Citocromo p450 - Farmacologia

1. RESUMEN CITOCROMO P450
Metabolismo:
Primero tenemos que dejar claro que el metabolismo es un proceso que tiene
como objetivo la eliminación de sustancias del cuerpo.
Nuestro cuerpo entra en contacto con miles de sustancias químicas extrañas o
xenobióticos (sustancias extrañas para el organismo) a través de la dieta y la
exposición a contaminantes ambientales, fármacos. Afortunadamente
desarrollamos un medio para eliminar muy rápido los xenobióticos para que no
se acumulen en los tejidos y causan daño.
Las enzimas que metabolizan a los xenobióticos se han denominado enzimas
metabolizadoras de fármacos.
En ausencia de metabolismo, no se eliminarían de manera eficiente y, por
tanto, se acumularían en el cuerpo estos xenobioticos, lo que podría ocasionar
una toxicidad, puesto que también pueden alterar la estructura química de
otros compuestos, convirtiéndolos en metabolitos tóxicos, muy reactivos y
cancerígenos.
Fases del metabolismo:
La mayoría de las biotransformaciones metabólicas ocurren en algún momento
entre la absorción del fármaco en la circulación y su eliminación renal. Algunas
transformaciones ocurren en el lumen intestinal o la pared intestinal. En
general, todas estas reacciones se pueden asignar a una de dos categorías
principales llamadas reacciones de fase I y fase II
Las reacciones de fase 1 incluyen oxidación, reducción o reacciones
hidrolíticas.
• reacciones de fase 2, en las que las enzimas catalizan la conjugación del
sustrato (el producto de la fase 1) con una segunda molécula.
El ciclo comienza cuando el fármaco se une al citocromo oxidado que contiene
hierro, como vemos así se forma el complejo citocromo p450 fe sustrato
reducido, para continuar el proceso requiere electrones el cual deben ser
transportados hasta el citocromo. el principal dador es el complejo NADPH y el
flujo es canalizado por flavoproteína, la NADPH transfiere un electrón,El
citocromo P-450 es reducido,se combina con oxígeno para formar un complejo
terciario oxicitocromo P-450 (Fe2•)-Sustrato reducido, este complejo acepta

2. otro electrón de la nadph y un protón para producir un peróxido. la adición de
otro protón divide el proceso formando h2o, todo este proceso el citocromo
p450 se oxida es capaz de transferir un átomo de oxígeno al sustrato para
oxidarlo y otra forma reacciona con dos protones para la formación de H20.
Finalmente, se libera el sustrato oxidado. y el citocromo P-450 se regenera en
forma férrica.
Sitios del metabolismo de los medicamentos
Como sabemos las enzimas metabolizadoras de xenobióticos, también
conocidas como enzimas metabolizadoras de fármacos, están presentes en la
mayoría de los tejidos del cuerpo, con los mayores niveles localizados en el
tracto GI que puede metabolizar algunas drogas. (hígado, intestino delgado y
grueso).
Otros órganos que contienen importantes enzimas metabolizadoras de
xenobióticos incluyen los tejidos de la mucosa nasal y del pulmón, que
desempeñan un papel relevante en el metabolismo de las drogas que se
administran mediante aerosoles.
Durante la absorción, los fármacos se exponen a las enzimas metabolizadoras
de los xenobióticos en las células epiteliales del tracto GI, que constituye el
sitio inicial del metabolismo de los medicamentos. El hígado es la principal
“cámara de compensación metabólica” tanto para productos químicos
endógenos (p. ej., colesterol, hormonas esteroides, ácidos grasos y proteínas)
como xenobióticos pues una vez absorbidas, las drogas ingresan a la circulación
portal y son trasladadas al hígado,
Por tanto, los medicamentos que se metabolizan mal permanecen en el cuerpo
por períodos más largos, y sus perfiles farmacocinéticos muestran vidas medias
de eliminación mucho más prolongadas que los medicamentos que se
metabolizan con rapidez.
Historia - Citocromo p450
Los primeros estudios que llevaron al descubrimiento del CYP450 se enmarcan
en los años 50, empleando células hepáticas, se identificó en 1958 como un
pigmento celular reducido y unido a membrana, con un pico de absorción
inusual a 450 nm, En 1964, se identificó la naturaleza hemoprotéica de un
pigmento presente en los microsomas hepáticos de diferentes especies de

