1. Tema 30 – Fármacos inmunomoduladores
TEMA 30
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FÁRMACOS INMUNOMODULADORES
30.1.
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES............................................................................ 154
30.1.1. FÁRMACOS QUE SE FIJAN A INMUNOFILINAS....................................................... 154
30.1.2. FÁRMACOS CITOSTÁTICOS .................................................................................... 156
30.1.3. ANTICUERPOS Y RECEPTORES SOLUBLES .............................................................. 157
30.1.4. CORTICOIDES ......................................................................................................... 158
30.1.5. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS INMUNODEPRESORES.............................. 158
30.2.
FÁRMACOS INMUNOESTIMULANTES........................................................................ 158
30.1. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES.
Vamos a tratar una serie de fármacos que se utilizan para disminuir el nivel de
actividad del sistema inmune del paciente. La primera pregunta que deberíamos
hacernos es para qué nos interesa que esto ocurra. Una inmunosupresión es necesaria
en dos casos: cuando realizamos un trasplante, para evitar el rechazo, y en casos de
enfermedades autoinmunes. No debemos olvidar que, como inmunosupresores,
incrementan la susceptibilidad a infecciones y procesos cancerosos.
Existen distintos tipos de fármacos con acción inmunosupresora que desarrollaremos
a lo largo de este tema:
o Fármacos que se fijan a inmunofilinas:
Ciclosporina A
Tracolimus
Sirolimus
Everolimus.
o Fármacos citostáticos:
Azatioprina.
Metotrexato.
Micofenolato mofetilo.
Leflunomida.
o Anticuerpos y receptores solubles.
o Corticoides.
30.1.1.
FÁRMACOS QUE SE FIJAN A INMUNOFILINAS.
Son, en general, fármacos complejos de
origen animal, sintetizados por hongos.El
prototipo de estos fármacos es la
ciclosporina A que es un antibiótico
aislado del hongo Tolypocladium inflatum
gams (contiene 11 aminoácidos y una
disposición cíclica). Otro fármaco de interés
es el tacrolimus (macrólido obtenido de
streptomyces tsukubaensis). Posteriormente
se sintetizó el sirolimus (se trata también
de un macrólido sintetizado esta vez por el
Streptomyces hygroscopicus).
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2. Tema 30 – Fármacos inmunomoduladores
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La acción de la ciclosporina A y el tacrolimus se basa en su acción sobre las filinas, que
tienen un papel primordial en la presentación de antígenos (o también llamada
sinapsis inmune). En este proceso, una célula presentadora de antígenos (CPA) le
presenta un antígeno procesado a un linfocito T propiciando su activación y
proliferación clonal, dándose un grupo de linfocitos que actuarán organizando la
respuesta inmune contra un angente específico. La ciclosporina y el tracolimus
actúan, en concreto, bloqueando la expresión de la IL-2, fundamental en este proceso,
frenándose así la proliferación clonal y la respuesta inmunitaria.
Por otra parte, fármacos como sirolimus y everolimus bloquean el ciclo celular en
fase G1 y no se pasa a fase S, frenándose también la proliferación.
Funciones farmacológicas:
o Estos fármacos van a tener, pues una función clara: la inhibición de la respuesta
inmune celular. Actúan amortiguando o suprimiendo las respuestas citotóxicas
de tipo celular en casos de:
Rechazo de injertos y trasplantes
Reacciones de injerto contra el hospedador.
Algunas enfermedades autoinmunes
Farmacocinética:
o Biodisponibilidad oral baja: por su intenso metabolismo presistémico
intestinal y hepático.
o Por ser liposolubles:
Amplia distribución por el organismo.
Se concentran en distintos órganos (páncreas, riñón, bazo, pulmón,
cerebelo).
o Se acumulan en células sanguíneas: por ello, los niveles plasmáticos del
fármaco que calculamos no son indicativos de la cantidad de fármaco que
circula en sangre.
o Metabolismo eminentemente hepático, por el CYP450:
Presenta numerosas interacciones
Es necesario disminuir la dosis en casos de insuficiencia hepática.
o Debido a estos factores, existe gran variabilidad intra e interindividual de la
farmacocinética de estos fármacos. Además su margen terapéutico es muy
estrecho. Por todo ello, se recomienda la monitorización de sus
concentraciones.
