. Diferencias entre ambos modelos
•Los MC son una simplificación ideal del
organismo basada en una serie de hipótesis
restrictivas, tanto fisiológicas como bioquímicas.
•Los MFT se formulan sin necesidad de utilizar
dichas hipótesis.
•Los MFT son de mayor complejidad y parten de
consideraciones teóricas y de parámetros
medibles experimentalmente.
•Los MFT requieren mayor cantidad de datos.

5. Consideraciones Cinéticas
Cinética: Estudia la evolución en el tiempo de las
rxns químicas y, por extensión, del conjunto de
procesos físicos, químicos y bioquímicos del que
depende la concentración de los compuestos en el
organismo y su evolución en el tiempo.
Por analogía la toxicocinética estudia la evolución
en el tiempo de la concentración de compuestos
tóxicos en el organismo, así mismo como resultado
de los mencionados procesos.

6. Premisia#1
Los procesos de absorción, distribución,
biotransformación y eliminación se realizan
habitualmente mediante cinética de primer orden.
C
k
dt
dC
r a
a −
=
=
C: conc. Del xenobiótico, ra: velocidad de
desaparición, ka: cte de velocidad.

7. t
k
C
C
e
C
C
dt
k
C
dC
a
t
k
a
a
−
=
=
−
=
−
0
0
ln
ln
C0: es la conc. a tiempo cero (la conc. alcanzada
al distribuirse homogéneamente el compuesto en
plasma inmediatamente después de la
administración de la dósis).

8. Tiempo de vida media: el tiempo necesario para
que las conc. de dicho compuesto descienda hasta
alcanzar un valor igual a la mitad de su conc.
inicial.
a
k
t
2
ln
2
/
1 =
Las expresiones cineticas de 1er orden describen
adecuadamente los procesos de abs, distrib,
biotransf y elimin para bajas concentraciones de
los xenobióticos.

9. •A medida que aumenta las conc. de estos, se van
prod. desviaciones respecto a la cinética de 1er
orden, que obedecen normalmente a procesos de
saturación.Ej: complejos con proteínas de la
membrana en transportes activos.
•Los procesos saturables se representan matem.
mediante la ec. de Michaelis-Menten.
C
K
C
V
dt
dC
r
s
a
+
=
= max

10. Vmax: velocidad máxima que puede alcanzar la
rxn, en exceso del reactivo C; C: conc. del
xenobiótico; Ks: cte de MM o cte de
semisaturación.
C
K
V
dt
dC
r
K
K
C
C
K
Si
V
dt
dC
r
C
K
C
K
C
Si
S
a
S
S
S
a
S
S
max
max
;
;
=
=

+


=
=

+


Dicha ecuación puede simplificarse en ciertos
casos:

11. Toxicocinética Clásica: Modelos
Compartimentales
•Se basan en la división del organismo en bloques
o compartimentos homogéneos.
•No toman en cuenta consideraciones anatómicas
o fisiológicas.
•Se fundamenta en la observación experimental,
monitoreando la conc. del xenobiótico en el
plasma.
•Toman en cuenta el flujo sanguíneo en órganos.

12. •Constan de al menos un compartimento central
que representa el plasma y los tejidos con los que
éste alcanza rápidamente el equilibrio, conectado
a uno o varios compartimentos periféricos en los
que se distribuye el xenobiótico desde el
compartimiento central con mayor lentitud.
•La eliminación del compuesto engloba los
procesos de transformación y excreción

14. Modelos Monocompartimentales
•Consta de un bloque.
•Consideran que la totalidad del organismo se
comporta de forma homogénea.
•Se aplica a una sola administración de un
compuesto.
•Se refiere a la concentración del xenobiótico en
el plasma.
•Supone un equilibrio entre plasma y tejidos.

16. La evolución de la [xenobiótico] en el modelo
monocompartimental se describe por:
t
kel
e
C
C −
= 0
Kel: cte de 1er orden de eliminación; C0: conc.
inicial del compuesto en plasma.

17. Modelos Bicompartimentales
•Muchos compuestos presentan desviaciones al
modelo lineal asumido.
•El equilibrio plasma-tejido precisa de mayor
tiempo para alcanzarlo.
•Requiere de modelos multicompartimentales.
•Utiliza un modelo matemático más complejo.

19. bt
at
Be
Ae
C −
−
+
=
Esta curva puede expresarse como:
Donde A y B son ctes de proporcionalidad y a y b
son las ctes de 1er orden de los procesos de
distribución y eliminación, respectivamente.
Se observan las fases de distribución y eliminación
en este modelo.