3. mamíferos, que era capaz de unirse al monóxido de carbono al ser reducido
por fosfato dinucleótido nicotinamida-adenina (NADPH) o por ditionita y se le
sugiere el nombre de citocromo P450 por Omura y Sato,5
nombre por el que
actualmente se conoce en el año 1987.
Generalidades del citocromo p450
CYP: la superfamilia del citocromo P450
Los CYP son una superfamilia de enzimas, cada una de las cuales contiene una
molécula de hemo unida, de forma no covalente, a la cadena polipeptídica.
CYP que metabolizan la mayoría de las drogas.
Un número limitado de CYP (15 en humanos) que pertenecen a las familias 1, 2
y 3 están involucradas en el metabolismo de los fármacos.
Los CYP más activos en el metabolismo de los fármacos son los de las
subfamilias CYP2C, CYP2D y CYP3A. El CYP3A4, el de mayor abundancia en el
hígado, participa en el metabolismo de más del 50% de los medicamentos
utilizados clínicamente.El CYP3A7 es la forma fetal más importante, pero este
citocromo se expresa raramente en adultos.
Se encuentran en diferentes tejidos
Principalmente en hígado e intestino, Tejidos como riñón, pulmón, piel,
cerebro, corteza adrenal, placenta, testículos y otros, pero el hígado e intestino
delgado resultan ser los más importantes y En organismos eucariotas se ha
detectado prácticamente en todas las membranas subcelulares, siendo la
mitocondria, y esencialmente condriosomas y retículo endoplasmático liso, los
orgánulos más importantes.
Responsables del metabolismo de los fármacos antineoplásicos
Estas enzimas catalizan reacciones de fase I de biotransformación de
xenobióticos, generalmente introduciendo o exponiendo un grupo funcional
hidrofílico en el fármaco
Las reacciones que catalizan pueden ser de moléculas inactivas o tener
actividad antitumoral

4. Donde el resultado depende si el sustrato metabolizado es un fármaco
antitumoral activo o un profármaco; entonces si es activo: hay una
desactivación del fármaco generando metabolitos con actividad antitumoral
reducida o nula y si es inactivo: se da la activación del profármaco
promoviendo la actividad antitumoral
NOMENCLATURA
Antes estas enzimas se nombraban según su función (esto dependía de la
reacción que catalizan) pero al ver que una misma enzima recibía varios
nombres, los científicos les tocó implementar un sistema de nomenclatura,
esto fue para el año de 1980 donde se basa según carácter filogenético y la
secuencia de aminoácidos que posea.
Los p405 se identifican con las siglas CYP seguido de un número que designa la
familia, una letra que idéntica la subfamilia y otro número que corresponde al
gen.
Cuando son de la misma familia tiene una similitud del 40% y si es de la misma
subfamilia la similitud es del 60%, la subfamilia representa la secuencia de
aminoácidos y nos puede decir el sustrato que va estar metabolizando
CLASIFICACIÓN
Los que nos interesan son CYP1, CYP2 y CYP3 que son los que se encargan del
metabolismo de los fármacos, en la otra diapositiva les mostramos las
diferentes enzimas con los sustratos que metabolizan
FAMILIA CYP1 Incluye dos subfamilias ,1A y 1B; a su vez 1A presentan
citocromos muy parecidos,CYP1A1 y CYP1A2. La subfamilia 1B solamente el
CYP1B1. Esta familia está representada por la ari lhidrocarburo
hidroxilasa,responsable de la activación metabólica de numerosos
hidrocarburos policíclicos ambientales, promutágenos y procarcinógenos, como
el benzopireno, presentes en el humo del cigarrillo y otros productos de
combustión.
En cuanto al metabolismo de drogas ,el miembro más relevante es el CYP1A2
que se encarga de inactivar las metilxantinas, varios antidepresivos y la
clozapina. Esta familia está sujeta a inducción, especialmente por tóxicos
ambientales.