Reacciones adversas: se caracterizan por ser de alta incidencia y por afectar sobre
todo a riñón y sistema cardiovascular. Por tanto tenemos:
o TOXICIDAD RENAL dosis dependiente, sobre todo en caso de la ciclosporina.
o HIPERTENSIÓN ARTERIAL
o Síntomas neurológicos
o Alteraciones metabólicas (diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliciridemia)
o Hepatotoxicidad
o El tracolimus, de forma específica, puede producir miopatía hipertrófica y
alteraciones en el electrocardiograma.
Existe gran número de interacciones. La mayoría de ellas son farmacocinéticas
modificando la absorción y el metabolismo hepático e intestinal aumentando o
disminuyendo los niveles plasmáticos, algo peligroso teniendo en cuenta el estrecho
margen terapéutico. También hay fármacos que potencian la nefrotoxicidad de este
grupo de inmunodepresores.
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30.1.2.
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FÁRMACOS CITOSTÁTICOS
Son fármacos como la azatioprina y el metotrexato. También se emplean fármacos de
más reciente síntesis como el micofenolato mofetilo o la leflunomida.
La función de estos fármacos se va a centrar en bloquear o dificultar la proliferación
celular al inhibir la síntesis de ácidos nucleicos.
La azatioprina se metaboliza a 6-mercaptopurina que es un análogo aberrante de
las purinas (empleado como antineoplásico) que se implica en la síntesis de las bases
purínicas y bloquea su formación. El metotrexato inhibe la enzima dihidrofolato
reductasa, implicada en la síntesis de pirimidinas. El micofenolato mofetilo
disminuye la síntesis de purinas y la leflunomida la síntesis de pirimidinas. El efecto
final es el bloqueo de la síntesis de ADN. Con esto, se disminuye la proliferación de
linfocitos.
Azatioprina
Micofenolato
mofetilo
6-mercaptopurina
↓síntesis de
purinas
Metotrexato
Leflunomida
Dihidrofolato
reductasa
Síntesis de
pirimidinas
Síntesis de ADN
(fase S del ciclo
celular)
RAM
o Las reacciones adversas principales se dan por el efecto antimitótico de estos
fármacos, que repercute sobre las células de:
Médula ósea:
• Pancitopenia (Leucopenia, Anemia, Trombocitopenia): lo que obliga
a monitorizar al paciente.
• Riesgo de infecciones
Epitelio gastrointestinal (porque la integridad del epitelio está alterada)
• Náuseas
• Vómitos
• Diarrea
• Anorexia
Pérdida de cabello
o De forma más específica, estos fármacos producen:
Azatioprina
• Pancreatitis
• Hepatotoxicidad
Metotrexato
• Hepatotoxicidad
• Disminución de la gametogénesis y teratogenicidad
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4. Tema 30 – Fármacos inmunomoduladores
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Interacciones
o En primer lugar, la azatioprina interacciona con el alopurinol que es un
hipouricemiante que actúa mediante la inhibición xantina oxidasa. Esta enzima
está involucrada en el metabolismo de la azatioprina. Por ello, al inhibirla,
aumentan sus niveles plasmáticos y por tanto su toxicidad.
o Aquellos fármacos que producen una disminución del flujo sanguíneo renal,
que son nefrotóxicos u ocasionan una insuficiencia renal, o los ácidos orgánicos
que compiten por la secreción renal del metotrexato disminuyen la eliminación
del mismo y aumentan su toxicidad.
30.1.3.
ANTICUERPOS Y RECEPTORES SOLUBLES
Los anticuerpos y receptores solubles más importantes son
Fármaco
Muromonab CD3
Basiliximab
Daclizumab
Infliximab
Etanercept
Anakinra
Diana
CD3
IL-2R
TNF
IL-1
Anticuerpos frente a linfocitos T: muromonab CD3 (OKT3):
La molécula CD3 está presente en todos los linfocitos T. Se asocia al TCR y se implica
en el proceso de activación celular. Los anticuerpos monoclonales anti-CD3 eliminan
una elevada proporción de linfocitos T e inducen un bloqueo funcional del TCR en
aquellos que sobreviven.