21. Volumen de distribución aparente

 =
=
+
+
=
k
j
bj
bj
n
i
ai
ai
p
p
T V
C
V
C
V
C
M
1
1
Balance de masa del xenobiótico en el organismo:
MT: cantidad total del xenobiótico presente en el
organismo (mg); Cp: conc. del xenobiótico disuelto
en la fase acuosa del plasma; Vp: volumen de la
fase acuosa del plasma (CpVp es la cantidad
libre).

22. El primer sumatorio es la cantidad de xenobiótico
unido a componentes de la sangre y el segundo
sumatorio es la cantidad de xenobiótico en los
tejidos.

 =
=
+
+
=
k
j
bj
n
i
ai
p
d V
V
V
V
1
1
Volumen de distribución:

23. 
 =
=
=
=
n
i i
i
n
i
i
d
C
M
V
V
1
1
En los sistemas de n compartimentos se utiliza:
Volumen de distribución extrapolado:
0
C
Dósis
V iv
dext =

24. Aclaramiento
•Es el cociente entre la velocidad de eliminación
de un compuesto en un fluido de referencia,
normalmente plasma sanguíneo, y su concentración
en ese mismo fluido.
•Tiene dimensiones de caudal.
•Varios órganos pueden contribuir al aclaramiento
total, por lo que se escribe como:
...
+
+
+
= i
h
r Cl
Cl
Cl
Cl

25. x
iv
x
iv
AUC
Dósis
Cdt
Dósis
Cl
→
=
=
 0
0
•Es la medida de la capacidad de un organismo
para liberarse de los xenobióticos y permite
evaluar la acumulación experimentada por un
compuesto tras su administración.

26. Biodisponibilidad
•El grado de absorción en los tejidos de un
xenobiótico se puede evaluar experimentalmente
comparando la cantidad total de compuesto en el
plasma cuando es administrado por dos vías
distintas. Esto se hace a través del índice de
biodisponibilidad.
iv
0
oral
0
x
oral
x
iv
oral
vía
AUC
Dósis
AUC
Dósis
IB
→
→


=

27. Modelos Fisiológicos Toxicocinéticos
•Difieren en el significado y forma de obtener las
ctes cinéticas utilizadas.
•Las ctes cinéticas de los MF representan de
entrada procesos biológicos, sobre los que se
formula el propio modelo.
•Permiten calcular la evolución en el tiempo de la
concentración de un compuesto en un determinado
órgano o tejido.

28. •Se adaptan fácilmente al estudio de regímenes
de dosificación complicados.
•Fácilmente incorporan cinéticas complejas, más
realistas en la descripción de procesos naturales.
•Pueden utilizarse en distintas especies.
•Modelos útiles para realizar extrapolaciones
(dósis, exposiciones).
•Tienen como desventaja que requieren un número
elevado de parámetros no siempre bien
conocidos.

29. •Constan de una serie de compartimentos
relacionados entre si mediante procesos físicos o
bioquímicos.Cada compartimento representa un
órgano o tejido.
•Se formula mediante la realización de un
balance de masa del xenobiótico en cada uno de
los compartimientos.
•La variación de la conc. en el tiempo en cada
compartimiento genera una ec. diferencial,
produciendo al final un sistema de ecuaciones a
resolver.

31. •La resolución de dicho sistema requiere del
conocimiento de una serie de parámetros y
condiciones.
•Cada modelo es específico para cada
compuesto.
•Todos los compartimientos constan en principio de
tres unidades o subcompartimientos:
•Espacio vascular: a través del cual se prod. el
riego sanguíneo.
•Espacio intersticial: entre las células.

33. Parámetros de los MFT
•Necesarios para describir las características de
los compartimientos, el comportamiento de los
compuestos químicos y las interrelaciones entre los
compartimentos.
•No son fáciles de obtener.
•Consisten principalmente en parámetros de tipo:
•Anatómicos
•Fisiológicos
•Cinéticos y termodinámicos
•De Transporte

34. Parámetros Anatómicos
•Especifican el volumen (tamaño) del
compartimiento.
Parámetros Fisiológicos
•Flujo sanguíneo (determina el mov. del
xenobiótico entre los compartimientos).
•Gasto cardiaco.
•Tasa de ventilación pulmonar.

35. Parámetros Cinéticos y Termodinámicos
•Ecuaciones cinéticas en las que intervienen
constantes de velocidad para diferentes procesos.
•Efecto de la temperatura sobre las velocidades
de rxn.
•Involucran la relación entre xenobiótico libre o
asociado.

36. Parámetros de Transporte
•Mecanismos por los cuales se da el transporte a
través de las membranas biológicas (como la
difusión pasiva).