5. CYP1B1: Es el principal enzima del metabolismo de estrógenos carcinógenos y
está involucrado en la activación metabólica de procarcinógenos de
hidrocarburos aromáticos policíclicos.
CYP2B6: lleva a cabo el metabolismo de compuestos como la nicotina, el
bupropión, y muchas toxinas y carcinógenos. Su expresión en el cerebro es
específica de determinadas regiones y se localiza tanto en neuronas como en
astrocitos. Los niveles de CYP2B6 en cerebro se encuentran elevados en
fumadores y alcohólicos, alterando de este modo la sensibilidad a fármacos
que actúan a nivel central, incrementando la susceptibilidad a toxinas y
carcinóge nos, y contribuyendo a la tolerancia central de la nicotina.
La subfamilia 2C contiene al menos siete genes de los cuales, CYP2C9 y
CYP2C19 exhiben alto polimorfismo.
El CYP2C9 constituye un porcentaje importante del órgano y es inducible por
drogas; metaboliza el anticoagulante warfarina, la fenitoína y algunas
sulfonilureas.
El CYP2C19 representala [S]-mefenitoína hidroxilasa y entre otras drogas
metaboliza algunos inhibidores de la bomba de protones, citalopram y otros
antidepresivos, diazepam y varios antiepilépticos, y el propranolol.
La subfamilia 2D, a la que pertenece el CYP2D6, a pesar de su relativamente
baja contribución a la masa metabólica del hígado (sóloel2%deltotal),
metaboliza entre el 20 y 25% de los fármacos, entre ellos fármacos de uso
cardiovascular, la mayoría de los neurolépticos, los antidepresivos tricíclicos,
ciertos ISRS como la fluoxetina, los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) y los opiáceos codeína y dextrometorfano.
El CYP2D6 exhibe alto polimorfismo,especialmente en las poblaciones
europeas. Debido a que los polimorfismos solo afectan la capacidad metabólica
de las drogas, la enzima carece de función endógena.
Familia CYP3A
La familia 3 metaboliza casi el 55% de las drogas en uso a través de su miembro
más representativo,el CYP3A4,que en el hígado representa el 30% del
contenido total de citocromos.
CYP3A4 contribuye fundamentalmente al metabolismo del 50% de los
fármacos utilizados actualmente y que sufren metabolismo oxidativo. Este

6. citocromo es el más abundante en el hígado humano y también es abundante
su expresión en el tracto gastrointestinal. El enorme metabolismo que tiene
lugar en las vías gastrointestinales debido al CYP3A4, contribuye a la baja
disponibilidad de muchos fármacos que se administran por vía oral.
En general podemos concluir que CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y
CYP3A4 son las principales isoformas del metabolismo de los fármacos y
contribuyen al metabolismo oxidativo demás del 90% de los fármacos de uso
clínico actual
PRINCIPALES P450 DE METABOLIZACIÓN DE FÁRMACOS EN EL
HÍGADO
leer la tabla hace énfasis en CYP3A4 porque es la que más metaboliza
en el hígado 50%.
FACTORES MODULADORES DE LA ACTIVIDAD CYP450 Y
POLIMORFISMO GENETICO:
Las isoenzimas del CYP450 están codificadas por unos genes específicos.
Los polimorfismos son variantes génica que son responsables de que
algunos individuos tengan actividad disminuida, nula o, por el contrario,
excesiva de ciertas isoenzimas, lo que altera su capacidad para
metabolizar los fármacos que son sustratos de las mismas. Así, en
función de su fenotipo y por tanto de su capacidad para biotransformar
sustratos, se pueden encontrar metabolizadores lentos (o deficientes),
intermedios, rápidos o ultrarrápidos, lo que explica en parte la
variabilidad en la respuesta farmacológica o la diferente susceptibilidad a
los medicamentos y sus efectos adversos
El patrón de citocromos P450 de un individuo se encuentra regulado no
sólo a nivel genético, sino que también está modulado por otros
factores:
— Edad:Parece ser que existen diferencias en la actividad del citocromo
P450 dependiendo de la edad del individuo, si bien los estudios
realizados entre poblaciones de diferentes edades no han aportado
resultados significativos.
— Sexo:En primates y roedores se han observado variaciones ligadas al
sexo,pero es sobre todo en ratas donde se han encontrado citocromos
P450 que solo aparecen en ratas macho y otros que solo aparecen en