Anticuerpos frente al receptor de IL-2: basiliximab y daclizumab:
La IL-2 es una citokina esencial para la activación de linfocitos T y B, macrófagos y
células NK. Estos fármacos actúan como antagonistas del receptor IL-2R para esta
interleukina inactivando la proliferación de los linfocitos.
Captadores de TNF
El TNF (Factor de Necrosis Tumoral) es una citokina ubicua en las reacciones
inmunitarias. Su acción se centra en que esta sustancia:
o Aumenta los niveles de citoquinas
o Aumenta la permeabilidad vascular
o Aumenta la adhesión leucocito-endotelio
o Produce la activación leucocitaria
Fármacos: no son antagonistas. Se unen al TNF y no a su receptor.
o Infliximab: anticuerpo monoclonal quimérico específico para el TNF-α. Se une
al TNF por su Fab e impide su fijación a células.
o Etanercept: dos copias del receptor soluble de TNF unidas a una IgG1 humana.
El fármaco se une al TNF a través del receptor e impide su interacción con
células
Antagonista del receptor de IL-1: anakinra
La IL-1 es una citoquina proinflamatoria de acción sinérgica con el TNFα en la
inmunidad natural y adaptativa, compartiendo con él la mayoría de sus funciones. Los
macrófagos, además de sintetizar la IL-1 sintetizan un antagonista de sus receptores, el
IL-R1a. La anakinra es una forma recombinante del IL-1Ra y por tanto actúa como
antagonista.
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5. Tema 30 – Fármacos inmunomoduladores
30.1.4.
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CORTICOIDES
No debemos olvidar que los corticoides actúan en áreas linfoides disminuyendo la
expansión clonal de linfocitos B y T y la secreción de citokinas por los linfocitos T.
30.1.5.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS
INMUNODEPRESORES
Trasplantes, tanto para la prevención como para el tratamiento del rechazo y para la
profilaxis y tratamiento de la Enfermedad del Injerto Contra el hospedador (EICH)
o Es frecuente asociar la ciclosporina a otros inmunodepresores (corticoides,
azatioprina, micofenolato) para reducir su dosis y así su toxicidad.
o Existen nuevas alternativas de tratamiento como son los anticuerpos frente a
CD3 o frente al receptor de IL-2 o las sustancias que actúan sobre el TNF y la IL1
Enfermedades autoinmunes: elección del fármaco buscando la mayor eficiencia con el
menor riesgo de RAM
o Corticoides
o Azatioprina
o Metotrexato
o Ciclosporina
o Nuevas alternativas: sustancias que actúan frente a TNFα o IL-1
30.2. FÁRMACOS INMUNOESTIMULANTES
Vacunas: se aporta el antígeno del microorganismo productor de la enfermedad para
que el organismo desarrolle la respuesta inmunitaria en ausencia de la patología, y así,
en caso de aparecer el microorganismo productor, ya cuente con la memoria
inmunológica que facilita una respuesta rápida y potente.
Interferones: son glucoproteínas liberadas por células infectadas por virus que
inducen la resistencia a la infección vírica (se dice que interfieren en la acción vírica y
por ello se llaman interferones). Su acción la realizan induciendo la síntesis de
proteínas que impiden la replicación viral. Los interferones modulan la actividad de
casi todos los componentes del sistema inmunitario de forma que pueden ser
empleados para el tratamiento de:
o IFN-α:
α
Cáncer (hematológicos)
Infecciones víricas (hepatitis B y C, VIH-1 y herpesvirus)
o IFN-β:
β
Cáncer
Esclerosis múltiple
o IFN-γ:
γ
Cáncer
Enfermedad granulomatosa crónica
Inmunoglobulinas
Productos bacterianos y fúngicos.
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