7. ratas hembras. El origen de estas diferencias parece ser la existencia de
un control hormonal sexo-dependiente de la expresión de los P-450.
— Fisiología:Diferentes estados fisiológicos como el embarazo o el
ayuno, alteraciones fisiopatológicos que afectan a la homeostasis
general del organismo,entre los que se incluyen desequilibrios
hormonales, procesos inflamatorios, obesidad, neoplasias, etc. o
enfermedades hepáticas,tales como esteatosis,cirrosis o tumores
hepáticos modifican la expresión del citocromo P450 y su capacidad
funcional.
— Dieta:La influencia de la dieta y del estado nutricional del individuo ha
sido ampliamente estudiada. La expresión del citocromo P450 puede
modularse por cambios en los niveles de macro o micro nutrientes, por
el ayuno y la reducción en la ingesta calórica, o por la presencia en los
alimentos de otros componentes que no pueden considerarse como
nutrientes y que pueden producir inducción o inhibición de los
citocromos P450. Entre estos últimos se pueden incluir aditivos
alimentarios (conservantes, estabilizantes, colorantes, antioxidantes,
etc.), compuestos indólicos presentes en ciertos vegetales, la cafeína,
flavonoides naturales de ciertos vegetales, terpenoides, Mención especial
merecen los efectos inductores producidos por el alcohol y ciertos
componentes del humo del tabaco.
Xenobióticos: La ingesta,inhalación o contacto de otros xenobióticos
tales como contaminantes ambientales, pesticidas, cosméticos,
productos tóxicos o los propios fármacos provocan posibles efectos
inductores e inhibidores en los citocromos P450
INHIBICIÓN COMPETITIVA EN CYP:
Es un tipo de inhibición enzimática en la cual el inhibidor se une al sitio
activo de una enzima impidiendo la unión del sustrato. Ambos compiten
entre sí, ya que el receptor puede captar una molécula a la vez.
INHIBIDOR ENZIMÁTICO
Los fármacos administrados de manera simultánea son metabolizados
por un solo CYP, compiten por el sitio activo, habrá inhibición del
metabolismo de uno o ambos fármacos se va unir el que tenga mayor

8. ● se disminuyen o bloquean la actividad enzimática de los CYP450
● El fármaco activo requiere de una biotransformación, se disminuye
la excreción de un fármaco, se potencia el efecto que puede
alcanzar los niveles tóxicos.
INDUCTOR ENZIMÁTICO
Incrementan la actividad del CYP450 mediante el aumento de la síntesis
de las enzimas implicadas.
● El fármaco activo requiere una biotransformación, se acelera su
metabolismo, hay una reducción del efecto farmacológico o puede
haber un fracaso farmacológico.
FÁRMACOS RESPONSABLES DE INTERACCIONES:
● Cuando el medicamento inhibe el citocromo se reduce no se
puede realizar una metabolización completa, lenta y habría una
mayor concentración del medicamento en sangre porque se
eliminaría más lento.
● Cuando el medicamento induce el citocromo aumenta su masa y
va a realizar una metabolización más rápida y su concentración
del medicamento disminuye, porque se elimina más rápido.
FASE ll
Reacciones de fase 2, en las que las enzimas catalizan la conjugación del
sustrato (el producto de la fase 1) con una segunda molécula.
● Posee un gran número de enzimas de naturaleza sintética
● Se realizan con el fin de aumentar demasiado la solubilidad en agua
de los medicamentos para que estos no se puedan absorber y vuelvan a
generar el efecto, sino que se eliminen.
● Se generan metabolitos no tóxicos e inactivos.
● Todas las reacciones de la fase II se producen en el citosol con

9. excepción de la glucuronidación.
ACETAMINOFEN
Fármaco con propiedades analgésicas y antipiréticas utilizado
principalmente para tratar la fiebre y el dolor leve y moderado.
● Se metaboliza principalmente por reacciones de la fase II.
● Un pequeño porcentaje se metaboliza por reacciones de fase I
mediadas por enzimas del citocromo P450 2E1.
● La vida media de eliminación del paracetamol es de 2h a 4h en los
pacientes con función hepática normal.
METABOLIZACIÓN DEL ACETAMINOFÉN:
El acetaminofén llega al sistema GI hace su efecto a los 30 o 60 min el
50% circula unido a proteínas y es metabolizado en el hígado.
Usa la fase 1 obteniendo una metabolización del 5 a 10% y en la fase 2
del 85-90% o sea que se metaboliza principalmente en la fase 2,
siguiendo dos rutas conjugación con ácido glucurónico y conjugación
con ácido sulfúrico produciendo metabolitos inofensivos y eliminando
por la orina.
INTOXICACIÓN POR ACETAMINOFEN
El acetaminofén, un ingrediente común en muchos medicamentos que
se comercializan con y sin receta médica, es inocuo en dosis normales,
pero una sobredosis grave puede causar insuficiencia hepática y la
muerte.
Algunas personas ingieren a veces demasiados productos que contienen

10. paracetamol (acetaminofeno) y se intoxican.
Dependiendo de la cantidad de acetaminofén en la sangre, los síntomas
van desde una ausencia total de síntomas, hasta vómitos y dolor
abdominal e incluso fallo hepático y muerte.
El diagnóstico se basa en la cantidad de paracetamol (acetaminofeno)
en sangre y los resultados de las pruebas de función hepática.
Para reducir la toxicidad del paracetamol (acetaminofeno) se administra
acetilcisteína
La dosis total ingerida de acetaminofén es el factor más importante que
determina el desarrollo y la gravedad de la hepatotoxicidad. Una
ingestión aguda de 7.5 a 10 g en adultos o 150 a 200 mg/kg en niños
mayores de 6 años (siempre que sea consumido en un periodo de 8
horas) es probable que cause hepatotoxicidad. Dosis repetidas de 10 g
en 24 horas o 6g en 24-48 horas pueden asociarse también a daño
hepático y por lo tanto tales pacientes deben someterse a un período
más largo de evaluación. Niveles inferiores entre 4-10 g deben
considerarse por su posible toxicidad en pacientes de alto riesgo como
aquellos con un consumo excesivo de alcohol.
La toxicidad por acetaminofén suele dividirse en 4 etapas:
Fase I: Durante las primeras 24 horas el paciente manifiesta síntomas
inespecíficos como malestar general, palidez, letargia, náuseas, vómitos
y diaforesis. Algunos se encuentran asintomáticos. En esta etapa, los
laboratorios no presentan alteraciones.
Fase II. Entre las 24 y 72 horas post ingestión, merman los síntomas de
la fase I e inicia el dolor en hipocondrio derecho y puede existir
hepatomegalia. Comienza la elevación de las transaminasas hepáticas a
las 24 horas y todos presentan elevaciones a las 36 horas. Puede
elevarse la bilirrubina total y alargarse el tiempo de protrombina,
además se pueden observar anormalidades en la función renal.
Fase III. Alrededor de las 72 a 96 horas, las anormalidades en la
función hepática llegan al pico máximo. Los síntomas de la fase I
reaparecen y asocian ictericia, encefalopatía y diátesis hemorrágica.
Fase IV. Los pacientes que sobreviven hasta este período inician la fase

11. de recuperación clínica que inicia en el día 4 y se completa al 7mo día
posterior a la intoxicación. El proceso se puede prolongar por tres
semanas o más.